一种含苯硫醚结构的噻唑类化合物及其制备方法和应用

技术领域

本申请涉及一种含苯硫醚结构的噻唑类化合物及其制备方法和应用，属于含有机有效成分的医药配制品技术领域。

背景技术

阿尔兹海默症(Alzheimer’s Disease,AD)是最常见的神经退行性疾病之一，临床表现为痴呆、记忆丧失和认知障碍。2016年世界AD报告大会数据表明，全球有4700万人患有此症。预计到2050年，这一数字将增加到1.31亿以上(Nat.Rev.Neurol.,2011,7,137-152)。

其病理特征为β-淀粉样蛋白(A-β)沉积脑内形成老年斑及神经原纤维缠结，约占痴呆病人的40％-60％。其发病机理与乙酰胆碱、兴奋性氨基酸、5-羟色胺、多巴胺等多种神经递质紊乱有关，其中胆碱能系统功能缺陷尤为突出，增强胆碱能系统能可改善AD病人的临床症状。

早先研究人员认为抑制BuChE可能会导致外周胆碱能的不良反应，因而认为开发AChE选择性抑制剂是首选目标，由此开发了tacrine、donepezil、galantamine和rivastigmine等一系列AchE抑制剂。然而，近期许多研究发现，当AchE生成不足时，BuChE的活性会补偿性增高，以弥补AchE的缺失，这可能是AD患者对AchEIs产生耐药性的原因之一。因此，BuChE同样是治疗AD的一个作用靶点。如若开发出AchE和BuChE双重抑制剂或将两者联合用药，将会有效降低AchEIs的耐药性；同时，也为中、重度AD患者提供了一个可靠的治疗方案。因此，越来越多的研究集中在对胆碱酯酶ChEs这个靶标上。

发明内容

有鉴于此，本申请提供一种含苯硫醚结构的噻唑类化合物，其对胆碱酯酶ChEs有较强的抑制活性。

具体地，本申请是通过以下方案实现的：

一种含苯硫醚结构的噻唑类化合物，化合物(2-(4-氯-苯硫甲基)-4-(N-异丁基-N-胡椒酰基-氨甲基)-噻唑)：

同时本申请还提供了上述化合物(I)的制备方法：以2-(4-氯-苯硫甲基)-4-(N-异丁基-氨甲基)-噻唑为原料，与胡椒酰氯在室温反应，一步合成化合物(I)。

上述制备过程可采用如下反应式表示：

在制备过程中，作为优选：

所述反应中添加有溶剂，溶剂优选为CH

所述反应中添加有缚酸剂，缚酸剂优选采用三乙胺。

所述反应完毕后还设置有纯化工序，采用分离方法柱层析进行纯化，过柱溶剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:8。

上述化合物(I)可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。

本申请的有益效果如下：

1)本发明通过一步反应制备得到一种含噻唑环、硫醚结构、胡椒酰胺结构的新化合物。

2)本发明得到的化合物(I)为ChEs抑制剂，拟用于治疗阿尔兹海默症，具有很大潜力。

下面结合具体实施方式对本申请作进一步说明。

附图说明

图1为化合物(I)的

图2为化合物(I)的

具体实施方式

实施例中使用的分析仪器与设备：核磁共振仪(AVANCE DMXⅡⅠ400M，Bruker公司)；离心机(eofuge 15R)Heal Force；酶标检测仪(Rt2100c)Rayto。

实施例1：化合物(I)的制备

50ml三口瓶中依次加入化合物2-(4-氯-苯硫甲基)-4-(N-异丁基-氨甲基)-噻唑(1.65g，5mmol)，二氯甲烷10ml，三乙胺1ml，于室温下磁力搅拌，溶解。随后将胡椒酰氯1.0g与二氯甲烷10ml的混合液于室温下，边搅拌边滴加，约20min滴加完毕，随后室温搅拌继续反应24h，反应完全后，水洗至中性后，收集有机相，旋干得粗品，过柱得目标化合物(I)1.86g，黄色固体，收率78.2％。

化合物(I)的结构验证(见附图1、图2)：

实施例2：化合物(I)对ChEs的抑制作用检测

化合物(I)溶液的配制：准确称取3-5mg上述化合物(I)置于1.5mL EP管中，用DMSO配成母液浓度为10

实验酶：hBuchE(E.C.3.1.1.7，来源于人，C1682)，购自Sigma Aldrich公司(St.Louis,MO,USA)。

仪器设备：ThermoMultiskan FC 357-910480，购于ThermoFisher公司(USA)。

实验方法：室温下，96孔酶标板中依次加入40μL磷酸缓冲溶液，10μL化合物溶液，10μL酶溶液，20μL DTNB溶液和20μL底物溶液。酶标板置于37℃烘箱内20min后，在412nm的波长下测量吸光度并记录读数。

以阴性组的读数作为100％，计算化合物在10μM下的抑制率，计算公式为：IR(％)＝(1-A

表1、化合物(I)对ChEs的抑制活性

结果表明，化合物(I)对胆碱酯酶ChEs有较强的抑制活性，可用于制备治疗阿尔兹海默症的药物。

以上内容是结合本发明创造的优选实施方式对所提供技术方案所作的进一步详细说明，不能认定本发明创造具体实施只局限于上述这些说明，对于本发明创造所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明创造的保护范围。