一种适用于工业化生产的氟尼辛葡甲胺合成方法

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺、2-氯烟酸与葡甲胺合成氟尼辛葡甲胺盐的方法。

背景技术

氟尼辛葡甲胺的化学式：C

氟尼辛葡甲胺(Flunixin meglumine)，是一种属兽用类解热镇痛药物，具有解热、消炎和镇痛作用，单独或与抗生素结合使用能够明显改善临床症状，并增强了抗生素的活性。20世纪90年代，美国先灵葆雅公司首次开发了氟尼辛葡甲胺的合成工艺(商品名为Banamine)，并在多个国家得到广泛的应用。据统计，约95％的兽医在临床上单独使用氟尼辛葡甲胺或将氟尼辛葡甲胺与其他抗生素联合使用。目前，我国农业部已批准部分兽药厂生产氟尼辛葡甲胺。

据文献调研，氟尼辛葡甲胺的合成工艺主要分为两步，第一步是氟尼辛的合成，第二步是氟尼辛与葡甲胺成盐，得到氟尼辛葡甲胺。其中，氟尼辛的合成，作为反应的关键。

目前，根据氟尼辛合成的起始原料的不同，主要分为两大类：

第一类，以2-氯烟酸和2-甲基-3-三氟甲基苯胺为起始原料。在US5484931中，使用水做为溶剂，对甲苯磺酸作为催化剂，在100℃条件下反应24h，可以83％的收率获得氟尼辛。但此反应需使用2.1当量的2-甲基-3-三氟甲基苯胺，且存在反应时间过长、后处理操作繁琐、收率偏低等问题。为了进一步的提高反应的收率，在CN103694167A中，通过向反应体系中加入CuO，可大大增加催化效率，从而将反应时间缩短至4h，收率可提高至91％。然而，此类反应仍需使用2当量的2-甲基-3-三氟甲基苯胺，且反应温度过高(100℃)。

第二类，以2-氯烟酸乙酯和2-甲基-3-三氟甲基苯胺为起始原料。在US5248781中，在无溶剂中加热至200℃或在二甲苯中回流反应，可获得氟尼辛乙酯，再经水解后，可获得氟尼辛，总收率为43.2-58.5％。在Heterocycles(1994,38,2243.)中，以乙二醇作为溶剂，在165℃反应6h后，生成氟尼辛乙酯，再在甲醇中水解，从而生成氟尼辛，两步总收率77.4％。然而，上述使用2-氯烟酸乙酯作为底物，均需额外的水解步骤。同时，此类两步策略均存在反应温度过高、转化率过低、后处理操作繁琐等问题。

通过上述路线以及原料易得程度的对比，最终我们选择了2-氯烟酸和2-甲基-3-三氟甲基苯胺作为合成氟尼辛的原料。

目前，针对通过2-氯烟酸和2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成氟尼辛的方法，主要区别在于催化剂的种类差异：(1)对甲苯磺酸(CN1803773A)；(2)氧化铜与对甲苯磺酸(CN103694167A)；(3)氯化苄基三乙胺(TEBAC)(CN104193674B)；(4)吡啶与对甲苯磺酸(Cryst.Growth Des.2018,18,7006.)等。其中，大部分文献均使用对甲苯磺酸作为催化剂，但其价格以及用量不适用产业化生产。然而，针对现有氟尼辛技术却很少采用无机酸催化。

基于上述的讨论，此类反应存在反应时间过长、催化剂价格昂贵、反应温度偏高、2-甲基-3-三氟甲基苯胺用量偏大、三废较高等问题，从而不适合工业化生产。

在CN201410428267.0中，虽然开发了一种两相催化体系，也解决了生产过程中的2-甲基-3-三氟甲基苯胺的用量过大、其回收，提纯和利用有较高难度的难题，但在实际重复时，该工艺的重现性较差，未能达到预期的目标。因此，本专利针对合成氟尼辛的常见催化剂进行了改进，选择更适合产业化生产的硼酸作为催化剂。

发明内容

为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种氟尼辛的合成方法，使用廉价的硼酸作为Lewis催化剂，具有操作简单、反应时间短、收率高、2-甲基-3-三氟甲基苯胺用量少等特点。同时，合成的氟尼辛可直接与葡甲胺进行反应，从而获得氟尼辛葡甲胺，成品符合药典要求。

本发明是通过下述的技术方案来实现的：

(1)氟尼辛的合成：在硼酸催化剂，2-氯烟酸和2-甲基-3-三氟甲基苯胺进行芳胺化反应，生成氟尼辛；

(2)氟尼辛葡甲胺的合成：氟尼辛与葡甲胺在异丙醇溶剂中进行成盐反应，从而获得氟尼辛葡甲胺。

反应式为：

上述的氟尼辛的合成方法中，所述反应溶剂为水，水用量2-氯烟酸质量的3倍。

上述的氟尼辛的合成方法中，所述2-氯烟酸和2-甲基-3-三氟甲基苯胺的摩尔比为1:1.05。

上述的氟尼辛的合成方法中，所述硼酸催化剂用量为2-氯烟酸摩尔用量的0.1-0.3；进一步优选地，硼酸催化剂的用量为2-氯烟酸摩尔用量的0.2。

上述的氟尼辛的合成方法中，所述反应温度为85-90℃。

上述的氟尼辛的合成方法中，所述反应时间为8-10h。

上述的氟尼辛的合成方法中，所述反应还包含后处理步骤，所述后处理步骤为，反应液调节pH至12、二氯甲烷萃取、反应液用硫酸调节pH至3-5左右、过滤，滤饼干燥后得到氟尼辛。

更优选地，反应釜中加入2-氯烟酸、2-甲基-3-三氟甲基苯胺、水和硼酸，反应温度为90℃，反应时间为10h，反应结束后，加入NaOH溶液调节pH为12左右，加DCM萃取两次，静置分层，水相滴加硫酸调节pH至3-5，室温搅拌1h，抽滤固体，干燥后即可获得氟尼辛。

上述的氟尼辛葡甲胺的合成方法中，所述氟尼辛与葡甲胺的摩尔比为1:1.03～1:1.05。

上述的氟尼辛葡甲胺的合成方法中，所述反应时间为1-2h。

上述的氟尼辛葡甲胺的合成方法中，所述反应温度为80-90℃。

上述的氟尼辛葡甲胺的合成方法中，所述反应溶剂为异丙醇，溶剂用量为氟尼辛质量的7倍。

上述的氟尼辛葡甲胺的合成方法中，所述反应还包含后处理步骤，所述后处理步骤为，降温、结晶、过滤，滤饼干燥后得到氟尼辛。

进一步地，反应釜中加入氟尼辛和葡甲胺，反应温度为90℃，反应时间为1-2h。反应结束后，冷却至10℃保温1-2h后，抽滤，干燥后得到氟尼辛葡甲胺。

有益效果：

与现有技术相比，本发明具有如下的优势：(1)在氟尼辛的合成方法中，2-甲基-3-三氟甲基苯胺的用量仅为1.05当量(文献中使用高达2当量，且市场价高达1000元/kg)，更适合工业化生产；(2)在氟尼辛的合成方法中，催化剂选用硼酸(市场价比对甲苯磺酸低10倍以上)，更适合工业化生产；(3)在氟尼辛的合成方法中，转化率高达99.9％，收率高达90％，纯度高达99.9％。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制发明。

实施例1不同催化剂的催化实验

500mL反应釜中分别加入2-氯烟酸31.4g(200mmol)、2-甲基-3-三氟甲基苯胺36.8g(210mmol)、水90g和不同的催化剂，温度为90℃，反应8-14h，催化剂种类及转化结果见表1。

催化剂的摩尔比是指催化剂与2-氯烟酸摩尔用量的比例。

表1

实施例2

50L反应釜中分别加入2-氯烟酸3.14kg(20mol)、2-甲基-3-三氟甲基苯胺3.68kg(21mol)、水9kg和硼酸0.24kg(4mol)，温度为90℃，反应8h，转化率为99.6％。反应结束后，加入NaOH溶液调节pH为12左右，加DCM(15kg)萃取，静置分层。水相滴加硫酸调节pH至3-5，室温搅拌1h，抽滤固体，滤饼干燥后得到氟尼辛5.58kg，收率94.1％，纯度99.3％。

实施例3

50L反应釜中分别加入2-氯烟酸3.14kg(20mol)、2-甲基-3-三氟甲基苯胺3.68kg(21mol)、水9kg和硼酸0.24kg(4mol)，温度为90℃，反应10h，转化率为99.9％。反应结束后，加入NaOH溶液调节pH为12左右，加DCM(15kg)萃取，静置分层。水相滴加硫酸调节pH至3-5，室温搅拌1h，抽滤固体，滤饼干燥后得到氟尼辛5.63kg，收率95.1％，纯度99.9％。

实施例4

50L反应釜中分别加入2-氯烟酸3.14kg(20mol)、2-甲基-3-三氟甲基苯胺3.68kg(21mol)、水9kg和硼酸0.24kg(4mol)，温度为90℃，反应10h，转化率为99.7％。反应结束后，加入NaOH溶液调节pH为12左右，加DCM(15kg)萃取，静置分层。水相滴加硫酸调节pH至3-5，室温搅拌1h，抽滤固体，滤饼干燥后得到氟尼辛5.61kg，收率94.7％，纯度99.8％。

实施例5

50L反应釜中，加入氟尼辛4.44kg(15mol)、葡甲胺3.07kg(15.75mol)与异丙醇(31kg)，升温至90℃，回流反应1h。反应液冷却10℃，保温搅拌1h。抽滤固体，滤饼干燥后得到氟尼辛葡甲胺6.99kg，收率94.8％，纯度99.8％。

实施例6

50L反应釜中，加入氟尼辛4.44kg(15mol)、葡甲胺3.07kg(15.75mol)与异丙醇(31kg)，升温至90℃，回流反应2h。反应液冷却10℃，保温搅拌1h。抽滤固体，滤饼干燥后得到氟尼辛葡甲胺7.02kg，收率95.2％，纯度99.9％。

实施例7

50L反应釜中，加入氟尼辛4.44kg(15mol)、葡甲胺3.07kg(15.75mol)与异丙醇(31kg)，升温至90℃，回流反应2h。反应液冷却10℃，保温搅拌1h。抽滤固体，滤饼干燥后得到氟尼辛葡甲胺7.00kg，收率95.0％，纯度99.9％。