一种6,6-二甲基-3-杂氮-双环3.1.0己烷-2-羧酸甲酯的合成方法

技术领域

本发明涉及有机物合成技术领域，特别是指一种6,6-二甲基-3-杂氮-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯的合成方法。

背景技术

6,6-二甲基-3-杂氮-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯是重要的医药中间体。其中(1R，2S，5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯是合成辉瑞公司的口服小分子COVID-19治疗药物Paxlovid和默克公司的丙型肝炎治疗药物Boceprevir的重要中间体。能否高效合成高手性纯度的该中间体是制备Paxlovid和Boceprevir整条路线成本控制的关键和技术难点。对于(1R，2S，5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯的制备的关键是如何实现高效的手性构型的引入。

这个片段的母环结构(6,6-二甲基-3-杂氮-双环[3.1.0]己烷)的构建方法主要是通过下面两种方法：1.通过现有的脯氨酸类似物的环丙基化反应引入环丙烷环；2.在现有的环丙烷结构基础上构建五元环。

第一种方法一般以取代的手性脯氨酸或者焦谷氨酸为起始原料，通过消除反应构建烯烃，进而进行环丙烷化反应。(Synthesis 1982，753；Journal of MedicinalChemistry 2006，6074)。这种构建方法虽然可以将手性羧酸甲酯的构型直接引入，但构建双键需要应用到剧毒的硒试剂，并且消除获得双键会产生区域异构体，导致收率下降和分离困难。

第二种方法，当前大多以卡隆酸酐为起始原料，经过酰胺化，还原，化学氧化或者酶氧化成亚胺，引入氰基，酯化得到目标产物。这条路线需要剧毒的氰化物参与，化学氧化形成消旋体亚胺，得到的6,6-二甲基-3-杂氮-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯为消旋体，需要通过手性拆分进一步得到目标产物，反应路线长，收率低，成本高,不适合工业化生产。(Tetrahedron 2017,4285)。

因此，一种更加有效的合成(1R，2S，5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯的方法的出现很有必要。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种6,6-二甲基-3-杂氮-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯的合成方法，本发明的合成方法手性中心控制精准，无需经历手性拆分，收率高：环丙烷结构手性中心通过应用商业化易得的手性1,1,1-三氯-4-甲基-3-戊烯-2-醇控制，Corey Link反应可以进一步控制五元环中酯基的绝对构型。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种6,6-二甲基-3-杂氮-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：

(a)式Ⅰ所示的物质与对甲苯磺酰肼在溶剂中发生缩合反应，脱干溶剂，用水打浆，过滤，烘干得到式Ⅱ所示的化合物；

(b)式Ⅱ所示的化合物在氯化亚砜的作用下，脱干溶剂得到式Ⅲ所示的化合物；

(c)式Ⅲ所示的化合物与手性醇缩合，后再经碱性脱去对甲苯磺酸，调酸，水洗，干燥，脱去溶剂得到式Ⅳ所示的化合物；

(d)式Ⅳ所示的化合物，在金属催化剂的环合得到式Ⅴ所示的化合物；

(e)式Ⅴ所示的化合物，与碱作用开环生成一个环氧化合物中间体，通过叠氮化物作用，得到式Ⅵ所示的化合物；

(f)式Ⅵ所示的化合物，与酯化催化剂作用后与甲醇酯化，经还原剂还原，酰胺化，水洗、干燥、脱溶剂、旋干得到式Ⅶ所示的化合物；

(g)式Ⅶ所示的化合物，与选择性还原剂作用，经成盐，过滤，游离，萃取，浓缩得到式Ⅷ所示的化合物；

其中，式Ⅰ所示的物质：

式Ⅱ所示的化合物：

式Ⅲ所示的化合物：

式Ⅳ所示的化合物：

式Ⅴ所示的化合物：

式Ⅵ所示的化合物：

式Ⅵ所示的化合物：

式Ⅷ所示的化合物：

在本发明中，本发明的合成路线图为：

本发明提供一条新颖的合成路线，尤其是式Ⅲ到式Ⅵ的合成路线。

本发明的合成方法无需使用剧毒品，例如氰化物，硒试剂等，操作安全。原料结构简单，方便易得，收率高，适合工业化大生产。

作为本发明的一种优选方案，所述的步骤(a)中，式Ⅰ所示的物质和对甲苯磺酰肼的摩尔比是1.6～2.0:1.0；所述的反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种，所述反应溶剂的加入量是式Ⅰ所示的物质体积的6～10倍。

作为本发明的一种优选方案，所述的步骤(b)中，式Ⅱ所示的化合物和氯化亚砜的投料摩尔比是1:1.5-2.5，所述的反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜、氯化亚砜、二氯甲烷、甲苯、二甲苯中的一种或多种，溶剂的加入量是式Ⅱ所示的化合物体积的6～10倍。

作为本发明的一种优选方案，所述的步骤(c)中，式Ⅲ所示的化合物和酰氯的投料摩尔比是1:1.5～2.0，式Ⅲ所示的化合物和碱的投料摩尔比是1:2.5～3.5；其中，所述碱为无机碱或者有机碱；所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、氯仿、乙腈中的一种或多种，溶剂的加入量是式Ⅲ所示的化合物体积的15～25倍。

作为本发明的一种优选方案，无机碱包括碳酸钾、碳酸钙、碳酸钠或氢氧化钾，有机碱包括对甲苯胺、DBU或三乙胺。

作为本发明的一种优选方案，所述的步骤(d)中，式Ⅳ所示的化合物和催化剂的摩尔比是1:0.06～0.08；所述的催化剂包括乙酰基丙酮铜、乙酰基丙酮铁、氯化铜、硫酸铜、铑崔化剂、高氯酸铜中的一种或多种，所述溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿中的一种或多种，溶剂的加入量是式Ⅳ所示的化合物体积的10～30倍。

作为本发明的一种优选方案，所述的步骤(e)中式Ⅴ所示的化合物、碱和叠氮化钠的摩尔比是1.0:2.0～2.5:1.0～1.5，所述的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、水、二氯甲烷、甲苯中的一种或多种；所述叠氮化物为含叠氮基团的无机化合物或有机化合物，溶剂的加入量是式Ⅴ所示的化合物体积的6～12倍。

作为本发明的一种优选方案，所述的碱包括氢氧化钠；所述的叠氮化物为叠氮化钠。

作为本发明的一种优选方案，所述的步骤(f)中，式Ⅵ所示的化合物和酯化催化剂的摩尔比是1.0:2.0～3.0；其中，溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲醇、乙酰氯、甲苯、二甲苯中的一种或多种；所述酯化催化剂包括乙酰氯或氯化亚砜；所述还原剂为锌粉、铁粉或钯碳，溶剂的加入量是式Ⅵ所示的化合物体积的5～15倍，式Ⅵ所示的化合物和还原剂的重量比为1.0:0.05～0.20。

作为本发明的一种优选方案，所述的步骤(g)中，式Ⅶ所示的化合物和还原剂的摩尔比是1.0：1.0～3.0；溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、二甲苯中的一种或多种，溶剂的加入量是式Ⅶ所示的化合物体积的10～20倍；还原剂包括三乙基氧四氟硼酸盐-硼氢化钠、9BBN或三氟化硼乙醚。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

1)本发明的合成方法手性中心控制精准，无需经历手性拆分，收率高。

2)本发明环丙烷结构手性中心通过应用商业化易得的手性1,1,1-三氯-4-甲基-3-戊烯-2-醇控制，Corey Link反应可以进一步控制五元环中酯基的绝对构型。

3)本发明的合成方法无需使用剧毒品，例如氰化物，硒试剂等，操作安全。

4)本发明的原料结构简单，方便易得，收率高，适合工业化大生产。

附图说明

图1是本发明实施例1式Ⅷ所示的化合物的核磁谱图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明提供的一种6,6-二甲基-3-杂氮-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯的合成方法，包括：

(a)式Ⅰ所示的化合物在保护气体下与对甲苯磺酰肼发生缩合反应生成如式Ⅱ所示的化合物；其中反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；所述的反应温度为0-100℃。

(b)式Ⅱ所示的化合物在保护气体下与溶剂混合后，加入氯化亚砜，得到式Ⅲ所示的化合物；其中反应温度为10-95℃；反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜、氯化亚砜、二氯甲烷、甲苯、二甲苯中的一种或多种；

(c)式Ⅲ所示的化合物在保护气体下通过碱的作用下与醇在溶剂中发生缩合反应得到式Ⅳ所示的化合物；其中碱为碳酸钾、碳酸钙、碳酸钠、氢氧化钾等无机碱和对甲苯胺、DBU、三乙胺等有机碱；溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、氯仿、乙腈中的一种或多种；反应温度为10-80℃。

(d)式Ⅳ所示的化合物在保护气体下通过催化剂的崔化在溶剂中环化反应得到式V所示的化合物；其中所用催化剂为乙酰基丙酮铜、乙酰基丙酮铁、氯化铜、硫酸铜、铑崔化剂、高氯酸铜中的一种；溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿中的一种或多种；其反应的温度为25-110℃。

(e)式Ⅴ所示的化合物，在溶剂中与碱作用开环生成一个环氧化合物，再通过叠氮化物作用，经水解得到式Ⅵ；其中溶剂为四氢呋喃、二氧六环、水、二氯甲烷、甲苯等；叠氮化物为叠氮化钠等含叠氮基团的无机和有机化合物。其反应温度为25-90℃。

(f)式Ⅵ所示的化合物，在溶剂中酯化催化剂的作用下与甲醇酯化，再经还原剂还原环化得到式Ⅶ；其中溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲醇、乙酰氯、甲苯、二甲苯等；酯化催化剂包括乙酰氯、氯化亚砜等；还原剂为锌粉、铁粉、钯碳；其反应温度为0-100℃。

(g)式Ⅶ所示的化合物在保护气体下，在溶剂中与选择性还原剂作用，经成盐，过滤，游离，萃取，浓缩得到式Ⅷ；其中溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、二甲苯等；还原剂包括三乙基氧四氟硼酸盐-硼氢化钠、9BBN、三氟化硼乙醚等其他的一些选择性还原剂；其反应温度为10-70℃。

实施例1

(a)在氮气保护下，向500mL的三口瓶中加入四氢呋喃378mL，式Ⅰ所示的化合物乙醛酸40g(540.3mmol,1.86equiv.)，对甲苯磺酰肼54g(290.0mmol,1.0equiv.)，在25℃搅拌过夜。40-45℃下，真空旋干。加入270g水，冰浴打浆，过滤，滤饼用10g冰水润洗，干燥，得到产品式Ⅱ所示的化合物69.15g，收率98.4％。

(b)在氮气保护下，向1000mL的三口瓶中加入式Ⅱ所示的化合物50g(206.4mmol,1.0equiv.)，甲苯375mL，在10-30℃滴加49.1g(412.8mmol,2.0equiv.)氯化亚砜，再升温至92℃反应过夜；减压下，60-70℃浓缩反应液，加入50mL甲苯，旋干，得到产品式Ⅲ所示的化合物50.9g，收率94.6％。

(c)在氮气保护下，向1000mL的三口瓶中加入20g手性1,1,1-三氯-4-甲基-3-戊烯-2-醇(98.28mmol,1.0equiv.)，二氯甲烷400mL，碳酸钾40.7g(294.50mmol,3.0equiv.)，在10-30℃加入式Ⅲ所示的化合物51.2g(196.39mmol,2.0equiv.)，升温至40℃反应过夜；加入水200g，二氯甲烷150g*3萃取3次，合并有机相，有机相分别用水100g*2洗涤两次，100g20％盐水洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，加入三乙胺20g(197.65mmol,2.0equiv.)室温反应3小时，加入100g水中淬灭，分层，用1N的稀盐酸调pH＝5,再用100g水洗一次，之后用20％的盐水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓干得产品式Ⅳ所示的化合物20.3g收率76.2％。

(d)在氮气保护下，向1000mL三口瓶中加入1,4-二氧六环210mL(10V)，再加入乙酰丙酮铜(1.3g,4.97mmol,0.064equiv),升温至回流。氮气保护下；向另外500mL三口瓶中加入式Ⅳ所示的化合物(21g，77.34mmol，1.0equiv)，1，4-二氧六环210mL(10V)，搅拌溶解；将该二氧六环溶液，在3.5小时内滴加到另一反应瓶中，保持回流1小时；旋干溶剂，加入甲基叔丁基醚315mL，搅拌溶解，用1N盐酸水溶液100g*2洗有机相2次，用饱和碳酸氢钠溶液100*2洗有机相2次，用饱和食盐水100*2洗有机相2次。旋干得浅黄色式Ⅴ所示的化合物，12.2g，收率65％。

(e)向500mL的三口瓶中加入100mL四氢呋喃，加入式Ⅴ所示的化合物10g(41.07mmol)，降温到10-20℃，滴加由4.1g(102.50mmol,2.5equiv.)氢氧化钠和23.2g水配成的溶液，回温至30-40℃反应4小时；分批加入2.9g叠氮化钠(44.6mmol,1.1equiv.)固体升温至50-60℃反应3小时，再降温至10-30℃，滴加3N盐酸调pH＝5-6，二氯甲烷萃取，旋干得产品式Ⅵ所示的化合物7.85g，收率91％。

(f)向250mL的三口瓶中加入式Ⅵ所示的化合物7.8g(36.59mmol,1.0equiv.)，70mL二氯甲烷,控制温度20-30℃，滴加乙酰氯6.1g(77.71mmol,2.1equiv.)，反应2小时，降温到10-20℃，滴加10mL甲醇，升温回流5小时。控制温度20-50℃，真空度≤-0.09Mpa，脱出溶剂；降温至20-30℃，然后加入50g醋酸，搅拌溶清，再控制20-30℃加入锌粉12g(183.54mmol,5.0equiv.)，升温至80-90℃，反应完毕后，过滤，用乙酸乙酯55g漂洗滤饼，滤液再加入150g*3水洗3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，脱干溶剂；加入20g DBU，升温至65℃，反应60小时，加入50mL乙酸乙酯，再加入50*3mL水洗3次，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，脱干溶剂得到6.1g产品式Ⅶ所示的化合物，收率91.0％。

(g)在氮气保护下，向250mL的三口瓶中加入式Ⅶ所示的化合物6.0g(32.75mmol,1.0equiv.)，84mL二氯甲烷，再加入三乙基氧鎓四氟硼酸盐7.8g(41.05mmol,1.25equiv.)，氮气保护下，控制10-30℃搅拌反应16小时，真空脱干，加入100mL无水乙醇；控制温度在0-10℃，分批加入3.0g硼氢化钠(79.30mmol,2.42equiv.)，在此温度下搅拌反应3小时，用10％氯化氢乙醇溶液调pH＝1,过滤，用10mL乙醇漂洗滤饼，旋干固体；加入10g水，30mL乙酸乙酯，用碳酸氢钠调pH＝8，分层，收集有机相，水相再用30*5mL乙酸乙酯萃取5次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到产品式Ⅷ所示的化合物4.92g，88.6％，核磁谱图参见图1。

实施例2

(a)在氮气保护下，向1000mL的三口瓶中加入1，4-二氧六环756mL，式Ⅰ所示的化合物乙醛酸80g(1080.5mmol,1.86equiv.)，对甲苯磺酰肼108g(579.9mmol,1.0equiv.)，在25℃反应过夜，40-45℃下，真空旋干。加入540g水冰浴打浆，过滤，滤饼用20g冰水润洗，干燥，得到产品式Ⅱ所示的化合物133.7g，收率95.2％。

(b)在氮气保护下，向1000mL的三口瓶中加入式Ⅱ所示的化合物25g(103.2mmol,1.0equiv.)，甲苯187.5mL，在10-30℃滴加26.4g(206.8mmol,2.0equiv.草酰氯，再升温至80℃反应过夜；减压下，60-70℃浓缩反应液，加入25mL甲苯，旋干，得到产品式Ⅲ所示的化合物24.6g，收率91.5％。

(c)在氮气保护下，向1000mL的三口瓶中加入手性1,1,1-三氯-4-甲基-3-戊烯-2-醇20g(98.3mmol,1.0equiv.)二氯甲烷400mL，碳酸钙29.5g(294.9mmol,3.0equiv.)在10-30℃加入式Ⅲ所示的化合物51.2g(196.6mmol,2.0equiv.)，升温至40℃反应过夜；过滤、浓缩干，加TBME溶解后，旋干，加入水200g和TBME 150g*3萃取3次，合并有机相，水100g*2洗涤有机相两次，加100g20％盐水洗涤有机相一次。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干，加入二氯甲烷300mL,三乙胺20g(197.7mmol,2.0equiv.)室温反应3小时，加入100g水中淬灭，分层，用1N的稀盐酸调pH＝5,再用100g水洗一次，之后用20％的盐水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓干得产品式Ⅳ所示的化合物20.0g收率74.9％。

(d)在氮气保护下，向1000mL三口瓶中加入1,4-二氧六环630mL(30V)，再加入硫酸铜0.88g,(5.49mmol,0.071equiv)，加入式Ⅳ所示的化合物21g(77.34mmol 1.0equiv)，搅拌溶解；升温回流4.5小时，加入甲基叔丁基醚315mL，搅拌溶解，用1N盐酸水溶液100g*2洗有机相2次，用饱和碳酸氢钠溶液100*2洗有机相2次，用饱和食盐水100*2洗有机相2次。旋干得到浅黄色产品式Ⅴ所示的化合物11.1g，收率59.0％。

(e)向500mL的三口瓶中加入100mL四氢呋喃，加入式Ⅴ所示的化合物10g(41.1mmol，1.0equiv)，降温到10-20℃，滴加由氢氧化钾5.8g(102.7mmol,2.5equiv.)和23.2g水配成的碱液，回温至30-40℃反应4小时；分批加入2.9g叠氮化钠(44.6mmol,1.1equiv.)固体升温至50-60℃反应3小时，再降温至10-30℃，滴加3N盐酸调pH＝5-6，再升温至50-60℃，反应3小时，控制真空度≤-0.9Mpa，温度小于40℃，脱去溶剂，二氯甲烷萃取，旋干，烘干得产品式Ⅵ所示的化合物9.0g，收率92％。

(f)向250mL的三口瓶中加入式Ⅵ所示的化合物7.8g(36.59mmol,1.0equiv.)，70mL DCM,控制20-30℃，滴加乙酰氯6.1g(77.71mmol,2.1equiv.)，降温到10-20℃，滴加10mL甲醇，升温回流5小时。控制温度20-50℃，脱出溶剂；降温至20-30℃，加入50g四氢呋喃，搅拌溶清，氮气置换三次，再控制20-30摄氏度加入钯碳0.78g(10％wt.)，氢气置换3次，升温至50℃，控制氢气压力为1.0MPa，反应10小时，过滤，用四氢呋喃55g，漂洗滤饼，旋干滤液，再加入60mL乙酸乙酯，用150g*3水洗3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，脱干溶剂；加入二氯甲烷50mL，加入DBU 20g，升温至65℃，反应60小时，旋干，加入50mL乙酸乙酯，再加入50*3mL水洗3次，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，脱干溶剂得到5.9g产品式Ⅶ所示的化合物,收率88.1％

(g)在氮气保护下，向250mL的三口瓶中加入式Ⅶ所示的化合物6.0g(32.8mmol,1.0equiv.)，84mL四氢呋喃，再加入施瓦茨试剂8.4g(52.4mmol,1.6equiv.)，氮气保护下，控制10-30℃搅拌反应15小时，真空脱干，加入100mL无水甲醇；控制温度在0-10℃，分批加入3.7g硼氢化钠(98.3mmol,3.0equiv.)，在此温度下搅拌反应12小时，用10％氯化氢甲醇溶液调pH＝1,过滤，用10mL甲醇漂洗滤饼，旋干固体；加入10g水，30mL乙酸乙酯，用碳酸氢钠调pH＝8，分层，收集有机相，水相再用30*5mL乙酸乙酯萃取5次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到产品式Ⅷ所示的化合物4.6g，83.0％。

以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。