一种米卡芬净口腔贴片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，更具体涉及一种米卡芬净口腔贴片及其制备方法。

背景技术

根据流行病学研究大约45％～65％的健康婴儿及30％～80％的健康成人都携带念珠菌，当某些条件适宜时念珠菌数量增加会引发口腔念珠菌病。婴幼儿、年老体弱者、糖尿病患者、全身应用抗生素、配戴假牙者等人群易患病。在中国念珠菌感染已经成为血液感染的主要致病菌，高居第四位，念珠菌败血症病死率逐年升高。

临床治疗主要通过抗真菌药物控制真菌，改善口腔环境，同时注意保持口腔卫生，养成良好生活习惯。治疗周期一般2～4周即可痊愈，如症状严重可反复发作，长达数月或数年。

米卡芬净是继卡泊芬净之后第2个用于临床的棘白菌素类药物，是安斯泰来公司研制的抗真菌药物，2002年首次在日本上市，2005年5月通过FDA批准在美国上市，目前治疗由曲霉菌和念珠菌引起的真菌血症、呼吸道真菌病、胃肠道真菌病。临床还与两性霉素和三唑类抗真菌药物进行联合用药。米卡芬净钠是水溶性、半合成的棘白菌素类脂肽，为剂量依赖型1，3-β-D葡聚糖合成酶非竞争性抑制剂。

目前米卡芬净上市剂型为注射用冻干粉，剂型较为单一。

发明内容

本发明的目的在于公开一种作用快而持久、释药恒定完全、提高药物的生物利用度的米卡芬净口腔贴片及其制备方法。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一方面，本发明公开了一种米卡芬净口腔贴片，该口腔贴片由下述质量配比的米卡芬净和辅料制备而成：米卡芬净30％-40％，维生素C 2-5％，羟丙甲基纤维素(HPMC)5-30％，乳糖5-15％，甘露醇5-15％，卡波姆1-5％，薄荷醇0.1-0.5％，木糖醇1-5％，预胶化淀粉30-40％；交联羧甲基淀粉1-5％；硬脂酸镁0.5-1％。

另一方面，本发明还公开了上述米卡芬净口腔贴片的制备方法，该制备方法包括以下步骤：

(1)将米卡芬净原料和薄荷醇粉碎，过80目筛；

(2)羟丙甲基纤维素(HPMC)，乳糖，甘露醇，预胶化淀粉分别过80目筛，将羟丙甲基纤维素溶于适量乙醇和桉叶油水溶液；

(3)将羟丙甲基纤维素(HPMC)，乳糖，甘露醇，卡波姆，薄荷醇，木糖醇，预胶化淀粉和米卡芬净加入制粒机中，混合均匀，加入羟丙甲基纤维素乙醇水溶液制备软材，过筛整粒，移至干燥设备中，干燥；

(4)将所得干颗粒与硬脂酸镁混合均匀、压片。

在一些实施方式中，步骤(3)中，所述干燥设备为流化床干燥或沸腾干燥机干燥。

在一些实施方式中，流化床干燥进风温度为50-70℃。

在一些实施方式中，羟丙甲基纤维素(HPMC)选择低粘度的，具体型号为E5、E15、K4M、K15M或者K100M。

在一些实施方式中，口腔贴片的硬度为40-60N。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

本发明所揭示的米卡芬净口腔贴片，制备工艺简单，设备普及度高，适合企业规模化生产，极具市场开发前景；本发明采用新的给药方式，利用制剂本身的特点，使药物在口腔局部缓慢溶出，直接达到口腔念珠菌感染病灶，效果快而且效果好，副作用小。

具体实施方式

下面结合各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。

实施例1

处方：(制备1000片)

按照上述处方用量制备米卡芬净口腔贴片，具体步骤如下：

(1)将米卡芬净原料和薄荷醇用万能粉碎机粉碎，过80目筛；

(2)羟丙甲基纤维素(HPMC)，乳糖，甘露醇，预胶化淀粉分别过80目筛，将低粘度羟丙甲基纤维素(E5)溶于适量乙醇和桉叶油水溶液；

(3)将羟丙甲基纤维素(K15M)，乳糖，甘露醇，卡波姆，薄荷醇，木糖醇，预胶化淀粉和原料加入高速制粒机中，混合均匀，加入低粘度羟丙甲基纤维素乙醇桉叶油水溶液制备软材，过筛整粒；将湿颗粒物料转移至干燥设备中，干燥；

(4)将所得干颗粒与硬脂酸镁混合均匀、压片。

实施例2

处方：(制备1000片)

按照上述处方用量制备米卡芬净口腔贴片，具体步骤如下：

(1)将米卡芬净原料和薄荷醇用万能粉碎机粉碎，过80目筛；

(2)羟丙甲基纤维素(HPMC)，乳糖，甘露醇，预胶化淀粉分别过80目筛，将低粘度羟丙甲基纤维素(E5)溶于适量乙醇和桉叶油水溶液；

(3)将羟丙甲基纤维素(K4M)，乳糖，甘露醇，卡波姆，薄荷醇，木糖醇，预胶化淀粉和原料加入高速制粒机中，混合均匀，加入低粘度羟丙甲基纤维素乙醇桉叶油水溶液制备软材，过筛整粒；将湿颗粒物料转移至干燥设备中，干燥；

(4)将所得干颗粒与硬脂酸镁混合均匀、压片。

实施例3动物体内药效学实验

实验动物：普通昆明小白鼠100只左右，体重20-30g，雌雄各半。

试验方法：将小鼠口腔内注射浓度40mg/m l的环磷酰胺溶液0.02m l/g，并用0.3ml/g乙酸溶液0.5m l灌注口腔，2小时后给予浓度5.5×1012念珠菌溶液0.5m l灌注口腔，小鼠标准饲养，1天后观察小鼠口腔溃疡情况，选取造模成功小鼠，随机分为3组，每组30只，第一组给予不含药物的辅料空白，每天三次；第二组给予实施例1样品(片剂加水适量配制成粘稠的糊状半固体)，每20分钟将药物涂抹在溃疡处，持续2小时，每天三次给药；第三组灌胃给予市售氟康唑片(加水配制成混悬液，东信)，每天三次。以上三组动物连续给药2周，并与第15天处死小鼠，剪取口腔组织进行组织病理检查，常规伊红(HE)染色，镜检真菌孢子及菌丝，统计数量，进行数据统计分析。其具体数据如下表示：

上表的结果表明，实施例1与市售氟康唑片比较，其中镜检真菌孢子及菌丝小鼠数量稍小，而大大低于空白辅料组。所以按照实施例1制备得到的米卡芬净口腔贴片较空白治疗有显著差异，说明本发明具有很好的治疗优势。

以上所述的仅是本发明的一些实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的创造构思的前提下，还可以做出其它变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。