含有大麻二酚和西兰花种子油的组合物以及制备和使用此类组合物的方法

背景技术

本公开总体上涉及包含大麻二酚和西兰花种子油的组合物，并且还涉及制备此类组合物的方法以及制备和使用此类组合物的方法，优选用于局部施用。

大麻二酚(CBD)是在植物火麻(Cannabis Sativa)中发现的最丰富的大麻素之一，其被认为具有抗炎特性并且在治疗多种皮肤疾病、炎性障碍或其它皮肤病症中是令人感兴趣的。

发明内容

大麻二酚的问题可能是其亲脂性性质导致非常低的皮肤渗透，从而限制其生物功效。目前局部CBD的临床应用受到次优制剂的限制，因此降低了治疗渗透和皮肤吸收，并且大部分CBD通过角质层(SC)被保留，角质层是对皮肤在其最上层中的渗透的主要屏障。已经提出了一些解决方案作为替代方案，如使用纳米颗粒来增加其渗透，然而这些在化妆品应用中并不总是被接受。

如本文后面详细描述的，证明了CBD(大麻二酚)和植物性药材(；聚合草(Comfrey)；樟脑(Camphor)；薄荷醇(Menthol)；芦荟(Aloe vera))与西兰花种子油、月桂酸异戊酯和纤维素的特定乳液能够增加CBD在皮肤中的渗透。对人皮肤样品的体外研究表明，在表皮和真皮皮肤层中，活性制剂提供比对照显著更多的渗透。产品中合适浓度的CBD的非限制性示例可为约0.5重量％，但其它实施方案具有更高或更低的浓度，诸如0.05重量％至5重量％的CBD。在一些实施方案中，CBD中的至少一部分可为合成的CBD。附加地或另选地，CBD中的至少一部分可为植物性来源的CBD。

另外的特征和优点在本文中有所描述，并且将从以下附图和具体实施方式中显而易见。

附图说明

图1是用于本文公开的一个或多个实施方案的合适制剂的非限制性实施例，并且其在本文公开的实验性实施例中进行了实验测试。

图2示出了不含西兰花油、芦荟和月桂酸异戊酯的比较制剂，并且其在本文公开的实验性实施例中进行了实验测试。

图3至图10示出来自本文所公开的实验性实施例的结果。

具体实施方式

定义

下文提供了一些定义。然而，定义可位于下文的“实施方案”部分，并且以上标题“定义”并不表示“实施方案”部分中的此类公开不是定义。

本文中表示的所有百分数均以占组合物的总重量的重量计，除非另有表示。如本文所用，“约”、“大约”和“基本上”应理解为是指某一数值范围内的数字，例如该所提及数字的-10％至+10％的范围内，优选该所提及数字的-5％至+5％，更优选该所提及数字的-1％至+1％，最优选该所提及数字的-0.1％至+0.1％。本文中的所有数值范围都应理解为包括该范围内的所有整数或分数。另外，这些数值范围应理解为对涉及该范围内任何数字或数字子集的权利要求提供支持。例如，1至10的公开应理解为支持1至8、3至7、1至9、3.6至4.6、3.5至9.9等的范围。

如在本公开和所附权利要求中所用，单数形式“一个”、“一种”和“所述(该)”包括复数指代物，除非上下文另外明确规定。因此，例如，提及“一种植物性化合物”或“该植物性化合物”包括单一的植物性化合物以及两种或更多种植物性化合物两者。

词语“包括/包含”都将被解释为包含性的而非排他性的。同样地，术语“包括/包含”和“或”都应当视为包含性的，除非上下文明确禁止这一解释。然而，本文所公开的组合物可不含本文未具体公开的任何要素。因此，使用术语“包括/包含”的实施方案的公开内容还包括“基本上由所指明的组分组成”的实施方案和“由所指明的组分组成”的实施方案的公开内容。

在“X或Y中的至少一个”和“X和/或Y”的相应上下文中使用的术语“……中的至少一个”和“和/或”应被解释为“X”或“Y”或“X和Y”。例如，“月桂酸异戊酯或纤维素中的至少一种”应被解释为“月桂酸异戊酯，没有纤维素”或“纤维素，没有月桂酸异戊酯”或“月桂酸异戊酯和纤维素两者”。

在本文中使用的情况下，术语“示例”和“诸如”(尤其后跟术语的列表时)仅为示例性和例示性，而不应被视为排他性的或全面的。如本文所用，一种病症与另一种病症“相关联”或“有联系”是指病症同时发生，优选意指病症由相同的潜在病症引起，并且最优选意指所鉴定的病症之一由另一个所鉴定的病症引起。

“预防”包括减少病症或障碍的风险、频率和/或严重程度。术语“治疗”既包括预防性或防止性治疗(预防和/或延缓目标病理学病症或障碍的发展)，也包括治愈性、治疗性或疾病改善性治疗，包括治愈、延缓、减轻已确诊病理学病症或障碍的症状和/或中断其进展的治疗性措施；和治疗存在染病风险或怀疑已染病的患者，以及治疗患病或已经诊断为患有疾病或医学病症的患者。术语“治疗”不一定表示受试者被治疗直至完全恢复。术语“治疗”也指在未患疾病但可能易于发展不健康病症的个体中进行的健康维持和/或促进。术语“治疗”还旨在包括强化或以其它方式增强一种或多种主要的预防性或治疗性措施。作为非限制性示例，可以由患者、护理人员、医生、护士或另外的医疗保健专业人员进行治疗。

如本文所用，预防上或治疗上的“有效量”是预防个体缺陷、治疗其疾病或医学病症的量，或更一般地说，是减轻个体症状、管理其疾病进展或向其提供营养、生理或医疗益处的量。

本文所用的术语“单位剂型”是指适合作为人类和动物受治疗者单位剂量的物理离散单位，每个单位与药学上可接受的稀释剂、载体或媒介物相关联地包含预定量的本文所公开的组合物，其量足以产生所需的效果。单位剂型的规格取决于所用的特定化合物、要实现的效果以及与宿主中每种化合物相关联的药效学。

“受试者”或“个体”是哺乳动物，优选人。

实施方案

本公开的一个方面是增加大麻二酚(CBD)在个体的皮肤中的渗透的方法。图1示出适用于本文所公开的一个或多个实施方案的制剂的非限制性实施例。该方法可包括向个体的皮肤局部施用包含西兰花种子油和CBD的组合的组合物。在一些实施方案中，组合物还包含植物性化合物。植物性化合物可选自山金车酊(Arnica)、聚合草、樟脑、薄荷醇、芦荟以及它们的组合。在一些实施方案中，组合物还包含月桂酸异戊酯或纤维素中的至少一种。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种乳化剂，该至少一种乳化剂选自硬脂酰谷氨酸钠、硬脂酸柠檬酸甘油酯、聚甘油基-3硬脂酸酯、卵磷脂以及它们的组合。在一些实施方案中，增加CBD在个体的皮肤中的渗透包括增加CBD向表皮中的渗透。

CBD优选为组合物的约0.05重量％至约5重量％，更优选为组合物的约0.1重量％至约2.0重量％，例如为组合物的约0.1重量％至约1.0重量％。在一个实施方案中，CBD为组合物的约0.5重量％。西兰花种子油优选为组合物的约0.2重量％至约20重量％，更优选为组合物的约0.5重量％至约5.0重量％，例如为组合物的约0.5重量％至约2.0重量％。在一个实施方案中，西兰花种子油为组合物的约1.0重量％。在一个实施方案中，组合物包含占组合物的约0.5重量％的CBD和占组合物的约1.0重量％的西兰花油。

在一些实施方案中，组合物包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：CBD、西兰花种子油、任选的植物性化合物、溶剂(诸如水、醇、变性醇或甘油中的一种或多种)和一种或多种乳化剂。在此类实施方案中，组合物可包含占组合物的约50.0重量％至约60.0重量％的芦荟和/或占组合物的约15.0重量％至约25.0重量％的醇。

在特定的非限制性实施方案中，组合物包含以下物质、基本上由以下物质组成或由以下物质组成：CBD；西兰花种子油；和乙醇、芦荟或月桂酸异戊酯中的至少一种(优选乙醇、芦荟或月桂酸异戊酯中的至少两种；最优选乙醇、芦荟和月桂酸异戊酯中的所有三种)。在此类实施方案中，组合物可包含占组合物的约50.0重量％至约60.0重量％的芦荟和/或占组合物的约15.0重量％至约25.0重量％的醇。

在各种实施方案中，组合物可包含占组合物的约50.0重量％至约60.0重量％的芦荟和/或占组合物的约15.0重量％至约25.0重量％的乙醇。

在一些实施方案中，CBD中的至少一部分是合成的CBD，包括例如在一些特定实施方案中全部CBD是合成的CBD。附加地或另选地，CBD中的至少一部分是植物性来源的CBD，包括例如在一些特定实施方案中全部CBD是植物性来源的CBD。

在一些实施方案中，西兰花种子油中的至少一部分是意大利芸苔属甘蓝(Brassica Oleracea Italica)种子油。

优选地，组合物以一定剂量施用，该剂量包含一定量的CBD，该量有效用于治疗、降低其严重性、降低其发病率、降低其频率或预防至少一种选自皮肤疾病、另一皮肤病症、炎性障碍、焦虑、失眠、慢性疼痛以及它们的组合的病症。

优选地，相对于不含西兰花种子油但其它方面相同配制的参照组合物，以一定剂量施用组合物，该剂量包含有效增加CBD在皮肤中的渗透的量的西兰花种子油。

包含CBD、西兰花种子油和任选的植物性化合物的组合物还可任选地包含另外的组分，例如以下中的一种或多种：(i)护肤剂，诸如库拉索芦荟(Aloe Barbadensis)叶汁、聚合草(Symphytum Officinale)根提取物中的一种或多种或者聚合草(SymphytumOfficinale)根提取物；(ii)溶剂，诸如水、醇、变性醇或甘油中的一种或多种；(iii)掩蔽剂，诸如薄荷醇、乳酸薄荷酯或樟脑中的一种或多种；(iv)润肤剂，诸如月桂酸异戊酯、火麻种子油或向日葵(Helianthus Annuus，Sunflower)种子油中的一种或多种；(v)保湿剂，诸如甘油；(vi)乳液稳定剂，诸如卡波姆或黄原胶；(vii)稳定剂，诸如纤维素；(viii)乳化剂，诸如硬脂酰谷氨酸钠、硬脂酸柠檬酸甘油酯；聚甘油基-3硬脂酸酯或卵磷脂；(ix)芳香剂，诸如以下中的一种或多种：平铺白珠树(Gaultheria Procumbens)(冬青(Wintergreen))叶油，欧薄荷(Mentha Piperita)(胡椒薄荷(Peppermint))油、柠檬烯或里哪醇；(x)缓冲剂，诸如氢氧化钠；(xi)抗氧化剂，诸如生育酚；(xii)化妆用染料，诸如焦糖；(xiii)植酸钠；和/或(xiv)山金车(Arnica Montana)花提取物。特别优选的另外的组分包括月桂酸异戊酯，其是具有非常好的铺展和吸收行为的润肤剂，从而提供CBD向皮肤中更好的渗透；以及纤维素，其是一种稳定剂并且还实现了对皮肤的去油光效果。

该组合物优选被配制用于局部施用，因此可以是水性、水醇性或油性溶液、溶液型分散体或洗剂或浆液型分散体、具有液体或半液体稠度的乳型乳液、霜膏型悬浮液或乳液、水性或无水凝胶、微乳液、微胶囊、微粒、或离子型和/或非离子型的囊泡分散体。

这些组合物可以构成用于面部、手、脚、大的解剖学褶皱或身体的清洁、保护、处理或护理霜膏，例如日霜、晚霜、卸妆产品、基础粉底霜、防晒霜、化妆用品如液体粉底、卸妆乳、用于保护或护理的身体乳、晒后乳、洗剂、凝胶或用于皮肤护理的泡沫，如清洁或消毒洗剂、防晒洗剂、人工晒黑洗剂、用于沐浴的组合物、含有杀菌剂的除臭组合物、凝胶或须后洗剂、脱毛霜或抗虫咬组合物。

该方法可通过根据使用这些组合物的常规技术施用本文公开的任何组合物来实施。例如，将霜膏、凝胶、浆液、洗剂、卸妆乳液或晒后组合物施用于皮肤或干毛发；在湿毛发上施用毛发洗剂或洗发剂；或将牙膏施用于齿龈。

该组合物可每周施用至少一天，优选地每周至少两天，更优选地每周至少三天或四天(例如，每隔一天)，最优选地至少每周五天、每周六天或每周七天。施用时间段可为至少一周，优选地至少一个月，更优选地至少两个月，最优选地至少三个月，例如至少四个月。在一个实施方案中，投配是至少每天进行的；例如，受试者可每天接受一次或多次剂量。在其他实施方案中，施用发生直到没有医学病症的可检测症状保留。在具体的实施方案中，施用发生直到至少一种症状的可检测的改善发生，并且在另外的情况下继续保持改善。

本公开的另一个方面是制备组合物的方法，该组合物被配制用于在将组合物局部施用于个体时增加大麻二酚(CBD)在个体的皮肤中的渗透。该方法可包括向CBD中添加西兰花种子油，从而形成组合物中的至少一部分。

在一些实施方案中，该方法还包括将植物性化合物添加到西兰花种子油、CBD或组合物中的至少一种中。植物性化合物可选自山金车酊、聚合草、樟脑、薄荷醇、芦荟以及它们的组合。

在一些实施方案中，该方法还包括将月桂酸异戊酯或纤维素中的至少一种添加到西兰花种子油、CBD或组合物中的至少一种中。

在一些实施方案中，该方法还包括向西兰花种子油、CBD或组合物中的至少一种添加至少一种乳化剂，该至少一种乳化剂选自硬脂酰谷氨酸钠、硬脂酸柠檬酸甘油酯、聚甘油基-3硬脂酸酯、卵磷脂以及它们的组合。

在一些实施方案中，CBD为组合物的约0.5重量％，和/或西兰花种子油为组合物的约1.0重量％。

在一些实施方案中，CBD中的至少一部分是合成的CBD。附加地或另选地，CBD中的至少一部分是植物性来源的CBD。

在一些实施方案中，组合物是单位剂型，该单位剂型包含治疗或预防有效量的CBD。相对于不含西兰花种子油但其它方面相同配制的参照组合物，单位剂型可包含有效增加CBD在皮肤中的渗透的量的西兰花种子油。

在一些实施方案中，西兰花种子油中的至少一部分是意大利芸苔属甘蓝(Brassica Oleracea Italica)种子油。

本公开的又一个方面是一种组合物，该组合物被配制用于在将组合物局部施用于个体的皮肤时增加大麻二酚(CBD)在个体的皮肤中的渗透。该组合物可包含西兰花种子油和CBD的组合。

在一些实施方案中，组合物还包含植物性化合物。植物性化合物可选自山金车酊、聚合草、樟脑、薄荷醇、芦荟以及它们的组合。

在一些实施方案中，组合物还包含月桂酸异戊酯或纤维素中的至少一种。

在一些实施方案中，组合物还包含至少一种乳化剂，该至少一种乳化剂选自硬脂酰谷氨酸钠、硬脂酸柠檬酸甘油酯、聚甘油基-3硬脂酸酯、卵磷脂以及它们的组合。在一些实施方案中，至少一种乳化剂选自硬脂酸柠檬酸甘油酯、聚甘油基-3硬脂酸酯、卵磷脂以及它们的组合。

在一些实施方案中，CBD为组合物的约0.5重量％，和/或西兰花种子油为组合物的约1.0重量％。

在一些实施方案中，组合物还包含CBD中的至少一部分，其是合成的CBD。附加地或另选地，CBD中的至少一部分是植物性来源的CBD。

在一些实施方案中，组合物处于单位剂型中，该单位剂型包含治疗或预防有效量的CBD。相对于不含西兰花种子油但其它方面相同配制的参照组合物，单位剂型可包含有效增加CBD在皮肤中的渗透的量的西兰花种子油。

在一些实施方案中，西兰花种子油中的至少一部分是意大利芸苔属甘蓝(Brassica Oleracea Italica)种子油。

实施例

以下非限制性实施例呈现了根据本公开的实施方案的实验数据。

引言

执行分析方法以测定进入皮肤中的大麻二酚(体外)。本研究的目的是评估包含在2种制剂中的大麻二酚(CBD)的体外皮肤分布。该研究在人皮肤外植体上进行。测试图1中所示的制剂作为根据本公开的实施方案的代表(“F2 Wobecare CBD活性霜膏变体7”)。将图2中所示的制剂用作比较实施例，其不含西兰花油、芦荟和月桂酸异戊酯(“F1比较”)。

材料和方法

1.生物模型

在外科手术期间切除人腹部皮肤样品。在接收时检查皮肤，仅保留具有均一化外观且没有宏观缺陷的那些皮肤。在“腹壁成形术”外科手术之后，从诊所的整形外科获得皮肤样品。

根据OECD N°428皮肤吸收的指导，在法国图尔市(Tours，France)对冷冻的人皮肤执行该研究。

2.体外阶段

将来自一个供体的皮肤样本在室温下解冻15分钟并用PBS清洁。通过使用Vapometer测量经表皮水分损失(TEWL)来控制每个外植体的皮肤屏障的完整性。使用测微计在五个不同位置测量每个外植体的厚度。

由于对15个外植体测量的TEWL值为约6.4g.m-

真皮与受体隔室接触，角质层与供体隔室接触。使用夹具将两个隔室保持在一起，从而确保系统是防漏的。受体隔室用0.1％的PBS+Brij O20溶液填充。特别注意防止在受体液中的皮肤外植体(真皮界面)下形成气泡。

将细胞在烘箱中放置1小时以获得所有皮肤外植体的水合水平和等效热平衡。

在平衡阶段结束时，使用正位移微量移液管将制剂小心地施用于外植体的表面。

将10mg(5mg.cm

将扩散池置于32℃、湿度为50％±5％的烘箱中的磁力搅拌器上。受体液的搅拌速度设定为400U.min-1。

暴露于制剂的持续时间设定为24小时。在该持续时间结束时，将外植体从烘箱中取出以进行各种皮肤层和受体液的取样阶段，将该受体液储存在-20℃直至分析剂型。

对于每个外植体，如下收集样品：

-回收活性物质的未吸收级分和清洁过程(PN)

用500μL SLS清洁皮肤的表面并用1棉棒按摩，

接着进行10次500μL SLS的抽吸-排放，

冲洗3次，500μL吸水排放，

用1干棉棒干燥，

将2个棉棒和液体置于15mL Falcon管中用于分析。

-角质层(SC)的回收

-表皮(Ep)的回收

将皮肤放置在65℃的热板上持续15秒，

使用夹钳轻轻地将表皮与真皮分离，

将表皮置于15mL Falcon管中。

-真皮(D)的回收

-受体液的回收

不同的基质储存在-80℃下：

15清洁过程(PN)

15角质层(SC)

15表皮(Ep)

15真皮(Dm)

15受体液(LR)

3.分析方法

保留以下参数：

柱：

柱温：

进样体积

移动相：

流速

洗脱模式

运行时间

检测模式

极性

获取模式

采集离子

应用以下方法从测试项目中提取CBD：

步骤1

步骤2

步骤3

应用以下方法从表皮中提取CBD：

步骤1

步骤2

步骤3

步骤4

应用以下方法从真皮中提取CBD：

步骤1

步骤2

步骤3

步骤4

结果

执行两次试运行，每次试运行包括对照处理(“F1比较”)和活性物质处理(“F2变体7”)。考虑到表皮重量，在表皮上获得的汇编结果以ng/样品和ng/mg表示(图3)。定量进入表皮中的CBD，证明其渗透进入皮肤。对于活性物质治疗(“F2变体7”)条件(代表根据本公开的实施方案的制剂)，CBD含量较高。例证呈现在图4A和图4B中。如图5所示，执行统计检验以比较每种条件(Mann Whitney检验)。

此外，考虑到测试项目中的大麻二酚含量(图6)，在表皮上获得的结果以％m/m表示，例证呈现在图7中。

考虑到真皮重量，在真皮上获得的结果以ng/样品和ng/mg表示(图8)。定量进入真皮中的CBD，证明其渗透进入皮肤。对于活性物质治疗(“F2变体7”)条件(代表根据本公开的实施方案的制剂)，CBD含量较高。例证呈现在在图9中。如图10所示，执行统计检验以比较每种条件(Mann Whitney检验)。

结论

本研究的目的是评估包含在2种制剂中的大麻二酚(CBD)的体外皮肤分布。该研究在人皮肤外植体上进行(2次运行)。

定量进入表皮中的CBD，证明其渗透进入皮肤。对于活性物质治疗(“F2变体7”)条件(代表根据本公开的实施方案的制剂)，CBD含量较高。

定量进入真皮中的CBD，证明其渗透进入皮肤。对于活性物质治疗(“F2变体7”)条件(代表根据本公开的实施方案的制剂)，CBD含量较高。

应当理解，对本文所述的目前优选的实施方案作出的各种变化和修改对于本领域的技术人员将为显而易见的。可在不脱离本发明主题的实质和范围且不减弱其预期优点的前提下作出这些变化和修改。因此，此类变化和修改旨在由所附权利要求书涵盖。