手性金属有机分子笼为填料的混合基质膜及其制备与应用

技术领域

本发明属于手性分离膜技术领域，涉及一种手性金属有机分子笼为填料的混合基质膜及其制备与应用。

背景技术

手性是自然界的基本属性，与生命现象和人们的日常生活等诸多方面密切相关。生物体内的分子识别、酶催化等生命活动均在高度复杂的手性微环境中进行。对手性物质的巨大需求推动了手性科学的发展，因此获取单一手性化合物是化学和材料领域近几十年的研究重点之一，同时也是生物、医药和精细化工等应用领域中至关重要的环节。

手性膜分离法具有传统分离法不可比拟的优势，例如装置简单、能量损耗低、耗时短、处理量大、可连续使用等，因此有望发展成新型的手性分离技术。目前商业化的膜材料大多由有机高分子制备，这类膜材料具有机械性能差、功能单一、渗透性和选择性此升彼降等缺点，因而极大地限制了进一步应用。

有机-无机复合膜可以综合有机高分子材料化学稳定性高、容易成膜以及无机材料结构规整清晰、选择性高等优点，为发展新的膜技术提供了思路。然而，由于无机材料在与高分子基质混合的过程中容易发生混合不均匀、缺陷多的情况，极大地降低了膜的性能，限制了其进一步应用。

发明内容

本发明的目的是提供一种手性金属有机分子笼为填料的混合基质膜及其制备与应用。本发明实现了手性金属有机分子笼的可控合成，并通过相转化的方法制备出高质量的混合基质膜，改善了现有手性混合基质膜合成过程容易发生的混合不均匀、成膜性差、缺陷多和机械性能差等问题，在手性药物的分离等应用方面具有广阔的发展前景。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

手性金属有机分子笼为填料的混合基质膜的制备方法，该方法包括以下步骤：

1)以6,6'-二氯-2,2'-二乙氧基-[1,1'-联萘]-4,4'-二羧酸为起始原料，依次通过羟基去保护、羧基酯化、冠醚功能化及酯基水解，得到冠醚功能化的手性联萘二羧酸配体；

2)将冠醚功能化的手性联萘二羧酸配体、硫代杯芳烃、金属盐及溶剂混合，通过溶剂热法反应得到手性金属有机分子笼晶体；

3)将手性金属有机分子笼晶体活化后作为填料，与溶剂及活化后的聚醚砜高分子基质混合得到铸膜液，该铸膜液为均匀的超分子笼和高分子的混合液；

4)将铸膜液通过相转化的方法制备得到高质量的手性金属有机分子笼为填料的混合基质膜。

进一步地，步骤1)具体为：

1-1)将化合物S1、三溴化硼及二氯甲烷混合，反应脱去化合物S1的乙基，得到含羟基的化合物S2；

1-2)将化合物S2、甲醇及浓硫酸混合，反应使化合物S2的羧基酯化，得到化合物S3；

1-3)将化合物S3、四氢呋喃、氢化钠及二对甲苯磺酸戊乙二醇混合，通过反应对化合物S3的羟基进行功能化修饰，得到含冠醚的化合物S4；

1-4)将化合物S4、氢氧化锂、四氢呋喃、甲醇及水混合，反应使化合物S4的酯基水解，得到化合物S5；

所述的化合物S1为6,6'-二氯-2,2'-二乙氧基-[1,1'-联萘]-4,4'-二羧酸，结构式如下：

所述的化合物S2的结构式如下：

所述的化合物S3的结构式如下：

所述的化合物S4的结构式如下：

所述的化合物S5为冠醚功能化的手性联萘二羧酸配体，结构式如下：

冠醚功能化的手性联萘二羧酸配体的合成过程如下：

进一步地，所述的三溴化硼的用量为3-6倍当量；所述的二对甲苯磺酸戊乙二醇的用量为2-5倍当量；所述的氢氧化锂的用量为5-8倍当量。

进一步地，步骤1-1)中，反应条件为：在室温下搅拌过夜；步骤1-2)中，反应条件为：在65-75℃下反应25-35h；步骤1-3)中，反应条件为：在65-75℃下反应30-40h；步骤1-4)中，反应条件为：在70-80℃下反应10-15h。

进一步地，步骤2)中，所述的冠醚功能化的手性联萘二羧酸配体、硫代杯芳烃及金属盐的摩尔比为(1.5-2.5):1:(3.5-4.5)，所述的溶剂为甲醇与N,N-二甲基甲酰胺按照质量比1:(0.5-2)组成的混合液，所述的金属盐为Ni或Co的金属盐，包括氯化镍或硝酸钴中的一种或两种，反应条件为：在80-100℃下反应12-24h；所述的硫代杯芳烃的结构式如下：

进一步地，步骤3)中，所述的手性金属有机分子笼晶体的活化过程为：先利用甲醇对手性金属有机分子笼晶体进行溶剂交换，之后于70-90℃真空干燥12-36h；所述的聚醚砜高分子基质的活化过程为：在110-130℃减压干燥12-36h；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺与四氢呋喃按照质量比(9-39):1组成的混合液；所述的聚醚砜高分子基质的分子量为47000-55000；混合时，在室温下搅拌48-72h。

进一步地，步骤4)具体为：将铸膜液倒在平整的玻璃板表面，在刮膜器的作用下，获得厚度均匀的混合基质膜；当混合基质膜表面的溶剂挥发30-300s后，将玻璃板置于去离子水中，通过相转化使混合基质膜从玻璃板的表面分离，得到手性金属有机分子笼为填料的混合基质膜；所述的刮膜器的宽度为75-85mm，刀口厚度为50-200μm。

制得的手性金属有机分子笼为填料的混合基质膜的保存方法为：用水反复浸泡三次，以除去膜表面的溶剂，之后保存于去离子水中。

手性金属有机分子笼为填料的混合基质膜，该混合基质膜采用所述的方法制备而成。

手性金属有机分子笼为填料的混合基质膜的应用，所述的混合基质膜用于外消旋化合物的手性分离。

进一步地，所述的混合基质膜在常温下以浓度差为驱动力，在水溶液中对底物进行分离，对映选择性为85％-99％。

金属-有机分子笼是一类由金属离子与手性配体组装形成的离散的晶态多孔材料，它具有刚柔并济的骨架、高度有序的空腔、易于调控的尺寸以及易修饰的结构和功能等优点。同时，分子笼在一些溶剂中往往表现出极好的溶解性，且能保持分子结构的完整性，有助于解决混合基质分散不均的难题，获得高质量的手性复合膜材料。

本发明结合了手性金属有机分子笼的多孔性、可设计性和溶液可加工性以及高分子聚合物的可塑性，通过相转化的方法制备得到了高质量的手性混合基质膜，不仅克服了其它手性材料作为填料与高分子基质混合制膜过程中容易发生的混合不均匀、缺陷多和机械性能差等问题，而且制备出的混合基质膜可以实现对多种不同类型的底物进行高效地手性膜分离。本发明实现了对手性金属有机分子笼的可控合成，同时混合基质膜的合成方法简单、柔韧性好、稳定性高，极大地拓展了手性混合基质膜的适用范围，在外消旋化合物的分离过程中分离效果显著，在手性药物的分离等方面具有广阔的应用前景。

与现有技术相比，本发明具有以下特点：

1)利用手性金属有机分子笼的可设计性和多孔性，在分子水平上对手性有机配体进行功能化设计，合成了较大空腔的八面体分子笼。

2)利用金属有机分子笼的溶液可加工性，将其作为填料与高分子基质进行混合制备混合基质膜，克服了其它手性材料在与高分子基质混合制膜过程中容易发生的混合不均匀、缺陷多和稳定性差等问题。

3)本发明手性混合基质膜兼具手性金属有机分子笼的超分子特性和高分子聚合物的可塑性等特点，使该手性混合基质膜可以实现对多种不同类型的底物进行高效地手性分离，在10次手性膜分离的循环中，分离性能几乎保持不变。

附图说明

图1为实施例中手性金属有机分子笼晶体的不对称单元图；

图2为实施例中手性金属有机分子笼晶体的单晶结构图；

图3为实施例中手性金属有机分子笼晶体和配体的红外光谱图；

图4为实施例中手性金属有机分子笼晶体和手性有机配体的圆二色光谱图；

图5为实施例中手性金属有机分子笼为填料的混合基质膜的表面和截面的扫描电子显微镜图像；

图6为实施例中手性金属有机分子笼为填料的混合基质膜的手性膜分离性能图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。本实施例以本发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

实施例1：

手性金属有机分子笼为填料的混合基质膜的制备方法，包括以下步骤：

1、冠醚功能化的手性联萘二羧酸配体的制备：

向250mL干燥的两口圆底烧瓶加入5.0g起始原料化合物S1，抽空补氮三次，然后加入60.0mL干燥的CH

2、手性金属有机分子笼晶体的制备：

称取11.6mg Co(NO

3、手性金属有机分子笼晶体为填料的铸膜液的制备：

将30.0mg活化后的手性金属有机分子笼晶体加入1.9mL无水N,N-二甲基甲酰胺和0.1mL无水四氢呋喃搅拌使其完全溶解。然后加入600.0mg活化后的聚醚砜高分子颗粒进行充分搅拌混合48h，获得均匀的超分子笼为填料、聚醚砜高分子为基质的铸膜液。

4、手性金属有机分子笼为填料的混合基质膜的制备：

将均匀的手性金属有机分子笼为填料的铸膜液倒在平整的玻璃板表面，在宽度为80mm，刀口厚度为100μm的刮膜器作用下水平滑动，获得一层厚度均匀的混合基质膜。当膜表面的溶剂挥发90s后，将玻璃板放入去离子水中，通过相转化的方法混合基质膜从玻璃板的表面分离，即可得到高质量的手性混合基质膜。然后用去离子水对混合基质膜反复浸泡三次除去膜表面的溶剂后，保存于去离子水中待用。

对制备的手性金属有机分子笼为填料的混合基质膜的结构表征及手性膜分离性能检测，方法如下：

(1)采用扫描电子显微镜对混合基质膜的表面和截面进行微观形貌表征。

(2)混合基质膜的有效直径为15mm，用密封圈和卡钳将膜夹在H型扩散池的中间，在扩散池的一测加入15mL浓度为5mmol的外消旋底物作为进料相，另一侧加入15mL纯水作为接收相，在常温下以浓度差为驱动力对底物进行分离，分离48小时后取0.5mL接受相，采用高效液相色谱(Shimadzu系统)测定渗透液的浓度及对映选择性。使用大赛璐CR(+)柱进行检测，检测波长为200nm，流动相为pH＝1.0或2.0的高氯酸水溶液。在相同的液相测试条件下，外消旋分析物在0.01～0.05μM进样量的范围内做标准曲线，进样量与积分峰面积成正比，通过峰面积可以计算渗透液中分析物的摩尔量。

图1为手性金属有机分子笼的不对称单元，不对称单元为四分之一个八面体分子笼，每个不对称单元含有3个冠醚功能化的手性联萘二羧酸配体，1.5个硫代杯芳烃配体。

图2为手性金属有机分子笼的单晶结构，它由六个碗状的杯芳烃簇和十二个手性配体组成。六个杯芳烃簇[Co

图3为手性配体和金属有机分子笼的红外光谱图。由图3可以看出，分子笼的红外光谱数据同时包含了手性配体和硫代杯芳烃配体的特征峰，这与单晶结构数据一致。

图4为手性配体和金属有机分子笼的圆二色光谱图。由图4可以看出，圆二色光谱呈镜像对称，表明了所制备手性配体的对映体纯度。将手性配体与金属组装制备成手性金属有机分子笼后，它们的圆二色光谱也呈现出镜像对称关系，这表明手性配体在自组装过程中并没有引起消旋化，手性构型在分子笼中得到保持。

图5为手性混合基质膜的表面和截面的扫描电子显微镜图。由图5可以看出，混合基质膜的厚度约为26μm。同时超分子笼作为填料可以在高分子基质膜中均匀地分散，膜的上表面和下表面均比较平整，并没有明显的颗粒聚集现象。

图6为手性混合基质膜的手性膜分离性能图。由图6可以看出，混合基质膜对一系列生物分子均具有一定的对映选择性。对于芳香类氨基酸，如：苯甘氨酸和色氨酸，对映选择性分别为99％和95％。对于非芳香类的酸性氨基酸，如：谷氨酸和天冬氨酸，对映选择性分别为98％和90％。对非芳香类的中性氨基酸，如：亮氨酸和缬氨酸，对映选择性分别为97％和90％。同时，小尺寸的氨基酸，如天冬氨酸、亮氨酸和缬氨酸的通量要比芳香类氨基酸(苯甘氨酸和色氨酸)的通量高得多。此外，该混合基质膜对其它具有挑战性的生物分子也具有较高的对映选择性如：苯甘氨醇(ee＝88％)、甲基苄胺(ee＝94％)和苯甘氨酸甲酯盐酸盐(ee＝95％)。

实施例2：

手性金属有机分子笼为填料的混合基质膜的制备方法，包括以下步骤：

1)以6,6'-二氯-2,2'-二乙氧基-[1,1'-联萘]-4,4'-二羧酸为起始原料，依次通过羟基去保护、羧基酯化、冠醚功能化及酯基水解，得到冠醚功能化的手性联萘二羧酸配体。三溴化硼的用量为3倍当量；二对甲苯磺酸戊乙二醇的用量为5倍当量；氢氧化锂的用量为5倍当量。具体包括：

1-1)将化合物S1、三溴化硼及二氯甲烷混合，反应脱去化合物S1的乙基，得到含羟基的化合物S2；反应条件为：在室温下搅拌过夜。

1-2)将化合物S2、甲醇及浓硫酸混合，反应使化合物S2的羧基酯化，得到化合物S3；反应条件为：在75℃下反应25h。

1-3)将化合物S3、四氢呋喃、氢化钠及二对甲苯磺酸戊乙二醇混合，通过反应对化合物S3的羟基进行功能化修饰，得到含冠醚的化合物S4；反应条件为：在75℃下反应30h。

1-4)将化合物S4、氢氧化锂、四氢呋喃、甲醇及水混合，反应使化合物S4的酯基水解，得到化合物S5；反应条件为：在80℃下反应10h。

2)将冠醚功能化的手性联萘二羧酸配体、硫代杯芳烃、金属盐及溶剂混合，通过溶剂热法反应得到手性金属有机分子笼晶体。冠醚功能化的手性联萘二羧酸配体、硫代杯芳烃及金属盐的摩尔比为2.5:1:3.5，溶剂为甲醇与N,N-二甲基甲酰胺按照质量比1:2组成的混合液，金属盐为Ni的金属盐，反应条件为：在80℃下反应24h。

3)将手性金属有机分子笼晶体活化后作为填料，与溶剂及活化后的聚醚砜高分子基质混合均匀得到铸膜液。手性金属有机分子笼晶体的活化过程为：先利用甲醇对手性金属有机分子笼晶体进行溶剂交换，之后于70℃真空干燥36h；聚醚砜高分子基质的活化过程为：在110℃减压干燥36h；溶剂为N,N-二甲基甲酰胺与四氢呋喃按照质量比9:1组成的混合液；聚醚砜高分子基质的分子量为55000；混合时，在室温下搅拌48h。

4)将铸膜液通过相转化的方法制备得到手性金属有机分子笼为填料的混合基质膜。具体为：将铸膜液倒在平整的玻璃板表面，在刮膜器的作用下，获得厚度均匀的混合基质膜；当混合基质膜表面的溶剂挥发300s后，将玻璃板置于去离子水中，通过相转化使混合基质膜从玻璃板的表面分离，得到手性金属有机分子笼为填料的混合基质膜；刮膜器的宽度为80mm，刀口厚度为50μm。

制得的混合基质膜用于外消旋化合物的手性分离。混合基质膜在常温下以浓度差为驱动力，在水溶液中对底物进行分离，对映选择性为85％-99％。

实施例3：

手性金属有机分子笼为填料的混合基质膜的制备方法，包括以下步骤：

1)以6,6'-二氯-2,2'-二乙氧基-[1,1'-联萘]-4,4'-二羧酸为起始原料，依次通过羟基去保护、羧基酯化、冠醚功能化及酯基水解，得到冠醚功能化的手性联萘二羧酸配体。三溴化硼的用量为6倍当量；二对甲苯磺酸戊乙二醇的用量为2倍当量；氢氧化锂的用量为8倍当量。具体包括：

1-1)将化合物S1、三溴化硼及二氯甲烷混合，反应脱去化合物S1的乙基，得到含羟基的化合物S2；反应条件为：在室温下搅拌过夜。

1-2)将化合物S2、甲醇及浓硫酸混合，反应使化合物S2的羧基酯化，得到化合物S3；反应条件为：在65℃下反应35h。

1-3)将化合物S3、四氢呋喃、氢化钠及二对甲苯磺酸戊乙二醇混合，通过反应对化合物S3的羟基进行功能化修饰，得到含冠醚的化合物S4；反应条件为：在65℃下反应40h。

1-4)将化合物S4、氢氧化锂、四氢呋喃、甲醇及水混合，反应使化合物S4的酯基水解，得到化合物S5；反应条件为：在70℃下反应15h。

2)将冠醚功能化的手性联萘二羧酸配体、硫代杯芳烃、金属盐及溶剂混合，通过溶剂热法反应得到手性金属有机分子笼晶体。冠醚功能化的手性联萘二羧酸配体、硫代杯芳烃及金属盐的摩尔比为1.5:1:4.5，溶剂为甲醇与N,N-二甲基甲酰胺按照质量比1:0.5组成的混合液，金属盐为Co的金属盐，反应条件为：在100℃下反应12h。

3)将手性金属有机分子笼晶体活化后作为填料，与溶剂及活化后的聚醚砜高分子基质混合均匀得到铸膜液。手性金属有机分子笼晶体的活化过程为：先利用甲醇对手性金属有机分子笼晶体进行溶剂交换，之后于90℃真空干燥12h；聚醚砜高分子基质的活化过程为：在130℃减压干燥12h；溶剂为N,N-二甲基甲酰胺与四氢呋喃按照质量比39:1组成的混合液；聚醚砜高分子基质的分子量为47000；混合时，在室温下搅拌72h。

4)将铸膜液通过相转化的方法制备得到手性金属有机分子笼为填料的混合基质膜。具体为：将铸膜液倒在平整的玻璃板表面，在刮膜器的作用下，获得厚度均匀的混合基质膜；当混合基质膜表面的溶剂挥发30s后，将玻璃板置于去离子水中，通过相转化使混合基质膜从玻璃板的表面分离，得到手性金属有机分子笼为填料的混合基质膜；刮膜器的宽度为75mm，刀口厚度为200μm。

制得的混合基质膜用于外消旋化合物的手性分离。混合基质膜在常温下以浓度差为驱动力，在水溶液中对底物进行分离，对映选择性为85％-99％。

实施例4：

手性金属有机分子笼为填料的混合基质膜的制备方法，包括以下步骤：

1)以6,6'-二氯-2,2'-二乙氧基-[1,1'-联萘]-4,4'-二羧酸为起始原料，依次通过羟基去保护、羧基酯化、冠醚功能化及酯基水解，得到冠醚功能化的手性联萘二羧酸配体。三溴化硼的用量为5倍当量；二对甲苯磺酸戊乙二醇的用量为2-5倍当量；氢氧化锂的用量为7倍当量。具体包括：

1-1)将化合物S1、三溴化硼及二氯甲烷混合，反应脱去化合物S1的乙基，得到含羟基的化合物S2；反应条件为：在室温下搅拌过夜。

1-2)将化合物S2、甲醇及浓硫酸混合，反应使化合物S2的羧基酯化，得到化合物S3；反应条件为：在70℃下反应30h。

1-3)将化合物S3、四氢呋喃、氢化钠及二对甲苯磺酸戊乙二醇混合，通过反应对化合物S3的羟基进行功能化修饰，得到含冠醚的化合物S4；反应条件为：在70℃下反应35h。

1-4)将化合物S4、氢氧化锂、四氢呋喃、甲醇及水混合，反应使化合物S4的酯基水解，得到化合物S5；反应条件为：在75℃下反应12h。

2)将冠醚功能化的手性联萘二羧酸配体、硫代杯芳烃、金属盐及溶剂混合，通过溶剂热法反应得到手性金属有机分子笼晶体。冠醚功能化的手性联萘二羧酸配体、硫代杯芳烃及金属盐的摩尔比为2:1:4，溶剂为甲醇与N,N-二甲基甲酰胺按照质量比1:1组成的混合液，金属盐为Ni的金属盐，反应条件为：在90℃下反应18h。

3)将手性金属有机分子笼晶体活化后作为填料，与溶剂及活化后的聚醚砜高分子基质混合均匀得到铸膜液。手性金属有机分子笼晶体的活化过程为：先利用甲醇对手性金属有机分子笼晶体进行溶剂交换，之后于80℃真空干燥24h；聚醚砜高分子基质的活化过程为：在120℃减压干燥24h；溶剂为N,N-二甲基甲酰胺与四氢呋喃按照质量比24:1组成的混合液；聚醚砜高分子基质的分子量为50000；混合时，在室温下搅拌58h。

4)将铸膜液通过相转化的方法制备得到手性金属有机分子笼为填料的混合基质膜。具体为：将铸膜液倒在平整的玻璃板表面，在刮膜器的作用下，获得厚度均匀的混合基质膜；当混合基质膜表面的溶剂挥发150s后，将玻璃板置于去离子水中，通过相转化使混合基质膜从玻璃板的表面分离，得到手性金属有机分子笼为填料的混合基质膜；刮膜器的宽度为85mm，刀口厚度为120μm。

制得的混合基质膜用于外消旋化合物的手性分离。混合基质膜在常温下以浓度差为驱动力，在水溶液中对底物进行分离，对映选择性为85％-99％。

上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。