多孔无机颗粒、以及使用其的复合填充物、产品

技术领域

相关申请的交叉引用

本申请要求于2022年3月24日在韩国知识产权局提交的韩国专利申请第10-2022-0036793号的权益，其公开内容通过引用整体并入本文。

本公开内容涉及多孔无机颗粒、以及使用其的复合填充物和产品。

背景技术

填充物为注入或嵌入皱纹或收缩性疤痕(indented scar)的补充材料或内容物，并且被广泛用于需要保持体积的人体器官例如皱纹、疤痕、整容手术或声带。

填充物根据它们在组织中停留的时间的长度而被分为永久性、半永久性和暂时性的，并且其具体实例包括胶原蛋白、脂肪、透明质酸、羟基磷灰石、聚甲基丙烯酸、肉毒杆菌等。

常规使用的透明质酸填充物具有满足待治疗区域的丰盈感的效果，但其缺点在于不能从根本上改善皮肤弹性、分解速率过快以及填充物保持周期短。

此外，钙填充物不仅促进天然胶原蛋白产生并且具有根本的皮肤改善效果，而且具有分解速率慢以及保持周期长的优点，但具有生物活性低并且皮肤改善效果表现缓慢的缺点。

为了克服这样的单组分填充物的局限性，已经提出了使用复合填充物的方法，所述复合填充物为生物相容性聚合物(例如羧甲基纤维素)和钙颗粒的混合物。羧甲基纤维素和钙颗粒的复合填充物克服了单组分填充物的局限性，并且保持初始体积，然后通过钙颗粒的组织刺激产生天然胶原蛋白，从而表现出改善皮肤自身的效果。

然而，应用于常规使用的羧甲基纤维素和钙颗粒的复合填充物的钙颗粒为具有光滑表面的球形高密度固体颗粒，其具有生物活性低的局限性。此外，由于羧甲基纤维素的可生物降解性低，因此在正畸过程中存在困难。

因此，需要开发这样的填充物：与现有的钙颗粒相比具有改善的生物活性、迅速表现出皮肤改善效果、并且能够保持初始体积和矫正过程。

发明内容

技术问题

本公开内容的一个目的是提供具有高的生产效率以及优异的生物活性和强度的多孔无机颗粒。

本公开内容的另一个目的是提供这样的复合填充物，其中将通过具有高生产效率的方法生产的多孔无机颗粒引入复合填充物中以提高复合填充物的生物活性性能并改善皮肤改善效果，因此具有高的可生物降解性并且能够进行矫正过程。

本公开内容的又一个目的是提供使用具有改善的生物活性的复合填充物的产品。

技术方案

为了实现以上目的，本文提供了这样的多孔无机颗粒，所述多孔无机颗粒包括基于钙的颗粒的烧结体和分布在烧结体中的孔并且具有孔隙率高的核和孔隙率低于核的孔隙率的壳的核壳结构，其中所述基于钙的颗粒包括最大直径为10nm至500nm的第一基于钙的颗粒以及最大直径为1μm至10μm的第二基于钙的颗粒。

本文还提供了包含多孔无机颗粒和可生物降解的载体的复合填充物。

本文进一步提供了包含所述复合填充物的产品。

在下文中，将更详细地描述根据本公开内容的具体实施方案的多孔无机颗粒、使用其的复合填充物和产品。

除非在本说明书通篇中另有说明，否则本文使用的技术术语仅用于参照具体实施方案并且不旨在限制本公开内容。

除非上下文另外明确规定，否则本文使用的单数形式“一个/一种(a、an)”和“所述(the)”包括复数引用。

本文使用的术语“包括”或“包含”指定特定特征、区域、整数、步骤、动作、元件和/或组件，但不排除存在或添加不同的特定特征、区域、整数、步骤、动作、元件、组件和/或组。

包括诸如“第一”、“第二”等的序数的术语仅用于将一个组件与另一个组件区分开的目的，并且不受序数的限制。例如，在不脱离本发明的范围的情况下，第一组件可以被称为第二组件，或者类似地，第二组件可以被称为第一组件。

现在，将更详细地描述本公开内容。

1.多孔无机颗粒

根据本公开内容的一个实施方案，可以提供这样的多孔无机颗粒，所述多孔无机颗粒包括基于钙的颗粒的烧结体和分布在烧结体中的孔并且具有孔隙率高的核和孔隙率低于核的孔隙率的壳的核壳结构，其中所述基于钙的颗粒包括最大直径为10nm至500nm的第一基于钙的颗粒以及最大直径为1μm至10μm的第二基于钙的颗粒。

本发明人已经发现一个实施方案的多孔无机颗粒不仅具有比现有的高密度固体颗粒的孔隙率和比表面积高的孔隙率和比表面积并因此改善生物活性以快速诱导填充物的治疗效果，而且还具有快的颗粒生产速度，不需要进一步的干燥步骤以具有高生产率，不使用有机溶剂并因此通过安全的喷雾干燥方法生产而没有爆炸风险，从而使生产效率最大化。

特别地，由于多孔无机颗粒包括由颗粒的最大直径区分的两种类型的基于钙的颗粒，因此它们可以具有颗粒内部的孔隙率不同的核壳结构，从而确保足够的孔隙率，提高生物活性，并且同时改善颗粒自身的强度。

具体地，当所有颗粒具有均匀的孔隙率时，由于多孔结构甚至被引入到颗粒的最外侧，因此颗粒的强度变弱，然而，一个实施方案的多孔无机颗粒具有这样的结构：其中靠近颗粒中心的核具有高孔隙率，而颗粒的距离颗粒的中心更远的外壳具有比核的孔隙率低的孔隙率，这可以改善颗粒的强度。

一个实施方案的多孔无机颗粒可以包括基于钙的颗粒的烧结体。基于钙的颗粒是指包含钙元素的颗粒，并且可以由钙元素单独构成或由钙元素与其他元素的混合物构成。

更具体地，基于钙的颗粒可以包括羟基磷灰石。羟基磷灰石为作为构成人体的牙齿和骨骼的无机物质的磷酸钙组分，具有高的生物稳定性并促进产生根本的皱纹改善效果的天然胶原蛋白产生。

基于钙的颗粒可以包括第一基于钙的颗粒和第二基于钙的颗粒，所述第一基于钙的颗粒具有以下最大直径：10nm至500nm、或10nm至400nm、或10nm至300nm、10nm至250nm、或100nm至500nm、或100nm至400nm、或100nm至300nm、100nm至250nm、或150nm至500nm、或150nm至400nm、或150nm至300nm、150nm至250nm，所述第二基于钙的颗粒具有以下最大直径：1μm至10μm、或1μm至5μm、或1μm至3μm、或2μm至10μm、或2μm至5μm、或2μm至3μm。即，基于钙的颗粒可以同时包括由颗粒的最大直径区分的两种类型的颗粒。

基于钙的颗粒的直径意指穿过颗粒的重心的直线与颗粒的最外边界线相交的两个点之间的距离，其中这样的直径的最大值对应于最大直径。用于测量基于钙的颗粒的最大直径的具体方法的实例没有特别限制，但可以例如通过TEM或SEM图像确认。

由于基于钙的颗粒包括以这种方式由最大颗粒直径区分的两种类型的颗粒，因此可以具有在颗粒内部具有不同孔隙率的核壳结构，从而确保足够的孔隙率以提高生物活性并且还改善颗粒自身的强度。

基于钙的颗粒的形状没有特别限制，并且常规已知的羟基磷灰石的各种形状可以不受限制地应用。基于钙的颗粒的形状的实例包括球形形状、棒形状、针形状、线性形状、板形状、片形状等。用于测量基于钙的颗粒的形状的具体方法的实例没有特别限制，但可以例如通过TEM或SEM图像确认。

然而，举例来说，第一基于钙的颗粒和第二基于钙的颗粒的形状可以为球形。当最大直径为10nm至500nm的第一基于钙的颗粒的形状为球形时，多孔无机颗粒可以通过喷雾干燥方法在生产期间以球形形状生产。

此外，当最大直径为1μm至10μm的第二基于钙的颗粒的形状不是球形时，第二基于钙的颗粒的表面粗糙度增加，这可能导致在注入身体时需要高注射力的问题。

相对于1重量份的第一基于钙的颗粒，第二基于钙的颗粒的含量可以为2重量份至10重量份、或2重量份至5重量份、或3重量份至10重量份、或3重量份至5重量份。

当相对于1重量份的第一基于钙的颗粒，第二基于钙的颗粒的含量过度减少至小于2重量份时，存在第二基于钙的颗粒的核的形成不足的限制，这使得难以确保多孔无机颗粒核的高比表面积，并因此可能无法以球形形状生产多孔无机颗粒。

同时，当相对于1重量份的第一基于钙的颗粒，第二基于钙的颗粒的含量过度增加至大于10重量份时，存在第二基于钙的颗粒的孔的形成的变得过量的限制，并因此第一基于钙的颗粒的壳层的形成变得不足并且颗粒强度变弱。

基于钙的颗粒的烧结体是指通过使多个基于钙的颗粒的聚集体经受高温烧结步骤而获得的产品。烧结是指当作为多个颗粒的聚集体的粉末被加热至等于或低于熔点的温度时，粉末熔化、彼此粘附以及凝固的现象。即，多孔无机颗粒对应于通过对其中大量基于钙的初级颗粒聚集的基于钙的粉末进行烧结而获得的二级颗粒。

同时，多孔无机颗粒可以包括分布在烧结体中的孔。由于孔分布在基于钙的颗粒的烧结体中，因此多孔无机颗粒可以表现出孔隙率。更具体地，孔可以分布在基于钙的颗粒的烧结体的内部和/或表面上。

孔意指基于钙的颗粒的烧结体内部的空的空间，并且可以用于意指孔、凹陷、洞、空隙等。如本文所使用的，术语“多孔颗粒”可以是指在颗粒内部和/或表面上具有孔的颗粒。

当多孔无机颗粒包括分布在烧结体中的孔时，烧结体的生物活性由于因孔引起的表面积增加而得到改善，并且可以快速表现出高的皮肤改善效果。

如稍后将描述的，孔可以源自基于钙的颗粒的烧结过程。具体地，孔对应于通过在基于钙的颗粒之间烧结期间调整烧结条件而在基于钙的颗粒之间形成的空间。

此时，多孔无机颗粒可以具有孔隙率高的核和孔隙率低于核的孔隙率的壳的核壳结构。基于为从多孔无机颗粒的重心至颗粒的最外边界线的距离的半径，径向直径的从多孔无机颗粒的重心开始的90％、或80％、或70％、或60％、或50％的点内的区域可以定义为核。此外，核外部的剩余区域可以定义为壳。

具体地，多孔无机颗粒的核厚度可以为10μm至45μm、或10μm至42μm、或10μm至40μm、或10μm至22μm、或10μm至20μm。多孔无机颗粒的核厚度意指穿过多孔无机颗粒的重心的直线与核的最外侧表面相交的两个点之间的距离。多孔无机颗粒的核厚度可以通过SEM获得。当多孔无机颗粒的核厚度不恒定时，可以将最大厚度值和最小厚度值的算术平均值计算为核层的厚度。

当满足上述核厚度范围时，多孔无机颗粒可以充分地确保核的孔隙率。当核的厚度过度减小时，难以确保孔隙率。

具体地，多孔无机颗粒的核直径可以为20μm至90μm、或20μm至84μm、或20μm至80μm、或20μm至44μm、或20μm至40μm。多孔无机颗粒的核直径意指穿过多孔无机颗粒内部的核的重心的直线与核的最外边界线相交的两个点之间的距离，其中这样的直径的最大值对应于最大直径。用于测量多孔无机颗粒的核直径的具体方法的实例没有特别限制，但可以例如通过SEM图像确认。多孔无机颗粒的核直径对应于上述核厚度的约两倍的值。

当满足上述核直径范围时，多孔无机颗粒可以通过核充分地确保孔隙率。如果核直径过度减小，则难以确保孔隙率。

多孔无机颗粒的壳厚度可以为0.1μm至25μm、或0.1μm至20μm、或0.1μm至15μm、或0.1μm至10μm、或1μm至25μm、或1μm至20μm、或1μm至15μm、或1μm至10μm、或2μm至25μm、或2μm至20μm、或2μm至15μm、或2μm至10μm。多孔无机颗粒的壳厚度意指通过从自多孔无机颗粒的重心至穿过重心的直线与壳的最外表面相交的点的距离(L1)减去核厚度(L2)获得的差值(L1-L2)。多孔无机颗粒的壳厚度可以通过SEM获得。当多孔无机颗粒的壳厚度不恒定时，可以将最大厚度值和最小厚度值的算术平均值计算为壳厚度。

当满足上述壳厚度范围时，多孔无机颗粒可以通过壳充分地确保强度。当壳厚度过度减小时，难以确保强度。

更具体地，多孔无机颗粒的核直径与壳厚度的比率(核直径:壳厚度)为1:1至100:1、或2:1至100:1、或5:1至100:1、或7:1至100:1。在这样的范围内，可以通过核确保孔隙率，同时通过壳确保强度。

壳的孔隙率可以低于核的孔隙率。如图1和图2所示，根据本公开内容获得的多孔无机颗粒具有分布在核中的许多孔，从而确保优异的生物活性，并且它们在壳中比在核中具有相对更少的孔，或者在没有孔的情况下表现出无孔性，从而确保优异的强度。

这被认为是由于在用于生产多孔无机颗粒的喷雾干燥中，最大直径为1μm至10μm的第二基于钙的颗粒构成多孔无机颗粒的核骨架，并且具有比第二基于钙的颗粒的最大直径小的10nm至500nm的最大直径的第一基于钙的颗粒移至多孔无机颗粒核骨架的外部以形成壳，使得核大部分由第二基于钙的颗粒组成，壳由第二基于钙的颗粒和第一基于钙的颗粒组成。

具体地，核的孔隙率可以为60％至80％，壳的孔隙率可以为0％至60％。孔隙率使用SEM图像来分析。

同时，全部第一基于钙的颗粒的70体积％或更多可以包含在壳中。多孔无机颗粒包括第一基于钙的颗粒和第二基于钙的颗粒，其中全部第一基于钙的颗粒的70体积％或更多、或80体积％或更多、或90体积％或更多、或100体积％或更少、或70体积％至100体积％、或80体积％至100体积％、或90体积％至100体积％可以存在于壳中。

全部第一基于钙的颗粒的70体积％或更多存在于壳中被定义为第一基于钙的颗粒大部分存在于壳中的意思，并且具体地，全部第一基于钙的颗粒的70体积％或更多可以通过测量全部第一基于钙的颗粒的体积来确认。

第一基于钙的颗粒和第二基于钙的颗粒是否存在于指定区域通过第一基于钙的颗粒或第二基于钙的颗粒的每一者是否存在于指定区域来确定，并通过排除存在于特定区域的边界上的颗粒来确定。

相反地，全部第二基于钙的颗粒的30体积％或更少、或20体积％或更少、或10体积％或更少、或0体积％或更多、或0体积％至30体积％、或0体积％至20体积％、或0体积％至10体积％可以存在于壳中。

同时，全部第二基于钙的颗粒的70体积％或更多可以包含在核中。多孔无机颗粒包括第一基于钙的颗粒和第二基于钙的颗粒，其中全部第二基于钙的颗粒的70体积％或更多、或80体积％或更多、或90体积％或更多、或100体积％或更少、或70体积％至100体积％、或80体积％至100体积％、或90体积％至100体积％可以存在于核中。

全部第二基于钙的颗粒的70体积％或更多存在于核中被定义为第二基于钙的颗粒大部分存在于核中的意思，并且具体地，全部第二基于钙的颗粒的70体积％或更多可以通过测量全部第二基于钙的颗粒的体积来确认。

相反地，全部第一基于钙的颗粒的30体积％或更少、或20体积％或更少、或10体积％或更少、或0体积％或更多、或0体积％至30体积％、或0体积％至20体积％、或0体积％至10体积％可以存在于核中。

实施方案的多孔无机颗粒可以包括包含全部第一基于钙的颗粒的70体积％或更多的壳和包含全部第二基于钙的颗粒的70体积％或更多的核。如上所述，在多孔无机颗粒中，第二基于钙的颗粒可以主要分布在核中，第一基于钙的颗粒可以主要分布在壳层中。

同时，多孔无机颗粒可以包括包含生物相容性的粘结剂、第一基于钙的颗粒和第二基于钙的颗粒的复合颗粒的热处理的所得产物。通过对包含生物相容性的粘结剂、第一基于钙的颗粒和第二基于钙的颗粒的复合颗粒进行热处理，生物相容性的粘结剂通过热分解被除去，并且通过在基于钙的颗粒之间进行部分烧结，由此可以将细小的孔引入基于钙的颗粒内部。关于第一基于钙的颗粒和第二基于钙的颗粒的内容可以包括所有上述那些。

生物相容性的粘结剂的重均分子量可以为100000g/mol至200000g/mol、或140000g/mol至190000g/mol。在本说明书中，重均分子量意指通过GPC方法测量的依据聚苯乙烯的重均分子量。在确定通过GPC方法测量的依据聚苯乙烯的重均分子量的过程中，可以使用通常已知的分析设备、诸如折射率检测器的检测器、以及分析柱。可以使用通常应用的温度、溶剂和流量的条件。具体地，例如，使用Waters PL-GPC220和Polymer LaboratoriesPLgel MIX-B 300mm长度柱进行测量。评估温度为160℃，使用1,2,4-三氯苯作为溶剂，并且流量为1mL/分钟。以200μL的量供给浓度为10mg/10mL的样品，并利用使用聚苯乙烯标准物形成的校准曲线获得Mw的值。使用分子量为2,000/10,000/30,000/70,000/200,000/700,000/2,000,000/4,000,000/10,000,000的9种聚苯乙烯标准物。

生物相容性的粘结剂可以包括选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素和聚乙二醇中的一种或更多种聚合物。即，生物相容性的粘结剂可以包括为聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙二醇或者其两者或更多者的混合物的聚合物。

在一个更具体的实例中，生物相容性的粘结剂可以为聚乙烯醇。聚乙烯醇的沸点为228℃，并且可以在228℃或更高的温度下蒸发的同时被除去。

因此，复合颗粒的热处理可以包括使复合颗粒在450℃至550℃的温度下经受第一热处理并使它们在600℃至1200℃的温度下经受第二热处理。在使复合颗粒在450℃至550℃、或480℃至520℃的温度下经受第一热处理的过程中，生物相容性的粘结剂通过热分解被蒸发并除去。

更具体地，在第一热处理中，以2℃/分钟至8℃/分钟、或4℃/分钟至6℃/分钟的加热速率将温度提高至450℃至550℃、或480℃至520℃的温度，然后可以在450℃至550℃、或480℃至520℃的温度下进行热处理1小时至3小时。

此外，在使复合颗粒在600℃至1200℃、或600℃至1000℃的温度下经受第二热处理的过程中，进行包含孔和基于钙的颗粒的复合颗粒的烧结，使得可以形成上述基于钙的颗粒的烧结体和包括分布在烧结体中的孔的多孔无机颗粒。

如果烧结温度在第二热处理的过程中过度降低至低于600℃，则难以确保烧结体的足够强度，而如果烧结温度过度提高至高于1200℃，则可能除去全部的孔并且可能形成无孔的无机颗粒。

更具体地，在第二热处理中，可以以2℃/分钟至8℃/分钟、或4℃/分钟至6℃/分钟的加热速率将温度提高至600℃至1200℃的温度，然后可以在600℃至1200℃的温度下进行热处理1小时至3小时。

同时，相对于1重量份的生物相容性的粘结剂，基于钙的颗粒的含量可以为30重量份或更多、或40重量份或更多、或50重量份或更多、或100重量份或更少、或90重量份或更少、或80重量份或更少、或70重量份或更少、或60重量份或更少、或30重量份至100重量份、或40重量份至100重量份、或50重量份至100重量份、或30重量份至90重量份、或40重量份至90重量份、或50重量份至90重量份、或30重量份至80重量份、或40重量份至80重量份、或50重量份至80重量份、或30重量份至70重量份、或40重量份至70重量份、或50重量份至70重量份、或30重量份至60重量份、或40重量份至60重量份、或50重量份至60重量份。

此时，基于钙的颗粒的含量意指第一基于钙的颗粒和第二基于钙的颗粒的总含量。

如果相对于1重量份的生物相容性的粘结剂，基于钙的颗粒的含量过度增加，则由于粘结剂的重量相对减少，在喷雾干燥期间几乎不形成复合颗粒。另一方面，如果相对于1重量份的生物相容性的粘结剂，基于钙的颗粒的含量过度减少，则由于基于钙的颗粒的重量相对减少，烧结之后的复合颗粒的强度低，这使得难以保持形状并且可能使颗粒的形状扭曲。

更具体地，相对于1重量份的生物相容性的粘结剂，第一基于钙的颗粒的含量可以为5重量份至30重量份、或5重量份至20重量份、或5重量份至15重量份。此外，相对于1重量份的生物相容性的粘结剂，第二基于钙的颗粒的含量可以为35重量份至100重量份、或35重量份至50重量份、或35重量份至45重量份。

此外，相对于1重量份的第一基于钙的颗粒，第二基于钙的颗粒的含量可以为2重量份至10重量份、或2重量份至5重量份、或3重量份至10重量份、或3重量份至5重量份。

同时，包含生物相容性的粘结剂、第一基于钙的颗粒和第二基于钙的颗粒的复合颗粒可以为包含生物相容性的粘结剂、第一基于钙的颗粒和第二基于钙的颗粒的组合物的喷雾干燥产物。喷雾干燥产物是指通过对包含生物相容性的粘结剂、第一基于钙的颗粒和第二基于钙的颗粒的组合物进行喷雾干燥而获得的产物。喷雾干燥具有快速的颗粒生产速度，不需要进一步的干燥步骤以具有高生产率，不使用有机溶剂并因此通过没有爆炸风险的安全的喷雾干燥方法生产，从而使生产效率最大化。

因此，其可以比乳液法具有显著的效果优势，乳液法是另一种可以用于颗粒形成的生产方法。这是因为乳液法的局限性在于必须进一步使用油或有机溶剂以形成乳液，并且必须伴随洗涤和干燥步骤，从而使生产率降低。

复合颗粒的形状没有特别限制，但作为实例可以为球形。用于测量复合颗粒的形状的具体方法的实例没有特别限制，但可以例如通过SEM图像确认。

复合颗粒的最大直径的平均值可以为1μm至100μm。复合颗粒的直径意指穿过颗粒重心的直线与颗粒的边界线相交的两个点之间的距离，其中这些直径的最大值对应于最大直径。此外，通过测量多个复合颗粒的最大直径并计算它们的算术平均值而获得的值被称为最大直径的平均值。用于测量复合颗粒的最大直径的具体方法的实例没有特别限制，但可以例如通过SEM图像确认。

复合颗粒可以为最大直径的平均值为1μm至100μm的单个颗粒的组，并且该组中包括的单个颗粒的平均最大直径可以为1μm至100μm。更具体地，该组中包括的95％或99％的单个颗粒的最大直径可以为1μm至100μm。

多孔无机颗粒的形状没有特别限制，但作为实例可以为球形。用于测量多孔无机颗粒的形状的具体方法的实例没有特别限制，但可以例如通过SEM图像确认。由于多孔无机颗粒的形状满足球形形状，因此其可以以低注射力注入体内并在体内引起低的免疫应答。

此外，多孔无机颗粒的比表面积可以为大于0.1m

此外，多孔无机颗粒的总孔体积可以为0.001cm

此外，多孔无机颗粒的最大直径的平均值可以为1μm至1000μm、或10μm至100μm、或10μm至45μm、或40μm至1000μm、或40μm至100μm、或40μm至45μm。多孔无机颗粒的直径意指穿过颗粒重心的直线与颗粒的边界线相交的两个点之间的距离，其中这些直径的最大值对应于最大直径。此外，通过测量多个多孔无机颗粒的最大直径并计算它们的算术平均值而获得的值被称为最大直径的平均值。用于测量复合颗粒的最大直径的具体方法的实例没有特别限制，但可以例如通过SEM图像确认。

多孔无机颗粒可以为具有1μm至1000μm、或10μm至100μm、或10μm至45μm、或40μm至1000μm、或40μm至100μm、或40μm至45μm的平均最大直径的单个颗粒的组，并且该组中包括的单个颗粒的平均最大直径可以为1μm至1000μm、或10μm至100μm、或10μm至45μm、或40μm至1000μm、或40μm至100μm、或40μm至45μm。更具体地，该组中包括的95％或99％的单个颗粒的最大直径可以为1μm至1000μm、或10μm至100μm、或10μm至45μm、或40μm至1000μm、或40μm至100μm、或40μm至45μm。

当多孔无机颗粒的最大直径的平均值满足以上范围时，在治疗期间可以在没有体内副作用和疼痛的情况下使皮肤改善效果最大化。如果多孔无机颗粒的最大直径的平均值过度减小至小于1μm，则有可能导致体内过度异物反应的问题。另一方面，如果多孔无机颗粒的最大直径的平均值过度增加至大于1000μm，则不仅每颗粒质量的比表面积减少(这使治疗的效果减弱)，而且还可能出现在治疗期间引起巨大疼痛的问题。

同时，多孔无机颗粒的抗压强度为20MPa或更大、或21MPa或更大、或22MPa或更大、或30MPa或更大、或35MPa或更大、或100MPa或更大、或70MPa或更大、或20MPa至100MPa、或21MPa至100MPa、或22MPa至100MPa、或30MPa至100MPa、或35MPa至100MPa、或20MPa至70MPa、或21MPa至70MPa、或22MPa至70MPa、或30MPa至70MPa、或35MPa至70MPa。

抗压强度被定义为当多孔无机颗粒通过在单轴压缩测试中在单一方向上接受压缩力而破碎时每单位面积的载荷，并且用于测量其的方法和装置的实例没有特别限制，以及用于测量细小颗粒的抗压强度的常规方法可以没有限制地应用。在一个实例中，抗压强度可以通过微压缩装置测量。

当多孔无机颗粒具有满足以上范围的抗压强度时，可以通过高强度稳定地保持颗粒的形状。另一方面，如果抗压强度过度降低至小于20MPa等，则颗粒强度低，这使得难以保持形状，并且可能使颗粒形状扭曲。

2.复合填充物

根据本公开内容的另一个实施方案，可以提供包含一个实施方案的多孔无机颗粒和可生物降解的载体的复合填充物。

本发明人已经通过实验发现：在另一个实施方案的复合填充物的情况下，其同时包含一个实施方案的多孔无机颗粒和可生物降解的载体，将可生物降解的载体的稳定性和多孔无机颗粒的生物活性组合，克服了单一组分填充物的局限性，并且保持初始体积，然后通过钙颗粒的组织刺激产生天然胶原蛋白，从而表现出改善皮肤自身的效果，并完成本公开内容。

特别地，多孔无机颗粒不仅具有比现有的高密度固体颗粒的孔隙率和比表面积更高的孔隙率和比表面积，以及生物活性得到改善以快速诱导填充物的治疗效果，而且还具有快速的颗粒生产速度，不需要进一步的干燥步骤过程以具有高生产率，不使用有机溶剂并因此通过没有爆炸风险的安全的喷雾干燥方法生产，从而使生产效率最大化。

由于另一个实施方案的复合填充物中包含的多孔无机颗粒包括如上所述的基于钙的颗粒的烧结体和分布在烧结体中的孔，因此其具有改善生物活性和迅速表现出皮肤改善效果的效果。关于多孔无机颗粒的内容包括实施方案中上述所有那些。

同时，复合填充物可以包含可生物降解的载体。可生物降解的载体充当复合填充物的基底、基质或载体，并且多孔无机颗粒可以分散在如下所述的可生物降解的载体的内部或外部。

可生物降解的载体的实例没有特别限制，并且可以没有限制地应用填充物领域广泛使用的各种可生物降解的载体。举例来说，可生物降解的载体包括明胶、透明质酸(HA)、羧甲基纤维素(CMC)、软骨素(硫酸盐/酯)、葡聚糖(硫酸盐/酯)、壳聚糖、胶原蛋白、羧甲基几丁质、纤维蛋白、普鲁兰多糖、聚丙交酯、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚酸酐、聚原酸酯、聚醚酯、聚己内酯、聚乙二醇(PEG)、环糊精、泊洛沙姆或者其两者或更多者的混合物。

优选地，可以包含透明质酸作为可生物降解的载体。透明质酸为大量存在于动物等的皮肤中的生物合成的天然物质，并且由于具有大量羟基(-OH)而为亲水物质，并且在动物等的皮肤中充当保湿剂。透明质酸也存在于人皮肤中并具有保湿效果，因此其经常被包含在化妆品中。透明质酸与在多种上皮细胞中表达的CD44蛋白质反应以调节多种生理效应。

相对于100重量份的可生物降解的载体，复合填充物可以包含1重量份至50重量份、1重量份至30重量份、或1重量份至10重量份的多孔无机颗粒。当相对于100重量份的可生物降解的载体，多孔无机颗粒的含量过度减少时，则可能不会出现由于生物活性而引起的皮肤改善效果。此外，如果相对于100重量份的可生物降解的载体，多孔无机颗粒的含量过度增加，则复合填充物中的多孔无机颗粒可能不均匀地分散，这可能导致难以顺利注入体内。

同时，根据以下等式1，复合填充物的生物活性可以为15mg/(kg·g)或更大、或16mg/(kg·g)或更大、或17mg/(kg·g)或更大、或18mg/(kg·g)或更大、或19mg/(kg·g)或更大、或100mg/(kg·g)或更小、或15mg/(kg·g)至100mg/(kg·g)、或16mg/(kg·g)至100mg/(kg·g)、或17mg/(kg·g)至100mg/(kg·g)、或18mg/(kg·g)至100mg/(kg·g)、或19mg/(kg·g)至100mg/(kg·g)。

[等式1]

生物活性＝{[体液中离子(钙离子或磷离子)的含量(mg/kg)]-[在将复合填充物在体液中浸泡8天之后体液中离子(钙离子或磷离子)的含量(mg/kg)]}/(复合填充物中无机颗粒的含量(g))。

当复合填充物的生物活性满足根据等式1的以上范围时，填充物具有改善的生物活性，快速表现出皮肤改善效果，并且能够保持初始体积和矫正过程。

同时，如果根据等式1的生物活性过度降低至小于15mg/(kg·g)等，则存在生物活性低并且皮肤改善效果表现缓慢的缺点。

更具体地，根据以下等式2，复合填充物的生物活性可以为21mg/(kg·g)或更大、或22mg/(kg·g)或更大、或23mg/(kg·g)或更大、或25mg/(kg·g)或更大、或28mg/(kg·g)或更大、或29mg/(kg·g)或更大、或100mg/(kg·g)或更小、或21mg/(kg·g)至100mg/(kg·g)、或22mg/(kg·g)至100mg/(kg·g)、或23mg/(kg·g)至100mg/(kg·g)、或25mg/(kg·g)至100mg/(kg·g)、或28mg/(kg·g)至100mg/(kg·g)、或29mg/(kg·g)至100mg/(kg·g)。

[等式2]

生物活性＝{[体液中钙离子的含量(mg/kg)]-[将复合填充物在体液中浸泡8天之后体液中钙离子的含量(mg/kg)]}/(复合填充物中无机颗粒的含量(g))。

此外，根据以下等式3，复合填充物的生物活性可以为15mg/(kg·g)或更大、或16mg/(kg·g)或更大、或17mg/(kg·g)或更大、或18mg/(kg·g)或更大、或19mg/(kg·g)或更大、或21mg/(kg·g)或更大、或22mg/(kg·g)或更大、或100mg/(kg·g)或更小、或15mg/(kg·g)至100mg/(kg·g)、或16mg/(kg·g)至100mg/(kg·g)、或17mg/(kg·g)至100mg/(kg·g)、或18mg/(kg·g)至100mg/(kg·g)、或19mg/(kg·g)至100mg/(kg·g)、或21mg/(kg·g)至100mg/(kg·g)、或22mg/(kg·g)至100mg/(kg·g)。

[等式3]

生物活性＝{[体液中磷离子的含量(mg/kg)]-[在将复合填充物在体液中浸泡8天之后体液中磷离子的含量(mg/kg)]}/(复合填充物中无机颗粒的含量(g))。

同时，如果需要的话，复合填充物还可以包含通常包含在填充物中的多种添加剂组分，例如，诸如甘油的润滑剂、磷酸盐缓冲液等。

3.产品

根据本公开内容的另一个实施方案，可以提供包含其他实施方案的复合填充物的产品。关于复合填充物的内容包括在其他实施方案中上述所有那些。

产品的实例没有特别限制，并且可以根据应用填充物的目的没有限制地应用。产品的实例包括食品、药物、化妆品等。

有益效果

根据本公开内容，可以提供具有高生产效率以及优异的生物活性和强度的多孔无机颗粒，以及使用其的复合填充物和产品。

附图说明

图1示出了在实施例1中获得的多孔无机颗粒的表面和截面SEM图像。

图2示出了在实施例2中获得的多孔无机颗粒的表面和截面SEM图像。

图3示出了在比较例1中获得的多孔无机颗粒的表面和截面SEM图像。

图4示出了在比较例2中获得的多孔无机颗粒的表面和截面SEM图像。

具体实施方式

在下文中，将参照以下实施例更详细地描述本发明。然而，这些实施例仅用于说明性的目的，并且不旨在限制本公开内容的主题。

<实施例>

实施例1

(1)多孔无机颗粒的生产

将聚乙烯醇(PVA，重均分子量：146,000Da至186,000Da，99+％水解)在90℃下在水中搅拌以制备1重量％的PVA水溶液。

将最大直径为200nm的球形羟基磷灰石(HAp)粉末(第一HAp)和最大直径为2.5μm的球形羟基磷灰石(HAp)粉末(第二HAp)添加至PVA水溶液使得第一HAp/第二HAp/PVA的重量比满足10/40/1以制备悬浮体。

对所述悬浮体进行喷雾干燥(Buchi迷你喷雾干燥器B-290)。当干燥完成时，获得颗粒，将颗粒置于坩埚中，在箱式炉中在500℃下保持2小时以除去PVA，然后在1000℃下烧结2小时以生产多孔无机颗粒。

(2)复合填充物的生产

将0.4g多孔无机颗粒与9.6g透明质酸混合以生产复合填充物。

实施例2

以与实施例1中相同的方式生产多孔无机颗粒和复合填充物，不同之处在于将烧结温度改为1200℃，如下表1中所示。

<比较例>

比较例1

以与实施例2中相同的方式生产多孔无机颗粒和复合填充物，不同之处在于以0/50/1的第一HAp/第二HAp/PVA的重量比添加最大直径为2.5μm的球形羟基磷灰石(HAp)粉末(第二HAp)而不使用第一HAp，如下表1中所示。

比较例2

以与实施例2中相同的方式生产多孔无机颗粒和复合填充物，不同之处在于以12/0/1的第一HAp/第二HAp/PVA的重量比添加最大直径为150nm的针状羟基磷灰石(HAp)粉末(第一HAp)而不使用第二HAp，如下表1中所示。

<实验例>

通过以下方法测量实施例和比较例中获得的无机颗粒和复合填充物的物理特性，并且结果示于表1、表2和图中。

1.颗粒形状

实施例和比较例中获得的无机颗粒的表面和截面形状通过SEM图像确认，其分别示于图1至图4中。

2.颗粒尺寸

对于实施例和比较例中获得的无机颗粒，通过SEM图像对每100个颗粒的最大直径进行测量，并且计算这些值的算术平均值。

3.孔隙率

对于实施例和比较例中获得的无机颗粒，通过SEM图像确认颗粒截面的形状，并且根据孔的存在或不存在如下表达孔隙率。

○：在颗粒内部的截面SEM图像上存在孔

X：在颗粒内部的截面SEM图像上不存在孔

4.比表面积和总孔体积

使用BET分析仪测量实施例和比较例中获得的无机颗粒的比表面积和总孔体积。

5.颗粒强度

使用微压缩装置测量实施例和比较例中获得的无机颗粒的抗压强度，将所述抗压强度评估为颗粒强度。

[表1]

实施例和比较例的实验例测量结果

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如表1所示，确认了在实施例的复合填充物中包含的无机颗粒的情况下，获得了颗粒内部具有孔的多孔无机颗粒，并且与比较例2相比，比表面积和孔体积二者均得到显著改善。此外，确认了在获得实施例的复合填充物中包含的无机颗粒的情况下，多孔无机颗粒的抗压强度为22MPa至38MPa，这与比较例1相比显著改善。另一方面，确认了比较例1的复合填充物中包含的多孔无机颗粒的强度为15MPa，这与实施例相比降低。此外，确认了在比较例2的复合填充物中包含的无机颗粒的情况下，获得了颗粒内部没有孔的无孔无机颗粒。

6.生物活性

在将实施例和比较例中获得的复合填充物在模拟体液中浸泡8天之后，通过酸消化法制备样品，使用ICP-OES装置测量样品中Ca离子和P离子的含量(单位：mg/kg)，并通过以下等式1评估生物活性。模拟体液中Ca离子和P离子的含量经测量为42mg/kg，这意味着以下等式1的值越大，生物活性越好。

[等式1]

生物活性＝{[体液中离子(钙离子或磷离子)的含量(mg/kg)]-[在将复合填充物在体液中浸泡8天之后体液中离子(钙离子或磷离子)的含量(mg/kg)]}/(复合填充物中无机颗粒的含量(g))。

[表2]

实施例和比较例的实验例测量结果

如表2所示，确认了在实施例1的复合填充物的情况下，Ca离子生物活性为29.2mg/(kg·g)以及P离子生物活性为22.2mg/(kg·g)，这大于比较例的Ca离子生物活性和P离子生物活性，并因此生物活性优异。另一方面，实施例2的复合填充物表现出与比较例1相同水平的生物活性，并且表现出与比较例2相比改善的生物活性。