匹多莫德钠的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种匹多莫德钠的制备方法。

背景技术

捍卫身体健康的是人体免疫系统。

人体免疫系统分非特异性免疫和特异性免疫两种形式。非特异性免疫是人天生就有的，特异性免疫是指人体对某种病原体所具有的针对性的抵抗力，这种免疫力因人而异的，一般可通过预防接种、患病或隐性感染而获得。

健全的免疫力是保证机体免受病原体侵袭的重要因素，而实际上，由于这样或那样的原因，往往引起人的免疫力低下。

匹多莫德是一种免疫促进剂，它可以促进非特异性和特异性免疫。匹多莫德可促进巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬活性，提高其趋化性；激活自然杀伤细胞；促进有丝分裂原引起的淋巴细胞增殖，使免疫功能低下时降低的辅助性T细胞(CD

CN101423516A公开一种匹多莫德钠盐的制备及药用用途，它是由匹多莫德与氢氧化钠在水或乙醇中反应后，经浓缩干燥或冷冻干燥得到。此方法浓缩溶剂需要较高温度，容易变质，冷冻干燥方法操作比较复杂。

CN102101881A公开一种匹多莫德钾盐的制备及应用，它是由等摩尔的匹多莫德与氢氧化钾在水中或其他溶剂或多种溶剂混合液中反应后，制得匹多莫德钾盐。此方法未进行充分的保温搅拌，得到的产品收率低、纯度低。

目前仅有的文献和专利中对匹多莫德盐的合成进行了研究，但是都没有对匹多莫德盐的收率和纯度进行研究。

发明内容

本发明的目的是提供一种匹多莫德钠的制备方法，工艺简单，易于操作，适宜工业化生产，制得的匹多莫德钠稳定性好、水溶性好、收率高、纯度高。

本发明所述的匹多莫德钠的制备方法，包括如下步骤：

(1)在溶剂中，匹多莫德和碱进行成盐反应，得到反应液；

(2)向溶剂中加入阳离子表面活性剂，得到混合液；

(3)将反应液滴入混合液中，保温，梯度降温，搅拌析晶，过滤，淋洗，减压烘干，得到匹多莫德钠。

步骤(1)中所述的碱为氢氧化钠、碳酸氢钠或碳酸钠中的一种，匹多莫德和碱的摩尔比为1：0.5-1.2。

步骤(1)中所述的溶剂为水，匹多莫德与溶剂的质量比为1:1-7。

步骤(1)中所述的成盐反应温度为0-70℃，成盐反应时间为1-2h。

步骤(2)中所述的阳离子表面活性剂为十六烷基三甲基溴化铵，匹多莫德与阳离子表面活性剂的质量比为1:0.001-0.005。

步骤(2)中所述的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙二醇、丙三醇、二氯甲烷、三氯甲烷或直链烷烃中的一种，匹多莫德与溶剂的质量比为1:5-30。

所述的直链烷烃为C7-C13直链烷烃。

步骤(3)中所述的滴入温度为40-60℃。

步骤(3)中所述的保温时间为1-4h。

步骤(3)中所述的梯度降温是以每1小时5℃的速率降温至15-25℃。

步骤(3)中所述的搅拌速率为30-150r/min，搅拌时间为1-2小时。

步骤(3)中所述的减压烘干的温度为50-70℃。

匹多莫德钠的化学结构式：

分子式：C

分子量：266.28

本发明的匹多莫德钠加上各种辅料，根据工艺不同可制备成各种剂型，包括但不限于片剂、注射剂、胶囊等。

匹多莫德钠用于①反复发作的上下呼吸道感染(咽炎、气管炎、支气管炎、扁桃体炎)；②耳鼻喉科反复感染(鼻炎、鼻窦炎、耳炎)；③泌尿系统感染等；用以减少急性发作的次数，减轻发作的程度，还可作为急性感染时抗生素的辅助治疗。

本发明将匹多莫德制备成匹多莫德钠，不仅增加了其稳定性和水溶性，同时也提高了收率和纯度。进一步研究发现，本发明中加入表面活性剂之后产品由之前的粉末状变成了颗粒状，极大的提高了成药性。

羧基是亲水基，与水可以形成氢键，所以低级羧酸能与水任意比互溶；随着相对分子质量的增加，憎水基(烃基)愈来愈大，在水中的溶解度越来越小。本发明将匹多莫德由原来的羧酸结构生成了匹多莫德钠盐，从而提高了水溶性。

表面活性剂通过在气液两相界面吸附降低水的表面张力，也可以通过吸附在液体界面间来降低油水界面张力。许多表面活性剂也能在本体溶液中聚集成为聚集体。本发明使用的表面活性剂为阳离子表面活性剂，其特点是水溶性大，在酸性与碱性溶液中较稳定，其具有良好的表面活性作用和杀菌作用。本发明中的CTAB表面活性剂起到了分散作用，将溶质均匀的分散在溶液中，大大提高了收率。本发明中CTAB用量少，操作方便、无毒无腐蚀，可溶于热水、乙醇，易溶于异丙醇水溶液，所以不易造成过多残留。

本发明的有益效果如下：

1、本发明的匹多莫德钠与匹多莫德相比，水溶性更好，并提高了匹多莫德的稳定性；匹多莫德钠的pH值为6-7，更接近人体pH，减少了酸性对人体带来的损害。

2、匹多莫德钠可以制成片剂或胶囊剂，口感更好。

3、本发明工艺简单，易于操作，产品收率及纯度高，生产成本低，对环境友好，适宜工业化生产。

附图说明

图1是实施例1制得的颗粒状产品实物图。

图2是实施例1制得的产品的液相色谱图。

图3是对比例1制得的产品的液相色谱图。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步描述。

实施例1

(1)向500ml四口瓶中依次加入纯化水30ml和匹多莫德30g，搅拌溶解0.5h，分批加入碳酸氢钠11.35g，调节pH6.5-7.5，20℃搅拌反应1h后，得到反应液；

(2)向180g乙醇中加入表面活性剂十六烷基三甲基溴化铵0.1g，得到混合液；

(3)将反应液滴入混合液中，控制温度60℃，滴加完毕后，保温搅拌1h，然后以每1小时5℃的速率降温至15℃，保温搅拌2小时，控制搅拌速度30r/min，然后抽滤，用乙醇进行淋洗，得到匹多莫德钠湿品；将匹多莫德钠湿品放入减压烘箱，温度设定50℃，烘干，得到白色均匀颗粒31.49g，收率为96.3％，纯度为99.54％。颗粒状产品实物图见图1，产品的液相色谱图见图2，产品稳定性测试结果见表2。

实施例2

(1)向500ml四口瓶中依次加入纯化水30ml和匹多莫德30g，搅拌溶解0.5h，分批加入碳酸氢钠11.35g，调节pH6.5-7.5，30℃搅拌反应1h后，得到反应液；

(2)向300g丙酮中加入表面活性剂十六烷基三甲基溴化铵0.1g，得到混合液；

(3)将反应液滴入混合液中，控制温度60℃，滴加完毕后，保温搅拌1h，然后以每1小时5℃的速率降温至20℃，保温搅拌1小时，控制搅拌速度50r/min，然后抽滤，用乙醇进行淋洗，得到匹多莫德钠湿品；将匹多莫德钠湿品放入减压烘箱，温度设定60℃，烘干，得到白色均匀颗粒31.58g，收率为96.6％，纯度为99.63％，产品稳定性测试结果见表2。

实施例3

(1)向500ml四口瓶中依次加入纯化水30ml和匹多莫德30g，搅拌溶解0.5h，分批加入碳酸氢钠11.35g，调节pH6.5-7.5，25℃搅拌反应1h后，得到反应液；

(2)向300g乙酸乙酯中加入表面活性剂十六烷基三甲基溴化铵0.1g，得到混合液；

(3)将反应液滴入混合液中，控制温度60℃，滴加完毕后，保温搅拌1h，然后以每1小时5℃的速率降温至25℃，保温搅拌2小时，控制搅拌速度60r/min，然后抽滤，用乙醇进行淋洗，得到匹多莫德钠湿品；将匹多莫德钠湿品放入减压烘箱，温度设定70℃，烘干，得到白色均匀颗粒31.39g，收率为96.0％，纯度为99.42％，产品稳定性测试结果见表2。

实施例4

(1)向500ml四口瓶中依次加入纯化水30ml和匹多莫德30g，搅拌溶解0.5h，分批加入碳酸氢钠11.35g，调节pH6.5-7.5，50℃搅拌反应1h后，得到反应液；

(2)向180g二氯甲烷中加入表面活性剂十六烷基三甲基溴化铵0.1g，得到混合液；

(3)将反应液滴入混合液中，控制温度60℃，滴加完毕后，保温搅拌1h，然后以每1小时5℃的速率降温至18℃，保温搅拌1小时，控制搅拌速度150r/min，然后抽滤，用乙醇进行淋洗，得到匹多莫德钠湿品；将匹多莫德钠湿品放入减压烘箱，温度设定60℃，烘干，得到白色均匀颗粒31.45g，收率为96.2％，纯度为99.32％，产品稳定性测试结果见表2。

实施例5

(1)向500ml四口瓶中依次加入纯化水30ml和匹多莫德30g，搅拌溶解0.5h，分批加入碳酸钠7.15g，调节pH6.5-7.5，0℃搅拌反应1h后，得到反应液；

(2)向180g乙醇中加入表面活性剂十六烷基三甲基溴化铵0.1g，得到混合液；

(3)将反应液滴入混合液中，控制温度60℃，滴加完毕后，保温搅拌1h，然后以每1小时5℃的速率降温至20℃，保温搅拌1小时，控制搅拌速度100r/min，然后抽滤，用乙醇进行淋洗，得到匹多莫德钠湿品；将匹多莫德钠湿品放入减压烘箱，温度设定50℃，烘干，得到白色均匀颗粒31.52g，收率为96.4％，纯度为99.44％，产品稳定性测试结果见表2。

实施例6

(1)向500ml四口瓶中依次加入纯化水30ml和匹多莫德30g，搅拌溶解0.5h，分批加入碳酸钠7.15g，调节pH6.5-7.5，70℃搅拌反应1h后，得到反应液；

(2)向270g乙腈中加入表面活性剂十六烷基三甲基溴化铵0.1g，得到混合液；

(3)将反应液滴入混合液中，控制温度60℃，滴加完毕后，保温搅拌1h，然后以每1小时5℃的速率降温至23℃，保温搅拌1.5小时，控制搅拌速度120r/min，然后抽滤，用乙醇进行淋洗，得到匹多莫德钠湿品；将匹多莫德钠湿品放入减压烘箱，温度设定50℃，烘干，得到白色均匀颗粒31.55g，收率为96.5％，纯度为99.03％，产品稳定性测试结果见表2。

实施例7

(1)向500ml四口瓶中依次加入纯化水30ml和匹多莫德30g，搅拌溶解0.5h，分批加入氢氧化钠4.5g，调节pH6.5-7.5，30℃搅拌反应1h后，得到反应液；

(2)向300g甲醇中加入表面活性剂十六烷基三甲基溴化铵0.1g，得到混合液；

(3)将反应液滴入混合液中，控制温度60℃，滴加完毕后，保温搅拌1h，然后以每1小时5℃的速率降温至20℃，保温搅拌2小时，控制搅拌速度30r/min，然后抽滤，用乙醇进行淋洗，得到匹多莫德钠湿品；将匹多莫德钠湿品放入减压烘箱，温度设定50℃，烘干，得到白色均匀颗粒31.49g，收率为96.3％，纯度为99.73％，产品稳定性测试结果见表2。

实施例8

(1)向500ml四口瓶中依次加入纯化水30ml和匹多莫德30g，搅拌溶解0.5h，分批加入氢氧化钠4.5g，调节pH6.5-7.5，60℃搅拌反应1h后，得到反应液；

(2)向180g乙醇中加入表面活性剂十六烷基三甲基溴化铵0.1g，得到混合液；

(3)将反应液滴入混合液中，控制温度60℃，滴加完毕后，保温搅拌1h，然后以每1小时5℃的速率降温至25℃，保温搅拌1小时，控制搅拌速度30r/min，然后抽滤，用乙醇进行淋洗，得到匹多莫德钠湿品；将匹多莫德钠湿品放入减压烘箱，温度设定60℃，烘干，得到白色均匀颗粒31.45g，收率为96.2％，纯度为99.66％，产品稳定性测试结果见表2。

对比例1

(1)向500ml四口瓶中依次加入纯化水30ml和匹多莫德30g，搅拌溶解0.5h，分批加入氢氧化钠4.5g，调节pH6.5-7.5，30℃搅拌反应1h后，得到反应液；

(2)将反应液滴入300g甲醇中，控制温度60℃，滴加完毕后，保温搅拌1h，然后以每1小时5℃的速率降温至20℃，保温搅拌2小时，控制搅拌速度30r/min，然后抽滤，用乙醇进行淋洗，得到匹多莫德钠湿品；将匹多莫德钠湿品放入减压烘箱，温度设定50℃，烘干，得到白色粉末状固体30.58g，收率为93.4％，纯度为93.99％，产品的液相色谱图见图3，产品稳定性测试结果见表2。

对比例2

(1)向500ml四口瓶中依次加入纯化水30ml和匹多莫德30g，搅拌溶解0.5h，分批加入氢氧化钠4.5g，调节pH6.5-7.5，60℃搅拌反应1h后，得到反应液；

(2)将反应液滴入180g乙醇中，控制温度60℃，滴加完毕后，保温搅拌1h，然后以每1小时5℃的速率降温至25℃，保温搅拌1小时，控制搅拌速度30r/min，然后抽滤，用乙醇进行淋洗，得到匹多莫德钠湿品；将匹多莫德钠湿品放入减压烘箱，温度设定60℃，烘干，得到白色粉末状固体30.24g，收率为92.5％，纯度为94.12％，产品稳定性测试结果见表2。

表1实施例1-8和对比例1-2的产品收率及纯度结果

表2实施例1-8和对比例1-2的产品稳定性测试结果

由表2可以看出，实施例在六个月中最大纯度变化为0.06％，而对比例在六个月中最大纯度变化为0.59％，在相同时间内，纯度变化越小，稳定性越好，由此可见，实施例的产品稳定性高于对比例的产品。