一种屈螺酮关键中间体的制备方法

技术领域

本发明公开了一种屈螺酮关键中间体的制备方法，具体为一种3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮的制备方法。

背景技术

3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮是合成屈螺酮的关键中间体。屈螺酮是由德国先灵公司开发的一种具有天然孕酮活性的内酯类孕激素。临床上，通常与炔雌醇组成复方雌孕激素制剂，作为一种女性常用的口服避孕药，商品名又称为优思明。除了能高效避孕，优思明还具有抗盐皮质激素活性，预防体液潴留而引起的体重增加、改善皮肤和毛发等临床应用。

目前，3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮的合成，采用3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮作为原料，通过磺酰化/溴代(ZL200710043722.5)或三苯基膦催化溴代(广东化工,2010,135.)方法制备。磺酰化/溴代工艺存在吡啶、磺酰化试剂用量大，消除副产物多等缺陷；三苯基膦催化溴代工艺存在含磷试剂用量大，反应液颜色深，产物分离困难等缺点。

开发“无磷、无吡啶”的3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮合成方法可以从工艺源头大幅度减少高污染、高毒试剂的使用，具有较高的经济和社会效益。

发明内容

为了解决现有3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮合成方法所存在含磷试剂、有机碱吡啶用量大及三废排放量多等缺陷，本发明的目的是提供一种一种屈螺酮关键中间体的制备方法，即为高效绿色的3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮的制备方法。

为了达到上述发明目的，本发明具体采用以下技术方案：

本发明公开的一种屈螺酮关键中间体(3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮)的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中加入式(I)所示的3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮及催化剂硫脲，滴加溴代试剂溶液，室温下发生取代反应，反应结束后经后处理得到式(Ⅱ)所示的3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮，其反应过程如下所示：其反应过程如下所示：

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作为优选，所述的3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮与催化剂硫脲的投料物质的量比为1：0.2-0.5；所述催化剂硫脲为下述化合物中的一种。

作为优选，所述的3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮与溴代试剂的投料物质的量比为1：0.5-2；所述的溴代试剂选自溴代丁二酰亚胺、二溴海因中的一种。

作为优选，所述的式(I)所示原料3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮与溴代试剂的投料物质的量比为1：0.5-2。

作为优选，所述的步骤(1)中溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或乙腈中的一种，有机溶剂的体积与3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮的质量比为6-10:1，体积单位为mL,质量单位为g。

作为优选，所述的取代反应时间为1-10h，优选为2-6h。

作为优选，所述的步骤2)中后处理过程为：取代反应液加入饱和碳酸氢钠溶液碱洗，再加入有机溶剂萃取。分液，有机层真空下浓缩至干，并加入有机溶剂重结晶得到目标产物。

作为优选，所述的萃取有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿中的一种。

作为优选，所述的重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇及水中的一种或多种混合溶剂，重结晶溶剂的体积与浓缩物的质量比为10-20:1，体积单位为mL,质量单位为g。

通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：

1)本发明在反应过程中无需大量含磷试剂的参与，只需采用少量廉价的硫脲作为催化剂，降低了经济成本，减少了三废污染，符合绿色环保要求；

2)本发明在反应过程中革除了高毒、高污染试剂吡啶的使用，符合绿色环保要求，利于工业化生产；

3)本发明技术分离操作简单，通过重结晶的方式即可分离得到产品，生产效率高、周期短。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

实施例1在50mL反应瓶中加入4.16g(10mmol)3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮、0.26g(2mmol)催化剂1及30mL二氯甲烷，室温下缓慢滴加1.78g(10mmol)溴代丁二酰亚胺(事先溶于15mL二氯甲烷中)，反应6h后停止搅拌。向上述反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷，萃取分层，有机层直接浓缩至干，加入40mL乙醇重结晶，得到白色固体3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮3.91g，收率85％。

经检测，产物的具体特性如下：

熔点：198-201℃,

实施例2

在50mL反应瓶中加入4.16g(10mmol)3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮、0.66g(5mmol)催化剂1及30mL二氯甲烷，室温下缓慢滴加1.78g(10mmol)溴代丁二酰亚胺(事先溶于15mL二氯甲烷中)，反应6h后停止搅拌。向上述反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷，萃取分层，有机层直接浓缩至干，加入40mL乙醇重结晶，得到白色固体3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮4.00g，收率为87％。

实施例3

在50mL反应瓶中加入4.16g(10mmol)3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮、0.26g(2mmol)催化剂1及30mL二氯甲烷，室温下缓慢滴加2.14g(12mmol)溴代丁二酰亚胺(事先溶于15mL二氯甲烷中)，反应6h后停止搅拌。向上述反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷，萃取分层，有机层直接浓缩至干，加入40mL乙醇重结晶，得到白色固体3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮3.77g，收率为82％。

实施例4

在50mL反应瓶中加入4.16g(10mmol)3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮、0.21g(2mmol)催化剂2及30mL二氯甲烷，室温下缓慢滴加1.78g(10mmol)溴代丁二酰亚胺(事先溶于15mL二氯甲烷中)，反应6h后停止搅拌。向上述反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷，萃取分层，有机层直接浓缩至干，加入40mL乙醇重结晶，得到白色固体3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮3.22g，收率为70％。

实施例5

按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于步骤(1)中将溴代试剂调整为二溴海因，收率为86％。

实施例6

按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于步骤(1)中将搅拌反应时间调整为2h，收率为65％。

实施例7

按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于步骤(1)中将取代反应溶剂改为乙腈，收率为76％。

实施例8

按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于步骤(2)中将重结晶溶剂改为乙醇与水的混合溶剂(乙醇：水，9：1)，收率为86％。