中药封包联合汤剂治疗骨癌痛的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于中医药临床应用技术领域，特别是涉及中药封包联合汤剂治疗骨癌痛的中药组合物及其制备方法。

背景技术

骨癌痛是恶性肿瘤患者的主要伴随症状之一，其发生率随着疾病进展而上升。在新诊断为癌症的患者中疼痛的发生率为30％～50％，而晚期癌症患者疼痛的发生率高达70％～90％。癌痛的病因一方面是肿瘤细胞浸润、转移、扩散或压迫有关组织导致，另一方面可能由于手术、放疗或者化疗的并发症或神经毒性导致，给患者带来了包括躯体、心理、精神的多重痛苦和经济压力。对于癌性疼痛的治疗，目前国际公认最常用的癌痛药物治疗方法主要为WHO制定的三阶梯镇痛疗法，但长期应用阿片类药物会产生较多毒副作用，可能会出现便秘、恶心、呕吐、呼吸抑制等不良反应，导致部分患者产生抗拒心理，依从性差，临床使用具有一定的局限性。另外有关研究和数据分析表明，在我国仅有40.1％的癌痛患者能得到有效控制，对于中晚期伴有疼痛的癌症患者仅有25％可以得到有效缓解，因此，癌性疼痛仍是我们面临的棘手问题。

中医学认为，“不通则痛”与“不荣则痛”是癌痛的主要病机，前者多因毒、湿、寒、痰等阻滞经脉，瘀塞不通发生疼痛，后者多因精、气、血、津液等亏虚导致脏腑经脉失荣而发生疼痛。中医治疗控制癌痛毒副反应轻，且可以提高患者生存质量，对西药不能耐受的虚弱患者更具有优势。中药封包治疗是一种中医外治疗法，能促使药物渗透皮表到达病灶，达到缓解疼痛的目的，在治疗癌痛方面已取得了一定疗效。但癌瘤是产生癌痛的重要因素，就癌痛发生的本质而言，在于本虚标实，多是因虚而得病，因实而致痛，是一种全身属虚，局部属实的病症，所以我们也必须重视肿瘤治疗，不可单纯止痛，须抗癌、止痛并举，攻补兼施。

中药外敷是中医外治法的重要方法之一，封包属于外敷法中一种形式，它是将中药以一定的制作方法制成膏剂直接作用在病灶表面，使得药效直达病所的治法，具有起效快、用药安全、方便等特征。

王院春等(河北中医，2016，38(7):1007-1010)观察乌香痛消膏联合阿片类药物治疗中重度癌性疼痛患者的临床疗效，对照组和观察组各60例，对照组予以安慰剂联合阿片类药物治疗，观察组给予乌香痛消膏联合阿片类药物治疗，结果表明观察组可以明显缓解疼痛程度，延长镇痛时间，减少暴发痛次数，从而减少阿片类药物的使用剂量，减轻不良反应，继而提高了患者的生命质量与镇痛效果。

马继恒等(新中医，2018，50(6):179-181)用龙竭散(血竭、乳香、没药、三七、青黛、冰片、天龙)治疗消化道恶性肿瘤癌性疼痛54例，相较于对照组单纯使用规范化癌痛治疗方案，观察组在加用龙竭散后，能减少止痛药的使用，减轻了患者便秘、恶心呕吐的发生率，改善了患者生命质量，并对肿瘤的生长有一定的抑制作用。

张红和雷婉丽(湖南中医杂志，2016，32(3):58-59)观察中药超微饮片外敷方(由乳香、没药、冰片、徐长卿、蜈蚣、全蝎等)治疗多种癌症所致癌性疼痛56例，一个疗程后，观察组总有效率为96.43％，对照组总有效率为83.33％。

陈宏等(中国中医基础医学杂志，2018，24(1):108-110)用丁香骨痛方外敷联合阿片类药物治疗骨转移癌痛阴证80例，其中观察组和安慰剂对照组各40例，观察组和安慰剂对照组比较而言，减轻了患者的疼痛程度，降低了血浆内皮素-1(ET-1)的水平，缓解了阿片类药物引起的便秘症状。

崔广煜(内蒙古中医药，2017，36(7):77-78)用中药组方(由白花蛇舌草，夏枯草，丹参等中药组成)外敷治疗肝癌疼痛患者49例，结论得出观察组总有效率及满意度高于对照组患者。

虽然多项研究表明中药外敷联合止痛西药可以明显缓解骨癌痛症状，但长期应用阿片类药物会如便秘、药物成瘾、耐药等毒副作用，单纯应用中药外敷无法对这些继发的毒副作用产生有效的改善。

发明内容

本发明实施例的目的是提供一种封包联合汤剂治疗骨癌的中药组合物，该组合物包含外用中药封包及内服汤剂，中药封包联合中药汤剂联合使用可以在临床过程中更加快捷、有效地控制癌痛，解决了骨癌患者预后差，生活质量差的问题。

本发明的目的还在于提供一种中药组合物的制备方法。

本发明提供一种封包联合汤剂治疗骨癌的中药组合物，包括外用的封包及内服的汤剂，其中外用的封包由以下配比的原料药组成：安痛藤2～10份，元胡索4～12份，没药1～9份，土贝母4～12份，蒲公英6～14份，三棱2～10份，莪术2～10份，丹参6～14份；内服的汤剂由以下配比的原料药组成：淫羊藿10～20份，补骨脂10～20份，骨碎补5～15份，桃仁5～15份，红花5～15份，当归5～15份，香附1～11份，川芎1～11份，牛膝5～15份，半枝莲10～20份，白花蛇舌草10～20份，甘草1～11份。

进一步的，所述外用的封包由以下配比的原料药组成：安痛藤6份，元胡索8份，没药5份，土贝母8份，蒲公英10份，三棱6份，莪术6份，丹参10份。所述内服的汤剂由以下配比的原料药组成：淫羊藿15份，补骨脂15份，骨碎补10份，桃仁10份，红花10份，当归10份，香附6份，川芎6份，牛膝10份，半枝莲15份，白花蛇舌草15份，甘草6份。

本发明所采用另一种技术方案是，上述中药组合物的制备方法，具体包括以下步骤：

所述外用的封包按照以下步骤制备：按照所需份数称取安痛藤，元胡索，没药，土贝母，蒲公英，三棱，莪术，丹参；然后研碎成粉，加入凡士林，熬制成膏状；将熬制好的膏状中药方剂利用一次性敷料贴制成封包；

所述内服的汤剂按照以下步骤制备：按照所需份数称取淫羊藿，补骨脂，骨碎补，桃仁，红花，当归，香附，川芎，牛膝，半枝莲，白花蛇舌草，甘草；加水浸泡1h，加水质量为所称取的内服的药物的10倍；置于药罐中煎煮1h过滤；储存滤液，再加入8倍量水煎煮1h，滤过；合并两次滤液，浓缩至1.92g/ml生药，将药液储存于4℃环境下保存。

本发明的有益效果是：中药封包联合中药内服汤剂治疗骨癌痛时可以起到快速、精准止痛的效果，且基本不会有药物毒副作用。中药具有简、便、廉、验等特点，中药封包联合中药汤剂的使用在为患者减轻癌痛折磨的同时可以为患者降低经济方面的负担，提高患者生活质量等方面有积极的意义。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是散结镇痛方中药封包成品图。

图2是散结镇痛中药封包撕开内图。

图3是散结镇痛中药封包加热过程。

图4是各组大鼠造模后第7、14、21天行为学变化。

图5是各组大鼠胫骨X线片检查结果。

图6是各组大鼠p-p38MAPKmRNA表达比较。

图7是各组大鼠胫骨组织OPG、RANKL、RANK蛋白表达比较。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明的中药组合物中，包括外用的封包及内服的汤剂；其中，外用的封包包括以下原料药的有效成分组成：

安痛藤2～10份，元胡索4～12份，没药1～9份，土贝母4～12份，蒲公英6～14份，三棱2～10份，莪术2～10份，丹参6～14份；

内服的汤剂包括以下原料药的有效成分组成：

淫羊藿10～20份，补骨脂10～20份，骨碎补5～15份，桃仁5～15份，红花5～15份，当归5～15份，香附1～11份，川芎1～11份，牛膝5～15份，半枝莲10～20份，白花蛇舌草10～20份，甘草1～11份。

实施例1

中药组合物的制备方法，按照以下步骤进行：

1.散结阵痛方中药封包：

(1)调制药物：方剂：(安痛藤6g，元胡索8g，没药5g，土贝母8g，蒲公英10g，三棱6g，莪术6g，丹参10g)；将上述方剂中药研碎成粉，加入凡士林，熬制成膏状，并利用一次性敷料贴将膏状制成图1、图2封包。

(2)加热中药封包：利用药物加热柜加热3～5分钟，如图3。

2.益肾活血止痛方：

淫羊藿15g，补骨脂15g，骨碎补10g，桃仁10g，红花10g，当归10g，香附6g，川芎6g，牛膝10g，半枝莲15g，白花蛇舌草15g，甘草6g。

(1)以上药物加入10倍量水浸泡1h，置于药罐中煎制1h，滤过；

(2)将滤液储存，再加入8倍量水，煎煮1h，滤过；

(3)将2次滤液合并，浓缩至1.92g/ml生药，将药液储存于4℃冰箱保存备用。

实施例2

使用实施例1所述制备工艺制备中药组合物，各原料的质量比例如下：

散结阵痛方中药封包：安痛藤2g，元胡索4g，没药1g，土贝母4g，蒲公英6g，三棱2g，莪术2g，丹参6g；

益肾活血止痛方：淫羊藿10g，补骨脂10g，骨碎补5g，桃仁5g，红花5g，当归5g，香附1g，川芎1g，牛膝5g，半枝莲10g，白花蛇舌草10g，甘草1g。

实施例3

使用实施例1所述制备工艺制备中药组合物，各原料的质量比例如下：

散结阵痛方中药封包：安痛藤10g，元胡索12g，没药9g，土贝母12g，蒲公英14g，三棱10g，莪术10g，丹参14g；

益肾活血止痛方：淫羊藿20g，补骨脂20g，骨碎补15g，桃仁15g，红花15g，当归15g，香附11g，川芎11g，牛膝15g，半枝莲20g，白花蛇舌草20g，甘草11g。

安痛藤拔脓消肿、舒筋止痛；延胡索活血散瘀、理气止痛；三棱、莪术破血行气、消积止痛；土贝母解毒散结；蒲公英清热解毒；辅以丹参行气活血、通络止痛；没药散瘀止痛，外用消肿生肌。诸药合用共奏活血化瘀、散结镇痛的功效。

中药汤剂中君药为淫羊藿，可补肾强骨、益精填髓；臣药为桃仁、红花，可活血化瘀止痛；补骨脂和骨碎补能温肾助阳；当归滋肝阴、养血调经；祛瘀解毒、抗癌选用半枝莲和白花蛇舌草；佐药为牛膝与香附、川芎，可共奏活血行气止痛之功；甘草为使药，调和诸药。全方遵“肾虚”“血瘀”的病因，重培补肾气、温肾阳，兼顾活血、祛瘀解毒作用，攻补兼施，祛邪而不伤正；循“不荣则痛”“不通则痛”的病机，佐以牛膝、香附等药物活血行气止痛，加强活血之功，使补而不滞。

本发明给药方式为中药封包联合中药汤剂，封包疗法是事先在患处皮肤外涂药物，后使用一种不透水薄膜对涂药的患处进行包裹，使该患处处于一个封闭式微环境，从而达到促进药物的经皮吸收、提高疗效的作用；首先利用药物加热柜将中药封包进行3～5分钟的加热，如图3，随后清洁皮肤，封包试温合适后敷于疼痛明显之处(疼痛阿是穴)；用敷料进行密封固定，2次/d，1h/次，15d为1个疗程，共进行1个疗程。中药汤剂每袋150ml，早晚各1袋，治疗14d。

中药封包联合中药汤剂共同治疗癌痛时，汤剂益肾活血止痛方主攻补益肝肾，活血止痛，以淫羊藿、补骨脂、骨碎补等补肝肾、强筋骨药物为主，以桃仁、红花、当归活血化瘀，以佛手、川芎行气使得补而不滞，兼半枝莲、蛇舌草清热解毒抗肿瘤，甘草调和诸药，汤剂口服药物注重从内调理，处方精细，避免攻邪类药物对自身精气造成损害。中药封包则使用安痛藤、没药、延胡索等止痛药，三棱、莪术等破血化瘀的药物外敷于痛处(阿是穴)使得药物直达病所，减少这些药物实现对癌痛的“精准爆破”。中药封包联合中药汤剂达到“快”、“准”、“狠”控制癌痛的效果。

中药封包治疗临床观察

1.方法

将轻中度癌痛患者90例随机分为观察组、对照1组、对照2组，每组各30例。3组患者在常规治疗与护理的基础上，观察组予以散结镇痛方中药封包联合三阶梯镇痛疗法干预，散结阵痛方中药封包使用实施例1所述封包，对照1组仅予散结镇痛方中药封包干预，对照2组仅予以三阶梯镇痛疗法干预，观察3组疼痛总缓解率以及疼痛数字评分法(NRS)评分、肿瘤患者生活质量量表(QOL)评分。

2.结果

NRS评分、QOL评分方面，3组干预前后组内比较，差异均有统计学意义(P<0.01)；干预后观察组优于对照1、2组，对照2组优于对照1组，两两比较，差异均有统计学意义(均P<0.01)。表1、2、3分别为3组患者疼痛缓解率分析表、3组干预前后NRS量表评分比较表、3组干预前后QOL量表评分比较表；

表1为3组患者疼痛缓解率分析表，其中完全缓解(CR)：完全无痛；部分缓解(PR)：疼痛明显缓解，睡眠基本正常；轻度缓解(MR)：疼痛中度缓解，伴有残余疼痛和睡眠障碍；无缓解(NR)：疼痛无缓解。疼痛总缓解率方面，观察组为93.33％(28/30)，对照1组为53.33％(16/30)，对照2组为80.00％(24/30)，观察组优于对照1、2组，对照2组优于对照1组，两两比较，差异均有统计学意义(P<0.01或P<0.05)。

表1 3组患者疼痛缓解率分析

注：与联合组比较，

表2、表3分别为3组患者疼痛数字评分法(NRS)评分比较表和肿瘤患者生活质量量表(QOL)评分表，3组干预前后组内比较，差异均有统计学意义(P<0.01)；干预后观察组优于对照1、2组，对照2组优于对照1组，两两比较，差异均有统计学意义(均P<0.01)。

表2 3组干预前后NRS量表评分比较(分)

注：与联合组比较，

表3 3组干预前后QOL量表评分比较

注：与联合组比较，

3.结论：

散结镇痛方中药封包联合三阶梯镇痛疗法是一种镇痛效果显著的联合治疗方法，在缓解轻中度癌痛及提高癌症患者生活质量方面优于单用中药封包或三阶梯镇痛疗法治疗。

益肾活血方临床治疗癌痛研究

探讨益肾活血止痛方的镇痛作用及对骨癌痛大鼠热缩足潜伏期(PWTL)、骨质破坏程度、骨密度及脊髓星形胶质细胞神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)表达的影响。

1.方法

将40只大鼠随机分为中药组(1.92g/ml)、唑来膦酸组(30μg/kg)、假手术组、模型组，每组各10只，中药组使用实施例1所述中药汤剂；于大鼠左后肢体注射Walker－256细胞建立骨癌痛模型，于造模后第5天开始给药，连续21d。并于造模后第7、14、21天检测PWTL，于造模后第22天采用X线检查各组大鼠骨质破坏程度及骨密度，并提取大鼠脊髓腰膨大处，采用荧光定量PCR及Westernblot分别检测GFAP和p38MAPK在mRNA及蛋白的表达情况。

2.结果

行为学评估提示，造模后7、14、21天，PWTL变化如图4所示，中药组及唑来膦酸组PWTL值均高于模型组(P<0.05)。中药组、唑来膦酸组及模型组大鼠胫骨如图5所示出现不同程度骨质破坏，大鼠胫骨骨密度及骨矿物质水平如下表所示，

表4各组大鼠胫骨骨密度和矿物质水平比较

注：与模型组比较，

大鼠胫骨骨密度及骨矿物质水平均较模型组高(P<0.05)。各组大鼠p-p38MAPKmRNA表达比较如图6所示，中药组和唑来膦酸组GFAPmRNA、p－p38MAPKmRNA及相应的蛋白含量均低于模型组(P<0.05)。

3.结论

益肾活血止痛方的止痛机制可能与抑制脊髓星形胶质细胞活化，阻断中枢痛觉敏化MAPK通路有关。

探讨益肾活血止痛方治疗骨转移癌的可能作用机制

1.方法

40只SD大鼠随机分为中药组、唑来膦酸组、模型组、假手术组，每组10只。除假手术组外其余各组采用大鼠乳腺癌Walker256细胞悬液3μl缓慢注射于大鼠胫骨骨髓腔内建立骨转移癌模型。于造模后第5天开始给药，唑来膦酸组给予唑来膦酸溶液于第5、7、9、12、14、16、19天腹腔注射，每次30μg/kg；中药组给予益肾活血止痛方0.5ml(浓度1.92g/ml)灌胃，肾活血止痛方为实施例1所述中药汤剂，假手术组及模型组给予等量生理盐水0.5ml灌胃，每日1次，连续3周。观察各组大鼠肿瘤体积，X线摄片对骨质破坏程度进行评分，HE染色观察胫骨组织病理形态；检测胫骨组织中骨保护素(OPG)、核因子κB受体活化因子(RANK)、核因子κB受体活化因子配体(RANKL)蛋白及mRNA表达。

2.结果

与模型组比较，中药组和唑来膦酸组大鼠胫骨肿瘤体积及大鼠胫骨影像学评分分布情况比较结果如表5表6所示，

表5各组大鼠胫骨骨密度和矿物质水平比较(mm

注：与模型组比较，

表6大鼠胫骨影像学评分分布情况比较(只)

如表5表6所示大鼠胫骨肿瘤体积及骨质破坏减少；如表7、表8及图7所示胫骨组织OPG蛋白及mRNA表达升高，RANKL、RANK蛋白及mRNA表达降低(P<0.05)。中药组和唑来膦酸组各指标组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表7各组大鼠胫骨组织OPG、RANKL、RANK蛋白表达比较(/GAPDH，

注：OPG，骨保护素：RANK，核因子κB受体活化因子：RANKL，核因子KB受体活化因子配体：与模型组比较，

表8各组大鼠胫骨组织OPG、RANKL、RANK mRNA蛋白表达比较(2

注：OPG，骨保护素：RANK，核因子κB受体活化因子：RANKL，核因子KB受体活化因子配体：与模型组比较，

3.结论

益肾活血止痛方可抑制大鼠骨转移癌的生长，其机制可能与其激活胫骨组织OPG表达，抑制RANKL和RANK的活化有关。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本发明的保护范围内。