3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸内酯的提纯转化方法

技术领域

本发明涉及头孢类药物生产技术领域，特别是涉及头孢呋辛中间体(3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸)转化提纯成头孢呋辛酸内酯中间体杂质的方法。

背景技术

3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸内酯(又称作：头孢呋辛杂质H、头孢呋辛酯杂质E、头孢呋辛EP杂质H、原料药头孢呋辛酯杂质E、头孢呋辛酯杂质E(EP)；英文名为：(αZ)-α-(MethoxyiMino)-N-[(5aR,6R)-1,4,5a,6-tetrahydro-1,7-dioxo-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin-6-yl]-2-furanacetamide，CAS号为：947723-87-7，分子式：C

3-去氨基甲酰基-头孢呋辛酸(3-tocarbamoyl-cefuroxime acid，CAS号为：56271-94-4，分子式：C

头孢呋辛(英文名称:Cefuroxime)，属于第二代头孢菌素类抗生素，最初由英国葛兰素公司研制并上市。因为其广谱抗菌作用、适用范围广等特性，被广泛的应用于对抗金葡萄球菌、链球菌、流感杆菌等感染而导致的呼吸道、泌尿、软组织部位的疾病，且对耐药性革兰阴性杆菌包括肠杆菌、吲哚阳性变形杆菌等病菌也有特异性杀菌作用。

在头孢呋辛工业化规模生产过程中，此中间体作为重要的一环会因生产工艺和环境的影响有时会出现不合格产品，其杂质中主要以3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸内酯为主，且又因3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸吸水性强，所需烘干时间更长，吸水后处于潮湿环境而导致产品中3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸内酯进一步上升导致变质，且内酯较为稳定，比较难以去除，从而难以进行下一步生产。但内酯虽为生产主要杂质，但含量仍旧在0.5％到2％左右，且纯度偏低，不利于分析。如果单独生产制造3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸内酯成本较高，市场购买价格昂贵。

所以本发明主要旨在对生产过程中出现的少批量的不合格产品进行转化缩合产生内酯，方便进行检测及定量分析，并且可有针对性的及时对产品生产进行调整，避免产品劣化，同时可进行转化优化生产路线。

发明内容

本发明的目的在于提供一种由杂质较多而品质较差的3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸转化提纯产生3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸内酯方法。本方法使生产过程中品质较差的3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸中的3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸内酯纯度及含量进行提高，方便检测及定量分析。

根据本发明提供一种3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸内酯的提纯转化方法，其中，3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸内酯存在于3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸生产过程中的杂质中，所述提纯转化方法包括以下步骤：

将含有生产过程中杂质的3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸分散于第一混合溶剂中，混合得到分散体；

向所述分散体加入酸，混合后进行第一过滤，得到第一湿料；

向所述第一湿料中加入第二混合溶剂，搅拌后经过第二过滤，得到第二湿料；

向所述第二湿料加入有机溶剂，混合均匀后进行干燥，制得3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸内酯。

分散步骤中，所述第一混合溶剂包括重量比为(4.5～6):(0.03～0.08):(4～5)的水、醇和氯代烷烃。其中，醇可选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，优选乙醇。该氯代烷烃可为二氯甲烷。此时，3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸、水、醇、氯代烷烃的重量比为1:(4.5～6):(0.03～0.08):(4～5)。若醇的含量过多会影响反应速率，过少则难以分散均匀。

具体地，该分散体的制备过程在5-15℃下进行，优选在6-8℃下进行。分散过程的搅拌转速、时长应视搅拌状态而定，应为搅拌至内混合相呈细密流动性强的流体状态，且不得小于20分钟。

具体地，向分散体中加入的酸可为稀盐酸，优选质量百分比为8％-18％的稀盐酸。该步骤的搅拌转速为100-200转/分钟，最优选为150-180转/分钟。根据一个实施方式，酸滴加到分散体中，优选滴加时间为10-20分钟。滴加酸后分散体的pH为-2-1，优选为-1-0。滴加过程中，分散体的温度保持为10-25℃，优选为15-20℃。此时温度不宜过低，以防止水相结冰，不宜过高，以防止溶剂氯代烷烃(例如二氯甲烷)挥发。

滴加酸后，搅拌混合物10-12小时，优选11小时。经过第一过滤，可除去第一混合溶剂的60-80％。

上述第二混合溶剂包括重量比为(2～3):(3～5)的水和氯代烷烃。3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸与第二混合溶剂的配比为3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸:水:氯代烷烃重量比＝1:(2～3):(3～5)，优选3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸:水:二氯甲烷重量比＝1:(2～3):(3～5)。

加入第二混合溶剂之后，与第一湿料进行搅拌，该过程在5-12℃下，优选在7-9℃下进行10-20分钟。第一湿料经过与第二混合溶剂混合搅拌后过滤，被洗涤。若搅拌时间过短，则会导致混合不均匀，除去第二混合溶剂时会结块，若搅拌时间过长，会导致氯代烷烃挥发，影响混合效果。

进一步地，上述有机溶剂为二氯甲烷。3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸与有机溶剂的配比为3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸:二氯甲烷重量比＝1:(3～5)。

其中，第二湿料与有机溶剂搅拌混合20-30分钟，除去溶剂干燥得到3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸内酯。此处溶剂可通过鼓风干燥和/或真空干燥脱除，检测脱除溶剂后产品中水分小于1％为合格，干燥时间一般为4～6小时，过长会使得产品颜色加深。

具体地，根据本发明的方法具有如下优点：本发明提供了头孢呋辛中间体(3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸)转化为3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸内酯的方法工艺，可以大幅提高其中3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸内酯的含量，方便进行利用及后续分析，提高了3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸不良品的利用率，节省物料，降低了生产过程中的成本。

附图说明

参考随附的附图，本发明更多的目的、功能和优点将通过本发明实施方式的如下描述得以阐明，其中：

图1示出了根据实施例1的原料的色谱图；

图2示出了根据实施例1的产物的色谱图。

具体实施方式

为了更好地说明本发明，便于理解本发明的工艺方案，下面对本发明进一步详细说明。但下述的实施例仅是本发明的简单列举，并不代表或限制本发明的权利保护范围，本发明保护范围以权利要求书为准。

实施例1

在6℃冰水浴的500mL三口圆底烧瓶中投入20g含杂质的3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸再加入90g水和80g二氯甲烷、1g的乙醇的混合溶剂，密闭充分混合35分钟，搅拌混和充分，提高温度并保持18℃，滴加15％的盐酸，调节至PH到-1，然后150的转速搅拌10小时。然后过滤所得湿料再次投入在9℃冰水浴的500mL三口圆底烧瓶加入30g水和75g二氯甲烷混合液密闭充分搅拌25分钟，过滤脱去占比75％混合溶剂。再次将湿料投入在7℃冰水浴的500mL三口圆底烧瓶投入80g二氯甲烷搅拌混合15分钟，真空干燥6小时脱除溶剂，检测产品的水分低于1％。

对以上原料和产物分别进行液相色谱检测，液相色谱图如图1和图2所示。在图1中，4-6分钟为原料；在图2中，12-14分钟左右为产物，并且出峰位置验证了头孢呋辛中间体(3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸)转化为3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸内酯。

实施例2

在6℃冰水浴的500mL三口圆底烧瓶中投入20g含杂质的3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸再加入90g水和82g二氯甲烷、1g的乙醇的混合溶剂，密闭充分混合35分钟，搅拌混和充分，提高温度并保持15℃，滴加17％的盐酸，调节至PH到-0.8，然后160的转速搅拌10.5小时。然后过滤所得湿料再次投入在9℃冰水浴的500mL三口圆底烧瓶加入30g水和75g二氯甲烷混合液密闭充分搅拌25分钟，过滤脱去占比75％混合溶剂。再次将湿料投入在7℃冰水浴的500mL三口圆底烧瓶投入80g二氯甲烷搅拌混合15分钟，真空干燥7小时脱除溶剂，检测产品的水分低于1％。

实施例3

在7℃冰水浴的500mL三口圆底烧瓶中投入25g含杂质的3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸再加入120g水和85g二氯甲烷、1.2g的乙醇的混合溶剂，密闭充分混合35分钟，搅拌混和充分，提高温度并保持18℃，滴加15％的盐酸，调节至PH到-1.5，然后180的转速搅拌12小时。然后过滤所得湿料再次投入在10℃冰水浴的500mL三口圆底烧瓶加入60g水和85g二氯甲烷混合液密闭充分搅拌25分钟，过滤脱去占比75％混合溶剂。再次将湿料投入在7℃冰水浴的500mL三口圆底烧瓶投入85g二氯甲烷搅拌混合15分钟，真空干燥5小时脱除溶剂，检测产品的水分低于1％。

实施例4

在6℃冰水浴的500mL三口圆底烧瓶中投入19g含杂质的3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸再加入100g水和95g二氯甲烷、1g的乙醇的混合溶剂，密闭充分混合40分钟，搅拌混和充分，提高温度并保持18℃，滴加10％的盐酸，调节至PH到-1，然后160的转速搅拌10小时。然后过滤所得湿料再次投入在8℃冰水浴的500mL三口圆底烧瓶加入70g水和100g二氯甲烷混合液密闭充分搅拌25分钟，过滤脱去占比79％混合溶剂。再次将湿料投入在7℃冰水浴的500mL三口圆底烧瓶投入80g二氯甲烷搅拌混合15分钟，真空干燥5小时脱除溶剂，检测产品的水分低于1％。

实施例5

在8℃冰水浴的5000mL三口圆底烧瓶中投入180g含杂质的3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸再加入1000g水和810g二氯甲烷、9.5g的乙醇的混合溶剂，密闭充分混合40分钟，搅拌混和充分，提高温度并保持20℃，滴加18％的盐酸，调节至PH到-1，然后180的转速搅拌12小时。然后过滤所得湿料再次投入在9℃冰水浴的5000mL三口圆底烧瓶加入400g水和750g二氯甲烷混合液密闭充分搅拌25分钟，过滤脱去占比80％混合溶剂。再次将湿料投入在7℃冰水浴的5000mL三口圆底烧瓶投入780g二氯甲烷搅拌混合15分钟，真空干燥6小时脱除溶剂，检测产品的水分低于1％。

结合这里披露的本发明的说明和实践，本发明的其他实施例对于本领域技术人员都是易于想到和理解的。说明和实施例仅被认为是示例性的，本发明的真正范围和主旨均由权利要求所限定。