一种5-(氨基甲基)-4-芳基噻吩-2-胺衍生物及其制备方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种5-(氨基甲基)-4-芳基噻吩-2-胺衍生物及其制备方法。

背景技术

2,4,5-三取代的噻唑是一类新型高效的野生型和突变型HIV-1逆转录酶非核苷抑制剂(European Journal of Medicinal Chemistry 2014,85,27-42)。2,4,5-三取代的噻唑还可以是强效的吲哚2.3-双加氧酶抑制剂(Journal of Medicinal Chemistry 2020,63(4)1642-1659)。

目前关于2,4,5-三取代的噻唑的合成方法如下(European Journal of OrganicChemistry 2019(14),2520-2527；European Journal of Organic Chemistry 2018 144,179-200；Journal of Medicinal Chemistry 2019,62(6)3068-3087-1659；Current GreenChemistry 2(2),163-169,2015)：以酮类化合物为起始原料，NBS在羰基的邻位上溴生成α溴代羰基化合物，然后α溴代羰基化合物与硫脲反应成环。对于商品化的酮类起始原料，R基团只能是一些简单的烷基或芳基，如甲基、乙基、叔丁基、苯基，因此制备的2,4,5-三取代噻唑的4位只能是甲基、乙基、叔丁基、苯基等简单的取代基，进而在4位区域配体与蛋白质受体不会结合或者只能形成很弱的结合力：

如果在这个区域引入NH，化合物配体就能与蛋白质受体形成结合较强的氢键作用，从而提高配体化合物与受体蛋白质之间的作用力，进而提高化合物的生物活性，但在2,4,5-三取代噻唑的4位引入NH的方法还未见报道。现有技术在5位引入NH，所需步骤过长，会极大地影响反应的产率。

发明内容

本发明的目的是提供一种操作简便、条件温和、产率高的5-(氨基甲基)-4-芳基噻吩-2-胺衍生物及其制备方法。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

一种5-(氨基甲基)-4-芳基噻吩-2-胺衍生物，该5-(氨基甲基)-4-芳基噻吩-2-胺衍生物具有以下所示结构：

其中：Ar为苯基、取代苯基、吡啶基、萘基或噻吩基；

R

R

进一步地，Ar为苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-溴-苯基、4-甲基-苯基、4-苯基-苯基、4-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-萘基或3-噻吩基。

进一步地，R

进一步地，R

一种5-(氨基甲基)-4-芳基噻吩-2-胺衍生物的制备方法，制备方法包括如下步骤：

(1)将芳基取代的炔丙醇、酸催化剂和胺类似物在溶剂中加热回流，芳基取代的炔丙醇完全消失后得到含化合物1的反应液；

(2)然后向反应液中加入N-卤代丁二酰亚胺，得含化合物2的反应液；

(3)接着将反应液冷却至室温，并向反应液中加入适量的硫脲或硫脲衍生物，得含5-(氨基甲基)-4-芳基噻唑-2-胺衍生物3的反应液；

(4)最后，将反应液用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，蒸发、浓缩，柱分离后即可得到纯度大于98％的5-(氨基甲基)-4-芳基噻唑-2-胺衍生物3；

步骤(1)所述的芳基取代的炔丙醇具有如下所示结构：

步骤(1)所述的胺类化合物具有如下所示结构：RNH

步骤(1)所述的化合物1具有如下所示结构：

步骤(2)所述的化合物2具有如下所示结构：

步骤(3)所述的硫脲衍生物具有如下所示结构：

步骤(3)所述的化合物3具有如下所示结构：

进一步地，步骤(1)加热回流反应温度为105～110℃，时间为1～8h，过程施加搅拌，搅拌转速为330～340rpm；通过TLC监测反应进程，当芳基取代的炔丙醇反应原料消失后，进行下一步骤；

溶剂为二氧六环、二氯乙烷、三氟甲苯、甲苯、苯、四氢呋喃或甲醇，芳基取代的炔丙醇和溶剂的比例为1:5～10mol/L。

进一步地，步骤(2)反应温度为105～110℃，时间为2～9h，过程施加搅拌，搅拌转速为330～350rpm，通过TLC监测反应进程，当反应液中化合物1消失后进行下一步骤；

胺类化合物的sp3杂化轨道具有孤电子对，与化合物1的α,β不饱和羰基发生分子间加成反应，化合物2的结构和反应条件有关，当化合物2少量时正式加成，当化合物2过量时反式加成，为使N-卤代丁二酰亚胺上的卤原子顺利进攻α位，需要加入过量的N-卤代丁二酰亚胺，使得化合物2保持少量。

化合物2羰基的α位氢原子化学性质活泼，容易离去，N-卤代丁二酰亚胺上的卤原子可将其取代，溶剂对该卤代反应速度、产物的结构及异构体的比例均会产生影响，反应温度越高，则反应速度越快，但也容易发生多卤代及其他副反应，故选择适宜的反应温度亦是成功的关键，对于取代卤化反应而言，反应温度还影响卤素取代的定位和数目当温度过高时，可能出现1,2-二卤代；温度较低时，不发生卤代反应。

步骤(3)所述的反应温度为室温，时间为2～16h，通过TLC监测反应进程，当反应液中化合物2消失后进行下一步骤。

当反应液中化合物2完全转化时，向反应液内加水淬灭反应，然后萃取、分液、洗涤、干燥、浓缩、柱分离得到5-(氨基甲基)-4-芳基噻吩-2-胺衍生物3。过程可采用乙酸乙酯萃取有机相，所得的有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后于旋转蒸发仪上浓缩，得到的浓缩液经过柱层析纯化得到5-(氨基甲基)-4-芳基噻吩-2-胺衍生物3。

化合物2具有不稳定特点，硫脲或硫脲衍生物与化合物2发生环化，环化过程温度过高，会导致化合物2脱卤素而不反应，因此需在室温下进行，并施加搅拌。

进一步地，所述的芳基取代的炔丙醇、胺类化合物、N-卤代丁二酰亚胺、酸和硫脲或硫脲衍生物的摩尔比为1:1～3:1～3:0.05～0.4:1～3。

进一步地，所述的酸催化剂为路易斯酸，选自三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸银或三氟甲磺酸钪，所述的硫脲衍生物为氨基硫脲，所述的N-卤代丁二酰亚胺为N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺或N-碘代丁二酰亚胺。

进一步地，所述的炔丙醇、N保护的胺、N-卤代丁二酰亚胺、酸和硫脲或硫脲衍生物的摩尔比为1：(1.00～3.00)：(1.00～3.00)：(0.05～0.40)：(1.00～3.00)。

反应物的配比是最为重要的参数，当芳基取代的炔丙醇与酸的比例高于此范围时，会产生大量重排后自身耦合的副产物，低于此范围时，会使反应速率降低，反应时间延长。当胺类化合物与反应物的比例高于此范围时，会造成胺类化合物的大量剩余，增加后处理的难度，低于此范围时，会使反应物出现过量，增加副反应的发生；当N-卤代丁二酰亚胺和当硫脲或硫脲衍生物与反应物的比例高于此范围时，会出现大量剩余，且增加后处理的难度，低于此范围时，会反应物剩余，增加副反应，降低产率。

Meyer-Schuster重排反应是芳基取代的炔丙醇在路易斯酸的催化作用下，先后发生羟基氧原子的质子化、质子化羟基的离去并伴随1,3-迁移以及酮-烯醇互变并立即失去质子。反应会受到溶剂的协同作用，反应溶剂的选择、溶剂的用量、反应温度和反应时间以及过程转速均会产生影响，当选择其它溶剂时，或者是反应时间过长均会使得化合物1自身耦合增加，从而导致化合物1的产率降低，当溶剂的量过多、反应温度降低会令反应时间延长。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：：

1、在2,4,5-三取代噻唑的4位引入NH，化合物配体能与蛋白质受体形成结合较强的氢键作用，从而提高配体化合物与受体蛋白质之间的作用力，进而提高化合物的生物活性；

2、本发明通过串联的Meyer-Schuster重排反应/分子间加成/α-卤代反应/环化反应，一锅化的合成5-(氨基甲基)-4-芳基噻吩-2-胺衍生物。该合成方法具有操作简单、条件温和、产率高等优点。与其他2,4,5-三取代噻唑合成方法相比，本方法能在噻唑环的4位区域引入NH等氢键受体或供体，本发明为5-(氨基甲基)-4-芳基噻吩-2-胺衍生物的合成提供了一种新颖的合成方法。

附图说明

图1为实施例1的

具体实施方式

实施例中所用到的各原料均为市售产品。

本发明各实施例中所用的催化剂、二氧六环、二氯乙烷、三氟甲苯、甲苯、苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、石油醚和无水硫酸钠等均为国药试剂。

本发明各实施例中所用的设备及生产厂家的信息如下：

搅拌器为：上海梅颖浦MYPII-2恒温磁力搅拌器；

循环水泵为：上海豫康循环多用真空泵SHB-IIIA；

旋转蒸发仪为：上海豫康旋转蒸发仪W.S206B；

油泵为：上海豫康2XZ-2型旋片式真空泵；

实施例中，芳基取代的炔丙醇的制备：取一个适当大小的圆底烧瓶，向瓶内加入芳基碘(纯度为99.8％，25g每瓶)，PdCl

通用的5-(氨基甲基)-4-芳基噻吩-2-胺衍生物的制备方法，具体包括如下步骤：在一个10mL封管中依次加入芳基取代的炔丙醇(0.10mmol)，溶剂(0.50～1.00mL)，酸(0.005～0.04mmol)和N保护的胺(0.10～0.30mmol)，N-卤代丁二酰亚胺(0.1～0.3mmol)，硫脲(0.10～0.30mmol)，在先回流后室温条件下进行反应，通过TLC监测反应，反应持续时间大约7～33h。反应结束后向反应液中加入水淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取有机相，所得的有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后于旋转蒸发仪上浓缩，得到的浓缩液经过柱层析纯化得5-(氨基甲基)-4-芳基噻吩-2-胺衍生物。

实施例1

N-((2-氨基-4-苯基噻唑-5-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺

芳基取代的炔丙醇、N保护的胺、N-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、硫脲种类及其用量分别为：苯炔丙醇(0.10mmol)，对甲基苯磺酰胺(0.12mmol),N-溴代丁二酰亚胺(0.15mmol)，三氟甲磺酸铋(0.02mmol)，1,4-二氧六环(0.50mL)和硫脲(0.20mmol)。

yield：78％.HRMS calculated for C

图1为

实施例2

N-((2-氨基-4-(邻甲苯基)噻唑-5-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺

芳基取代的炔丙醇、N保护的胺、N-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、硫脲种类及其用量分别为：2-甲基苯炔丙醇(0.10mmol)，对甲基苯磺酰胺(0.10mmol),N-溴代丁二酰亚胺(0.15mmol)，三氟甲磺酸铋(0.02mmol)，1,2-二氯乙烷(0.50mL)和硫脲(0.20mmol)。

yield：68％.HRMS calculated for C

实施例3

N-((2-氨基-4-(间甲苯基)噻唑-5-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺

芳基取代的炔丙醇、N保护的胺、N-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、硫脲种类及其用量分别为：3-甲基苯炔丙醇(0.10mmol)，对甲基苯磺酰胺(0.30mmol),N-溴代丁二酰亚胺(0.30mmol),三氟甲磺酸铁(0.02mmol),1,4-二氧六环(0.50mL)，和硫脲(0.20mmol)。

yield：72％.HRMS calculated for C

实施例4

N-((2-氨基-4-(对甲苯基)噻唑-5-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺

芳基取代的炔丙醇、N保护的胺、N-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、硫脲种类及其用量分别为：4-甲基苯炔丙醇(0.10mmol)，对甲基苯磺酰胺(0.15mmol),N-溴代丁二酰亚胺(0.20mmol)，三氟甲磺酸铜(0.02mmol)，1,4-二氧六环(0.50mL)和硫脲(0.10mmol)。

yield：70％.HRMS calculated for C

实施例5

N-((2-氨基-4-(2-甲氧基苯基)噻唑-5-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺

芳基取代的炔丙醇、N保护的胺、N-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、硫脲种类及其用量分别为：2-甲氧基苯炔丙醇(0.10mmol)，对甲基苯磺酰胺(0.20mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(0.20mmol)，三氟甲磺酸银(0.02mmol),三氟甲苯(0.80mL)和硫脲(0.30mmol)。

yield：77％.HRMS calculated for C

实施例6

N-((2-氨基-4-(3-甲氧基苯基)噻唑-5-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺

芳基取代的炔丙醇、N保护的胺、N-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、硫脲种类及其用量分别为：3-甲氧基苯炔丙醇(0.10mmol)，对甲基苯磺酰胺(0.12mmol),N-溴代丁二酰亚胺(0.15mmol)，三氟甲磺酸钪(0.005mmol)，苯(0.50mL)和硫脲(0.20mmol)。

yield：69％.HRMS calculated for C

实施例7

N-((2-氨基-4-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺

芳基取代的炔丙醇、N保护的胺、N-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、硫脲种类及其用量分别为：4-甲氧基苯炔丙醇(0.10mmol)，对甲基苯磺酰胺(0.12mmol),N-溴代丁二酰亚胺(0.15mmol)，三氟甲磺酸银(0.04mmol)，1,4-二氧六环(1.00mL)，和硫脲(0.20mmol)。

yield：72％.HRMS calculated for C

实施例8

N-((2-氨基-4-(4-氟苯基)噻唑-5-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺

芳基取代的炔丙醇、N保护的胺、N-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、硫脲种类及其用量分别为：4-氟苯炔丙醇(0.10mmol)，对甲基苯磺酰胺(0.12mmol),N-溴代丁二酰亚胺(0.30mmol)，三氟甲磺酸铋(0.02mmol)，1,4-二氧六环(0.50mL)和硫脲(0.20mmol)。

yield：65％.HRMS calculated for C

实施例9

N-((2-氨基-4-(4-氯苯基)噻唑-5-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺

芳基取代的炔丙醇、N保护的胺、N-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、硫脲种类及其用量分别为：4-氯苯炔丙醇(0.10mmol)，对甲基苯磺酰胺(0.12mmol),N-溴代丁二酰亚胺(0.15mmol)，三氟甲磺酸铋(0.02mmol)，甲苯(1.00mL)，和硫脲(0.20mmol)。

yield：59％.HRMS calculated for C

实施例10

N-((2-氨基-4-(4-溴苯基)噻唑-5-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺

芳基取代的炔丙醇、N保护的胺、N-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、硫脲种类及其用量分别为：4-溴苯炔丙醇(0.10mmol)，对甲基苯磺酰胺(0.12mmol),N-溴代丁二酰亚胺(0.15mmol)，三氟甲磺酸铋(0.02mmol)，四氢呋喃(1.00mL)和硫脲(0.20mmol)。

yield：57％.HRMS calculated for C

实施例11

N-((2-氨基-4-(萘-2-基)噻唑-5-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺

芳基取代的炔丙醇、N保护的胺、N-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、硫脲种类及其用量分别为：萘炔丙醇(0.10mmol)，对甲基苯磺酰胺(0.12mmol),N-溴代丁二酰亚胺(0.15mmol)，三氟甲磺酸铜(0.03mmol)，1,4-二氧六环(0.50mL)和硫脲(0.20mmol)。

yield：78％.HRMS calculated for C

实施例12

N-((2-氨基-4-(噻吩-2-基)噻唑-5-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺

芳基取代的炔丙醇、N保护的胺、N-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、硫脲种类及其用量分别为：噻吩炔丙醇(0.10mmol)，对甲基苯磺酰胺(0.12mmol),N-碘代丁二酰亚胺(0.15mmol)，三氟甲磺酸铋(0.02mmol)，1,2-二氯乙烷(0.50mL)和硫脲(0.20mmol)。

yield：40％.HRMS calculated for C

实施例13

N-((2-氨基-4-苯基噻唑-5-基)甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺

芳基取代的炔丙醇、N保护的胺、N-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、硫脲种类及其用量分别为：苯炔丙醇(0.10mmol)，对甲氧基苯磺酰胺(0.12mmol),N-氯代丁二酰亚胺(0.15mmol)，三氟甲磺酸铋(0.02mmol)，1,4-二氧六环(0.50mL)和硫脲(0.20mmol)。

yield：63％.HRMS calculated for C

实施例14

N-((2-氨基-4-苯基噻唑-5-基)甲基)-4-硝基苯磺酰胺

芳基取代的炔丙醇、N保护的胺、N-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、硫脲种类及其用量分别为：苯炔丙醇(0.10mmol)，对硝基苯磺酰胺(0.12mmol),N-碘代丁二酰亚胺(0.15mmol)，三氟甲磺酸铋(0.02mmol)，1,4-二氧六环(0.50mL)和硫脲(0.20mmol)。

yield：52％.HRMS calculated for C

实施例15

N-((2-氨基-4-苯基噻唑-5-基)甲基)-4-氟苯磺酰胺

芳基取代的炔丙醇、N保护的胺、N-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、硫脲种类及其用量分别为：苯炔丙醇(0.10mmol)，对氟苯磺酰胺(0.12mmol),N-溴代丁二酰亚胺(0.15mmol)，三氟甲磺酸铋(0.02mmol)，甲醇(1.00mL)和硫脲(0.20mmol)。

yield：56％.HRMS calculated for C

实施例16

N-((2-氨基-4-苯基噻唑-5-基)甲基)-4-氯苯磺酰胺

芳基取代的炔丙醇、N保护的胺、N-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、硫脲种类及其用量分别为：苯炔丙醇(0.10mmol)，对氯苯磺酰胺(0.30mmol),N-溴代丁二酰亚胺(0.30mmol),三氟甲磺酸铋(0.02mmol),1,4-二氧六环(0.50mL)和硫脲(0.20mmol)。

yield：58％.HRMS calculated for C

实施例17

N-((2-氨基-4-苯基噻唑-5-基)甲基)苯甲酰胺

芳基取代的炔丙醇、N保护的胺、N-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、硫脲种类及其用量分别为：苯炔丙醇(0.10mmol)，苯甲酰胺(0.12mmol),N-溴代丁二酰亚胺(0.15mmol),三氟甲磺酸铋(0.02mmol),1,4-二氧六环(0.50mL)和硫脲(0.20mmol)。

yield：15％.HRMS calculated for C

实施例18

N-(((2-肼基-4-苯基噻唑-5-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺

芳基取代的炔丙醇、N保护的胺、N-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、氨基硫脲种类及其用量分别为：苯炔丙醇(0.10mmol)，苯甲酰胺(0.12mmol),N-溴代丁二酰亚胺(0.15mmol),三氟甲磺酸铋(0.02mmol),1,4-二氧六环(0.50mL)和氨基硫脲(0.20mmol)。

yield：80％.HRMS calculated for C

实施例19

N-((2-肼基-4-(邻甲苯基)噻唑-5-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺

芳基取代的炔丙醇、N保护的胺、N-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、氨基硫脲种类及其用量分别为：2-甲基苯炔丙醇(0.10mmol)，苯甲酰胺(0.12mmol),N-氯代丁二酰亚胺(0.15mmol),三氟甲磺酸铋(0.02mmol),1,4-二氧六环(0.50mL)和氨基硫脲(0.20mmol)。

yield：79％.HRMS calculated for C

实施例20

N-((2-肼基-4-(间甲苯基)噻唑-5-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺

芳基取代的炔丙醇、N保护的胺、N-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、氨基硫脲种类及其用量分别为：3-甲基苯炔丙醇(0.10mmol)，苯甲酰胺(0.12mmol),N-溴代丁二酰亚胺(0.15mmol),三氟甲磺酸铁(0.02mmol),1,4-二氧六环(0.50mL)和氨基硫脲(0.20mmol)。

yield：78％.HRMS calculated for C

实施例21

N-((2-肼基-4-(对甲苯基)噻唑-5-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺

芳基取代的炔丙醇、N保护的胺、N-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、氨基硫脲种类及其用量分别为：4-甲基苯炔丙醇(0.10mmol)，苯甲酰胺(0.12mmol),N-溴代丁二酰亚胺(0.15mmol),三氟甲磺酸铋(0.02mmol),1,4-二氧六环(0.50mL)和氨基硫脲(0.20mmol)。

yield：77％.HRMS calculated for C

实施例22

N-((2-肼基-4-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺

芳基取代的炔丙醇、N保护的胺、N-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、氨基硫脲种类及其用量分别为：4-甲氧基苯炔丙醇(0.10mmol)，苯甲酰胺(0.12mmol),N-溴代丁二酰亚胺(0.15mmol),三氟甲磺酸铋(0.02mmol),1,4-二氧六环(0.50mL)和氨基硫脲(0.20mmol)。

yield：75％.HRMS calculated for C

实施例23

N-((2-肼基-4-(3-甲氧基苯基)噻唑-5-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺

芳基取代的炔丙醇、N保护的胺、N-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、氨基硫脲种类及其用量分别为：3-甲氧基苯炔丙醇(0.10mmol)，苯甲酰胺(0.12mmol),N-溴代丁二酰亚胺(0.15mmol)，三氟甲磺酸铋(0.02mmol),1,4-二氧六环(0.50mL)和氨基硫脲(0.20mmol)。

yield：71％.HRMS calculated for C

实施例24

N-((2-肼基-4-(2-甲氧基苯基)噻唑-5-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺

芳基取代的炔丙醇、N保护的胺、N-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、氨基硫脲种类及其用量分别为：2-甲氧基苯炔丙醇(0.10mmol)，苯甲酰胺(0.12mmol),N-溴代丁二酰亚胺(0.15mmol),三氟甲磺酸铋(0.02mmol),1,4-二氧六环(0.50mL)和氨基硫脲(0.20mmol)。

yield：73％.HRMS calculated for C

实施例25

N-((4-(4-氟苯基)-2-肼基噻唑-5-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺

芳基取代的炔丙醇、N保护的胺、N-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、氨基硫脲种类及其用量分别为：4-氟苯炔丙醇(0.10mmol)，苯甲酰胺(0.12mmol),N-溴代丁二酰亚胺(0.15mmol),三氟甲磺酸铋(0.02mmol),1,4-二氧六环(0.50mL)和氨基硫脲(0.20mmol)。

yield：50％.HRMS calculated for C

实施例26

4-甲基-N-(((2-(甲基氨基)-4-苯基噻唑-5-基)甲基)苯磺酰胺

芳基取代的炔丙醇、N保护的胺、N-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、氨基硫脲种类及其用量分别为：苯炔丙醇(0.10mmol)，苯磺酰胺(0.12mmol),N-溴代丁二酰亚胺(0.15mmol),三氟甲磺酸铋(0.02mmol),1,4-二氧六环(0.50mL)和1-甲基硫脲(0.20mmol)。

yield：52％.HRMS calculated for C

实施例27

N-((2-(乙基氨基)-4-苯基噻唑-5-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺

芳基取代的炔丙醇、N保护的胺、N-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、氨基硫脲种类及其用量分别为：苯炔丙醇(0.10mmol)，苯磺酰胺(0.12mmol),N-溴代丁二酰亚胺(0.15mmol),三氟甲磺酸铋(0.02mmol),1,4-二氧六环(0.50mL)和1-乙基硫脲(0.20mmol)。

yield：52％.HRMS calculated for C

实施例28

4-甲基-N-(((4-苯基-2-(苯基氨基)噻唑-5-基)甲基)苯磺酰胺

芳基取代的炔丙醇、N保护的胺、N-卤代丁二酰亚胺、催化剂酸、溶剂、氨基硫脲种类及其用量分别为：苯炔丙醇(0.10mmol)，苯磺酰胺(0.12mmol),N-溴代丁二酰亚胺(0.15mmol),三氟甲磺酸铋(0.02mmol),1,4-二氧六环(0.50mL)和1-苯基硫脲(0.20mmol)。

yield：58％.HRMS calculated for C

上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。