有机硼氢化金属试剂还原制备顺式手性-3-氟-4-羟基哌啶及其衍生物的方法

技术领域

本发明涉及含氟哌啶类结构制备领域，具体涉及有机硼氢化金属试剂还原制备顺式手性-3-氟-4-羟基哌啶及其衍生物的方法。

背景技术

由于氟是电负性最强的元素，常常在药物分子与生物靶点作用过程中提供所需要的氢键作用从而提高药物分子与靶标的结合程度，提高药物的活性；由于强的碳氟键导致碳氟键断裂困难，在药物分子中引入氟原子常常可以提高药物的代谢稳定性；氟原子的强吸电子效应改变了分子内部电子密度的分布，影响了化合物的酸碱性，进而改变药物分子活性及其生物利用度，氟原子的引入往往能改变药物分子的脂溶性继而影响药物分子在人体中的吸收；此外氟原子的引入，可改变药物分子对靶点的选择性识别；也可改变分子的构象等等。因而将氟原子引入药物分子是新药开发中强有力的手段。(参考《含氟药物》，肖吉昌，卢寿福，林锦鸿，化工出版社，出版时间：2022年04 月01日；CIP核准号：2021257632；ISBN：978-7-122-40413-8)。

哌啶类结构是新药研发中一类非常重要的中间体，在许多药物中都含有该类结构。考虑到氟原子在药物分子中的特殊作用，将氟原子及含氟基团引入哌啶分子用于新药研发是一个新策略。

如式(1)所示分子为迪哲药业发展的一种新型的ErbB家族受体，尤其是 HER2受体的抑制剂。该结构中手性3-氟-4-羟基哌啶片段为重要的组成部分。研究表明，ErbB家族成员的异常信号在多种恶性肿瘤的发生发展中起重要作用。针对这些信号通路的分子靶向药物显示出强大的临床疗效。该类分子可能在治疗包括乳腺癌、胃癌、食管癌等多种癌症的治疗当中都会发挥作用。

通过文献检索，合成的氟取代的哌啶类结构，尤其是能用化学方法获得手性的产品，在药物分子中同样也有非常广泛的应用。

然而，目前合成顺式手性-3-氟-4-羟基哌啶方法文献报道主要是手性色谱拆分的方法制备，色谱分离法的优点是分离速度快，分离效率高，操作简单，特别是这种方法选择性好。但同时，色谱法分离成本较高，并且由于分离设备的制约，导致不能进行较大规模的制备，在工业化生产的应用是比较少的。

发明内容

为了克服现有技术的上述缺陷，本发明目的在于提供有机硼氢化金属试剂还原制备顺式手性-3-氟-4-羟基哌啶及其衍生物的方法。

本发明适用于手性底物，反应过程中氟原子所在的手性碳原子其构型保持。

本发明方法反应条件温和，便于操作，产率好，顺式选择性高，且适于工业化大量生产。

为实现本发明的目的，所采用的技术方案是：

有机硼氢化金属试剂还原制备顺式手性-3-氟-4-羟基哌啶及其衍生物的方法，包括如下步骤：

从如结构式(II)所示手性氟羰基或双羟基化合物出发；

经过顺式还原羰基或双羟基得到如结构式(I)所示的顺式手性-3-氟-4- 羟基哌啶及其衍生物；

其中R为氢、C

R

R

所述R基团任选不被取代或被一个或多个包括自由烷基、羟烷基、烷氧基或羟基组成的取代基取代；

所述顺式手性-3-氟-4-羟基哌啶及其衍生物为手性结构或非手性结构的顺式手性-3-氟-4-羟基哌啶及其衍生物；

所述顺式还原具体为在有机溶剂中，如结构式(II)所示氟羰基或双羟基化合物在还原剂的作用下，在0℃至150℃下发生还原反应得到如结构式(I) 所示的顺式手性-3-氟-4-羟基哌啶及其衍生物；

所述还原剂为有机硼氢化金属试剂。

在本发明的一个优选实施例中，所述还原剂为三乙基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化锂、三戊基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钠、三(1-吡唑基)硼氢化钠、三乙基氢硼化钾、三仲丁基硼氢化钾、三吡唑啉基硼氢化钾或三苯基硼氢化钾的任意一种。最优选三乙基硼氢化锂或三仲丁基硼氢化锂。

在本发明的一个优选实施例中，所述还原剂的使用当量为相对结构式 (II)所示氟羰基或双羟基化合物原料的1.0-3.0当量。

在本发明的一个优选实施例中，所述有机溶剂为无水四氢呋喃。

与已有技术相比，本发明的有益效果在于：

第一，本发明提供了一种新的制备顺式手性-3-氟-4-羟基哌啶类结构的方法，该方法选操作简单，处理容易。此外该方法具有更好的顺式选择性，产品单一(顺式选择性大于97％)，因此纯化容易，整体反应更具原子经济性，更加绿色环保。

第二，本发明方法在反应过程中氟原子所在碳原子的手性得到保持，提供了一种新的制备手性顺式手性-3-氟-4-羟基哌啶衍生物的思路。相对在此之前所报道手性色谱拆分方法，更容易满足大量的需求。

具体实施方式

通过下述实施例有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。尤其实施例中对于手性化合物的合成，应理解为其相反构型的中间体与产品的合成方法也同样在本专利保护范围之内。

除非有不同的解释，取代基和基团的定义和式(I)中一样。

以下结合具体实施例，进一步阐明本发明，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。比例和百分比基于重量，除非特别说明。

实施例1:

制备N-Boc-(3S,4R)-3-氟-4-羰基哌啶(IV)

式(III)所示化合物(100g，460mmol，1.0eq)溶于无水四氢呋喃 (600mL)溶液中，氮气保护下将反应液降至-60℃，缓慢加三乙基硼氢化锂溶液(506mL，1mol/L，1.1eq)。所得反应液缓慢恢复至室温继续搅拌直至反应完全。反应液加入饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相干燥后浓缩得到式(VIII)所示顺式为主的化合粗品为浅黄色固体。采用正己烷/乙酸乙酯＝20:1打浆到产品为白色固体(91.8g，，纯度97％)。

产品的数据如下：

实施例2:

制备N-Cbz-(3R,3S)-3-氟-4-羰基哌啶(VI)

式(V)所示原料(100g,398mmol,1.0eq)溶于无水THF(600mL) 中，反应液降至-60℃后，氮气保护条件下缓慢加入三仲丁基硼氢化锂 (L-Selectride)溶液(458mL,1.0mol/L,1.15eq)，加入后缓慢恢复至室温搅拌，直至检测反应完全。

反应用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取产品后合并有机相水洗、干燥后浓缩。所得粗品采用正己烷/乙酸乙酯＝10:1混合溶剂打浆纯化。得到式(VI)所示产品为淡黄色固体(88.7g，收率88％，纯度98％)。

式(VI)所示产品的数据如下：

实施例3:

制备(3R,4S)-N-苄基-3-氟-4-羟基哌啶(VIII

采用与实施例2同样的方法制备，，得到式(VII)所示产品为白色固体(收率75％，纯度97％)。

式(VII)所示产品的数据如下：