一种甲氧基取代双环戊烷衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及化合物合成技术领域，具体涉及一种甲氧基取代双环戊烷衍生物的制备方法。

背景技术

双环[1.1.1]戊烷(BCP)是现代药物设计开发中常用的片段，因其对称、刚性棒状的立体结构，以及亲脂性、增强电负性等理化性质，，在药物研发领域受到越来越多的关注。如作为苯环的生物电子等排体、作为叔丁基的生物电子等排体、作为炔基的生物电子等排体等。

双环戊烷衍生物有很多，大多是药物化学砌块，如下式的化合物2、3的甲氧基取代双环戊烷衍生物：

虽已有一些文献报道了其应用，但尚无文献报道这两个化合物的制备方法。

如文献【ACS Medicinal Chemistry Letters 2017,8(5),516-520】报道了制备化合物2的类似物的方法：其由螺桨烷(化合物4)经碘加成得到化合物5，再经过甲氧基取代得到化合物6，但进一步制备化合物2的尝试并未成功。即从螺桨烷(化合物4)出发，经多步反应得到化合物6；；然而，对化合物6的水解反应均不成功。

另一篇文献【The Journal of Organic Chemistry 1994,59(11),2986-2996】报道了一种碘苯衍生物对螺桨烷(化合物4)的开环加成，可制备化合物7，再经历甲氧基取代可得到化合物8，但没有报道相关收率；另外是否能将化合物8氧化为化合物2，也是未知的。

最近，文献【Org.Lett.2020,22(21),8572-8577】报道了一种合成碘代双环戊烷衍生物(化合物9)(cas号是1936371-35-5)的方法，从螺桨烷(化合物4)可依次制得化合物10和11，再经历光照反应，与LiI作用得到化合物9。

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申请人通过研究发现，化合物9可以被甲醇取代得到化合物1，也可通过后续的水解得到化合物2，或通过后续的还原得到化合物2。

发明内容

本发明的发明目的是提供一种甲氧基取代双环戊烷衍生物的制备方法。

具体的技术方案如下：

一种甲氧基取代双环戊烷衍生物，其如下结构式的化合物：

式中：R为-CO

进一步方案，甲氧基取代双环戊烷衍生物结构式为：

本发明的另一个发明目的是提供上述甲氧基取代双环戊烷衍生物的方法，其包括以下步骤：

S1、以式9化合物作为原料，对其进行甲氧基取代反应得到式1化合物，

S2、将式1化合物进行碱液皂化反应，得到式2化合物，

S3、将式2化合物经还原剂还原反应得到式3化合物，

进一步方案，步骤S3中式3化合物还可以是由式1化合物经还原剂还原反应制得：

进一步方案，还原反应后，将反应液在甲叔醚和氯化铵水溶液中分配，收集有机相，浓缩并柱层析纯化得式3化合物。

进一步方案，所述还原剂包括锂铝氢、Red-Al、三乙基硼氢化锂、三乙基硼氢化钾。

进一步方案，步骤S1中甲氧基取代反应的温度为-78～60℃，其溶剂为甲醇或含甲醇的混合物；碱为催化剂，所述碱包括甲醇钠、叔丁醇钠、DBU。

进一步方案，步骤S2中碱液为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或DBU。

进一步方案，步骤S3中所述还原剂包括硼烷、氯甲酸酯和硼氢化钠的组合物。

即本发明的式3化合物可以是经由式1化合物，或经由式2化合物制备而成。

对角位置双取代双环[1.1.1]戊烷(BCP)的化学行为较为特别，其结构上单官能团的化学反应常常受到另一个官能团的影响而变得难以预测。化合物2和3虽然是已知化合物，但其合成较为困难，也没有见诸文献。本发明中，利用桥头位置高活性的碘化物首先进行甲氧基取代，解决了其他文献中需要经历不稳定的羟基化合物的问题，因而得以顺利合成化合物2和3。

具体实施方式

下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

实施例1

将式9化合物(266mg，1mmol)溶于甲醇(3mL)中，在室温下加入7N甲醇钠甲醇溶液(2mL)，随后回流反应过夜，浓缩反应液并柱层析纯化得到式1化合物(124mg，0.79mmol，收率为79％)。对本实施例制备的中间体进行高分辨质谱HRMS检测分析：M+Na

实施例2

将式9化合物(260mg，1mmol)溶于甲醇(3mL)中，在室温下加入叔丁醇钠(0.5mmol)，随后回流反应过夜，浓缩反应液并柱层析纯化得到式1化合物(126mg，0.8mmol，80％)。薄层色谱检测和实施例1的产品一致；对本实施例制备的中间体进行高分辨质谱HRMS检测分析：M+Na

实施例3

将式1化合物(78mg，0.5mmol)溶于甲醇(3mL)中，在室温下加入质量浓度20％NaOH水溶液(0.5mL)，室温反应过夜，用2N盐酸溶液调pH至2～3，浓缩反应液并柱层析纯化得到式2化合物(54mg，0.38mmol，75％)。对本实施例制备的中间体进行高分辨质谱HRMS检测分析：M-1

实施例4

将式1化合物(15.6mg，0.1mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，在室温下加入质量浓度20％ NaOH水溶液(0.5mL)，室温反应过夜，用2N盐酸溶液调pH至2～3，浓缩反应液得到式2化合物(17mg)。薄层色谱检测和实施例3的产品一致；对本实施例制备的中间体进行高分辨质谱HRMS检测分析：M-1

实施例5

将化合物(2)(568mg，4mmol)溶于THF(4mL)中，在室温下加入硼烷-THF溶液(6mmol)，室温反应过夜，将反应液在甲叔醚和氯化铵水溶液中分配，收集有机相，浓缩并柱层析纯化得到产品(3)(410mg，3.2mmol，80％)。对本实施例制备的中间体进行高分辨质谱HRMS检测分析：M+Na

实施例6

将化合物(1)(300mg，1.92mmol)溶于甲苯(2mL)中，在室温下加入Red-Al溶液(2.4mmol)，室温反应过夜，将反应液在甲叔醚和氯化铵水溶液中分配，收集有机相，浓缩并柱层析纯化得到产品(3)(160mg，1.25mmol，65％)。薄层色谱检测和实施例5的产品一致；对本实施例制备的中间体进行高分辨质谱HRMS检测分析：M+Na

实施例7

将化合物(1)(300mg，1.92mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，降温至0～-10摄氏度，加入LiBH

化合物2被用于渤建的IRAK4抑制剂的合成【WO2022140425A1】。

化合物2同时还被默克公司用于含吡唑片段药物中间体的合成【Org.ProcessRes.Dev.2021,25,3,642–647】

化合物3被用于诺华的镰状细胞贫血病(SCD)治疗化合物的合成【WO2021124172A1，p309】。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。