一种水溶性MOF复合聚合物材料及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及化学与生物医药技术领域，特别是涉及一种水溶性MOF复合聚合物材料及其制备方法和应用。

背景技术

癌症，是一种致死率非常高的疾病。在世界范围内，癌症已经成为第三大致死疾病，仅次于心脏病和传染病，每年因癌症死亡的人数在逐渐增加。人类经过多年的深入研究，对癌症的致病机理已经了解得较为透彻。然而针对癌症的有效治疗仍没有太大的进展。实际上，治疗癌症的药物早已被研发出来，如紫杉醇、喜树碱和羟基喜树碱等，体外实验也表明这些药物的抗肿瘤能力确实较为出众。尽管如此，这些药物水溶性差的特性限制了其在临床上的应用。

目前，金属有机框架(MOF)负载抗癌药物已被大量报道，MOF作为载体能提高载药量，提高输送药物过程中的稳定性且可降低药物对细胞的毒性，但并不能提高某些疏水性抗癌药物在水中的溶解度。因此，本发明提供了一种水溶性MOF复合聚合物材料的制备方法，并将其应用到抗癌药物紫杉醇、喜树碱和羟基喜树碱的载药和提高其溶解度上。

发明内容

本发明的目的是提供一种水溶性MOF复合聚合物材料及其制备方法和应用，以解决上述现有技术存在的问题，使水溶性MOF复合聚合物材料在高载药率的基础上显著增加药物的溶解度。

为实现上述目的，本发明提供了如下方案：

本发明提供一种水溶性MOF复合聚合物材料的制备方法，包括以下步骤：

(1)制备亲水性MOF材料

a.将4-溴甲基苯甲酸的DMF溶液与3，5-二羧酸吡啶的DMF溶液混合，60℃条件下搅拌反应得白色沉淀，将沉淀洗涤后进行干燥处理，得N-(4-羧基苯基)-(3，5-二羧基)溴化吡啶；

所述4-溴甲基苯甲酸与3，5-二羧酸吡啶溶液的摩尔比为1:1；

b.将N-(4-羧基苯基)-(3，5-二羧基)溴化吡啶溶于水，调节溶液pH为6.0-6.5，加入CuAc

所述N-(4-羧基苯基)-(3，5-二羧基)溴化吡啶、CuAc

(2)制备水溶性MOF复合聚合物材料

在步骤(1)制得的亲水性MOF材料与丙烯酰胺及甲基丙烯酸形成的混合物中加入乙醇，室温搅拌反应，然后加入乙二醇二甲基丙烯酸酯和除氧的偶氮二异丁腈乙醇溶液，进行超声处理，将反应体系在65℃条件下搅拌反应20-24h，洗涤干燥，得到水溶性MOF复合聚合物材料；

所述亲水性MOF材料：(丙烯酰胺：甲基丙烯酸)：乙二醇二甲基丙烯酸酯：偶氮二异丁腈的添加比例为20mg：(14.2-56.9mg：68-17μL)：94-282μL：5-10mg；

其中，MOF为基体，丙烯酰胺和甲基丙烯酸为单体，乙二醇二甲基丙烯酸酯为交联剂，偶氮二异丁腈为引发剂。

进一步地，步骤a中4-溴甲基苯甲酸DMF溶液与3，5-二羧酸吡啶DMF溶液的体积比为1:2。

进一步地，所述偶氮二异丁腈乙醇溶液的浓度为2.5mg/mL。

进一步地，采用NaOH溶液调节溶液pH。

进一步地，所述亲水性MOF材料：丙烯酰胺：甲基丙烯酸：乙二醇二甲基丙烯酸酯：偶氮二异丁腈的添加比为20mg:35.5mg:42μL:189μL：10mg。

本发明还提供一种上述制备方法制备的水溶性MOF复合聚合物材料。

本发明还提供一种上述水溶性MOF复合聚合物材料在疏水性药物装载和增溶中的应用。

进一步地，所述疏水性药物为喜树碱、羟基喜树碱或紫杉醇。

本发明公开了以下技术效果：

1.目前文献中报道的金属有机框架(MOF)作为载体虽然能提高载药量，提高输送药物过程中的稳定性且可降低药物对细胞的毒性，但由于大多数的MOF在水中的稳定性较差，并不能提高某些疏水性抗癌药物在水中的溶解度，使其进一步的临床应用受到了限制。本发明以亲水性MOF为基体，以水溶性的溶剂为单体在MOF材料表面形成聚合物，制备得到MOF复合聚合物材料，该MOF复合聚合物材料不但具有较高的载药量，同时还对疏水性抗癌药物具有较好的增溶效果。

2.本发明首次制备得到了一种水溶性MOF复合聚合物材料，从扫描电镜上可见该材料呈现三维立体的花球形状，同时也可以看到每瓣花瓣上有很多层状结构，这种结构使材料的比表面积明显增大为其作为高效的药物载体提供了基础。该复合聚合物材料为蓝色固体颗粒，在水溶液中有较好的溶解能力(溶解度约为0.25mg/ml)，同时具有较大的比表面积，有助于疏水性抗癌药物的高效装载及增溶。

3.本发明的制备方法简单，易操作，将制备得到的水溶性MOF复合聚合物材料应用于疏水性药物喜树碱、羟基喜树碱和紫杉醇的载药和增溶作用研究中发现，对喜树碱、羟基喜树碱和紫杉醇的载药量分别为161.6、256.4和478.5μg/mg，溶解度分别增加5、29和191倍，表现出优异的载药能力及增溶效果。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为实施例1所得亲水性MOF材料的扫描电镜图。

图2为实施例1所得水溶性MOF复合聚合物材料(NIP)的扫描电镜图。

图3为实施例1所得水溶性MOF复合聚合物材料(NIP)的元素分布图。

图4为实施例1所得亲水性MOF材料和NIP的红外谱图。

图5为实施例1所得亲水性MOF材料和NIP的热重分析图。

具体实施方式

现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。

应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。

除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。

在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本发明说明书和实施例仅是示例性的。

关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。

本发明中所述的“份”如无特别说明，均按质量份计。

实施例1

一种MOF复合的聚合物材料的制备方法，步骤如下：

(1)4.30g 4-溴甲基苯甲酸(溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺DMF)与20mL的3，5-二羧酸吡啶(3.34g)DMF溶液混合均匀，在60℃水浴下搅拌反应24h得到白色沉淀，用甲醇和乙醚的混合溶液(V:V＝1:1)洗涤沉淀后，放置真空干燥箱干燥，得到配体N-(4-羧基苯基)-(3,5-二羧基)溴化吡啶(H

称取H

(2)在20mg的亲水性MOF、35.5mg的丙烯酰胺和42μL的甲基丙烯酸混合物中加入6mL的乙醇，室温搅拌60min，再加入189μL的乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA)和提前除氧的溶于4mL乙醇的偶氮二异丁腈(10mg)，超声30min后，在65℃水浴下搅拌反应20h。产物用甲醇和乙酸混合溶剂(V：V＝9：1)以及乙醇依次洗涤，最后真空干燥，得到水溶性MOF复合聚合物材料(NIP)，产量20mg。

本实施例制备的亲水性MOF材料的扫描电镜图见图1；所得水溶性MOF复合聚合物材料(NIP)的扫描电镜图见图2；NIP的元素分布图见图3；所得亲水性MOF材料和NIP的红外谱图见图4；所得亲水性MOF材料和NIP的热重分析图见图5。

实施例2

一种MOF复合聚合物材料的制备方法，步骤如下：

(1)6.45g 4-溴甲基苯甲酸(溶于15mL N,N-二甲基甲酰胺DMF)与30mL的3，5-二羧酸吡啶(5.01g)DMF溶液混合均匀，在60℃水浴下搅拌反应24h得到白色沉淀，用甲醇和乙醚的混合溶液(V:V＝1:1)洗涤沉淀后，真空干燥，得到配体N-(4-羧基苯基)-(3,5-二羧基)溴化吡啶(H

(2)在20mg的亲水性MOF、56.9mg的丙烯酰胺和17μL的甲基丙烯酸混合物中加入6mL的乙醇，室温搅拌60min，再加入282μL的乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA)和提前除氧的2.5mg/mL的偶氮二异丁腈的乙醇溶液2mL，超声30min后，在65℃水浴下搅拌反应22h。产物用甲醇和乙酸混合溶剂(V：V＝9：1)以及乙醇依次洗涤，最后真空干燥，得到水溶性MOF复合聚合物材料(NIP)，产量20mg。

实施例3

一种MOF复合聚合物材料的制备方法，步骤如下：

(1)2.15g 4-溴甲基苯甲酸(溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺DMF)与10mL的3，5-二羧酸吡啶(1.67g)DMF溶液混合均匀，在60℃水浴下搅拌反应24h得到白色沉淀，用甲醇和乙醚的混合溶液(V:V＝1:1)洗涤沉淀后，放置真空干燥箱干燥，得到配体N-(4-羧基苯基)-(3,5-二羧基)溴化吡啶(H

(2)在20mg的亲水性MOF、14.2mg的丙烯酰胺和68μL的甲基丙烯酸混合物中加入6mL的乙醇，室温搅拌60min，再加入94μL的乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA)和提前除氧的2.5mg/mL的偶氮二异丁腈的乙醇溶液3mL，超声30min后，在65℃水浴下搅拌反应24h。产物用甲醇和乙酸混合溶剂(V：V＝9：1)以及乙醇依次洗涤，最后真空干燥，得到MOF复合聚合物材料(NIP)，产量20mg。

对比例1

与实施例1不同之处在于，4，4’-联吡啶的添加量为17.1g，即H

实施结果发现增加4，4’-联吡啶的量，并不能增加步骤(1)中亲水性MOF的产量，相反使其产量降低。原因是一定条件下，合成的亲水性MOF的晶型是一定的，有机配体和金属离子节点之间的链接是确定的，在本发明中4，4’-联吡啶做为桥联剂，和配体及金属离子的比例是一定的，单增加其量不能改变MOF的产量，反而会浪费试剂；若减少其量，则由于其量不足而导致MOF的产量会大大减少。

对比例2

与实施例1不同之处在于，调整乙二醇二甲基丙烯酸酯的量为72μL。研究结果发现，改变交联剂的量，所得水溶性MOF复合聚合物材料的产量降低至约15mg。

对比例3

与实施例1不同之处在于，减少亲水性MOF的用量至10mg，结果表明所得水溶性MOF复合聚合物材料的产量大大降低至6mg。

应用实施例

以实施例1制备的水溶性MOF复合聚合物材料(NIP)应用于喜树碱、羟基喜树碱和紫杉醇的载药和增溶应用研究。

1.羟基喜树碱的装载和增溶作用应用

分别将1mg的NIP与1mg的羟基喜树碱加入3mL的甲醇，超声溶解2h，超声条件下逐滴加入含有10mL蒸馏水的小烧杯中，再继续超声40min，室温静置过夜至有机溶剂完全挥发。将溶液8000r·min

NIP对羟基喜树碱的载药量和溶解度。载药量的计算方法如下：

式中C

经过测定，NIP对羟基喜树碱的最佳的载药量为256.4μg/mg，经过NIP增溶后羟基喜树碱的溶解度为25.64μg/mL，比文献中报道的羟基喜树碱在水中的溶解度(0.896μg/mL)增加了29倍。

2.喜树碱的装载和增溶作用应用

分别将1mg的NIP与1mg的喜树碱加入3mL的甲醇，超声溶解2h，超声条件下逐滴加入含有10mL蒸馏水的小烧杯中，再继续超声40min，室温静置过夜至有机溶剂完全挥发。将溶液8000r·min

式中C

经过测定，NIP对喜树碱的最佳的载药量为161.6μg/mg，经过NIP增溶后喜树碱的溶解度为16.16μg/mL，比文献中报道的喜树碱在水中的溶解度(3.48μg/mL)增加了5倍。

3.紫杉醇的装载和增溶作用应用

分别将1mg的NIP与1mg的紫杉醇加入3mL的甲醇，超声溶解2h，超声条件下逐滴加入含有10mL蒸馏水的小烧杯中，再继续超声40min，室温静置过夜至有机溶剂完全挥发。将溶液8000r·min

式中C

经过测定，NIP对紫杉醇的最佳的载药量为478.5μg/mg，经过NIP增溶后紫杉醇的溶解度为47.85μg/mL，比文献中报道的紫杉醇在水中的溶解度(0.25μg/mL)增加了191倍。

将对比例2制备的MOF复合聚合物材料用于疏水性药物喜树碱、羟基喜树碱和紫杉醇的载药和增溶应用中，结果显示：对比例2中由于交联剂的改变，使其对喜树碱、羟基喜树碱和紫杉醇的载药和增溶效果大大降低，载药量分别为141.5，182.5和264.3μg/mg；溶解度分别为14.15，18.25和26.43μg/mL。

本发明在制备过程中，通过控制4-溴甲基苯甲酸和3，5-二羧酸吡啶溶液的摩尔比、溶液体积比，调整pH在6.0-6.5之间(超出该范围无法得到亲水性MOF晶体)，并控制H

以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。