一种盐酸艾司洛尔B晶型及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及医药分离技术领域，具体涉及一种盐酸艾司洛尔B晶型及其制备方法和应用。

背景技术

盐酸艾司洛尔(Esmolol Hydrochloride)，化学式为C

盐酸艾司洛尔(Esmolol Hydrochloride)是一种β肾上腺素受体阻断药，主要在心肌通过竞争儿茶酚胺结合位点而抑制β1-受体，具有减缓静息和运动心率，降低血压，降低心肌耗氧量的作用。盐酸艾司洛尔适用于在心房颤动、心房扑动时控制心室率，且对围手术期高血压、窦性心动过速也有一定的效果。

目前已知的盐酸艾司洛尔晶型只有A晶型。多晶型是药物分子的常见现象，不同的晶型会呈现出不同的理化性质，进而对药物的疗效产生影响。目前的盐酸艾司洛尔固体存在着产品溶解性能差、生产工艺复杂等问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸艾司洛尔B晶型及其制备方法和应用，本发明提供的盐酸艾司洛尔B晶型具有较好的溶解性，且制备工艺简单。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种盐酸艾司洛尔B晶型，所述盐酸艾司洛尔B晶型的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为5.32±0.2°、11.06±0.2°、12.42±0.2°、14.72±0.2°、15.36±0.2°、16.40±0.2°、17.42±0.2°、18.08±0.2°、19.62±0.2°、20.08±0.2°、20.66±0.2°、22.56±0.2°、22.98±0.2°、23.54±0.2°、24.34±0.2°、25.34±0.2°、25.70±0.2°、26.56±0.2°、27.00±0.2°、27.48±0.2°、29.20±0.2°和30.40±0.2°处有衍射峰；在2θ为11.06±0.2°、12.42±0.2°、16.40±0.2°、17.42±0.2°、19.62±0.2°、20.08±0.2°、22.56±0.2°和24.34±0.2°处为特征峰；所述盐酸艾司洛尔B晶型的熔点为79.1℃。

优选地，所述盐酸艾司洛尔B晶型的红外光谱图至少在3102cm

优选地，所述盐酸艾司洛尔B晶型为单一的晶型。

本发明提供了上述技术方案所述盐酸艾司洛尔B晶型的制备方法，包括以下步骤：

将盐酸艾司洛尔固体溶解于水中，得到盐酸艾司洛尔溶液；

将所述盐酸艾司洛尔溶液依次进行蒸发结晶和养晶，得到晶体；

将所述晶体依次进行研磨和干燥，得到盐酸艾司洛尔B晶型。

优选地，所述盐酸艾司洛尔溶液的浓度为0.1～0.6g/mL。

优选地，所述蒸发结晶的压力为常压～-0.5kPa；所述蒸发结晶的温度为55～60℃。

优选地，所述蒸发结晶的时间为60～100h。

优选地，所述养晶的温度为55～60℃；所述养晶的时间为6～10h。

优选地，所述干燥的温度为40～60℃；所述干燥的时间为2～4h。

本发明提供了上述技术方案所述盐酸艾司洛尔B晶型或上述技术方案所述制备方法制备得到的盐酸艾司洛尔B晶型在制备降低血压和心肌耗氧量药物中的应用。

本发明提供了一种盐酸艾司洛尔B晶型，本发明提供的盐酸艾司洛尔B晶型化学稳定性好，在水中具有较好的溶解性。实施例结果表明，在25±5℃，40±5％RH条件下储存15天期间，产品的晶型、颜色和形态均未发生变化，纯度基本未发生变化，表明该晶型稳定性良好；本发明提供的盐酸艾司洛尔B晶型在水中的溶解度相比于A晶型增加了19％；适合药物制剂的制造和长期储存。

本发明提供了上述技术方案所述盐酸艾司洛尔B晶型的制备方法，在本发明中，溶剂水为盐酸艾司洛尔提供了较强的溶解性，并且水极性较大影响其晶体结构进而形成盐酸艾司洛尔B晶型。本发明的制备工艺简单，工艺稳定，耗能少，产品的收率均高达90％以上，该过程溶剂为水，绿色环保。

附图说明

图1为实施例1制备的盐酸艾司洛尔B晶型的X-射线粉末衍射图；

图2为实施例1制备的盐酸艾司洛尔B晶型的DSC分析图；

图3为实施例1制备的盐酸艾司洛尔B晶型的红外光谱图；

图4为实施例1制备的盐酸艾司洛尔B晶型的扫描电镜图。

具体实施方式

本发明提供了一种盐酸艾司洛尔B晶型，所述盐酸艾司洛尔B晶型的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为5.32±0.2°、11.06±0.2°、12.42±0.2°、14.72±0.2°、15.36±0.2°、16.40±0.2°、17.42±0.2°、18.08±0.2°、19.62±0.2°、20.08±0.2°、20.66±0.2°、22.56±0.2°、22.98±0.2°、23.54±0.2°、24.34±0.2°、25.34±0.2°、25.70±0.2°、26.56±0.2°、27.00±0.2°、27.48±0.2°、29.20±0.2°和30.40±0.2°处有衍射峰；在2θ为11.06±0.2°、12.42±0.2°、16.40±0.2°、17.42±0.2°、19.62±0.2°、20.08±0.2°、22.56±0.2°和24.34±0.2°处为特征峰；所述盐酸艾司洛尔B晶型的熔点为79.1℃。

在本发明中，所述盐酸艾司洛尔B晶型的红外光谱图至少在3102cm

在本发明中，所述盐酸艾司洛尔B晶型为单一的晶型。在本发明中，所述盐酸艾司洛尔B晶型的分子式为C

本发明提供了上述技术方案所述盐酸艾司洛尔B晶型的制备方法，包括以下步骤：

将盐酸艾司洛尔固体溶解于水中，得到盐酸艾司洛尔溶液；

将所述盐酸艾司洛尔溶液依次进行蒸发结晶和养晶，得到晶体；

将所述晶体依次进行研磨和干燥，得到盐酸艾司洛尔B晶型。

本发明将盐酸艾司洛尔固体溶解于水中，得到盐酸艾司洛尔溶液。本发明对所述盐酸艾司洛尔固体的来源没有特殊要求，采用本领域技术人员所熟知的市售商品即可。在本发明的具体实施例中，所述盐酸艾司洛尔固体为中国专利CN111848420A中公开的盐酸艾司洛尔A晶型。在本发明中，所述水优选为去离子水。在本发明中，所述溶解的温度优选为室温。在本发明中，所述溶解优选在超声条件下进行；所述超声的频率优选为30～50kHz；所述超声的时间优选为1～5min。

在本发明中，所述盐酸艾司洛尔溶液的浓度优选为0.1～0.6g/mL，更优选为0.25～0.5g/mL。

得到盐酸艾司洛尔溶液后，本发明将所述盐酸艾司洛尔溶液依次进行蒸发结晶和养晶，得到晶体。在本发明中，所述蒸发结晶的压力优选为常压～-0.5kPa，更优选为0.02～0.08MPa；所述蒸发结晶的温度优选为55～60℃，更优选为56～58℃。在本发明中，所述蒸发结晶的时间优选为60～100h。在本发明中，所述蒸发结晶的时间以析出晶体为准。

在本发明中，所述养晶的温度优选为55～60℃；所述养晶的时间优选为6～10h，更优选为8～9h。

得到晶体后，本发明将所述晶体依次进行研磨和干燥，得到盐酸艾司洛尔B晶型。在本发明中，所述干燥的温度优选为40～60℃，更优选为50℃；所述干燥的时间优选为2～4h，更优选为3h。在本发明中，所述干燥优选为真空干燥。在本发明中，所述盐酸艾司洛尔B晶型的粒径优选为50～70μm。

本发明提供了上述技术方案所述盐酸艾司洛尔B晶型或上述技术方案所述制备方法制备得到的盐酸艾司洛尔B晶型在制备降低血压和心肌耗氧量药物中的应用。

下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

在室温下将0.4104g的盐酸艾司洛尔固体溶解于1mL去离子水中，超声1min使其澄清，得到盐酸艾司洛尔溶液；将所述盐酸艾司洛尔溶液于常压60℃条件下进行缓慢蒸发，直至晶体析出；随后在60℃条件下恒温养晶8h；将得到的晶体研磨后置于60℃真空干燥箱内干燥3h，得到盐酸艾司洛尔B晶型。

本实施例制备的盐酸艾司洛尔B晶型的X-射线粉末衍射图如图1所示，在衍射角2θ＝5.32±0.2°、11.06±0.2°、12.42±0.2°、14.72±0.2°、15.36±0.2°、16.40±0.2°、17.42±0.2°、18.08±0.2°、19.62±0.2°、20.08±0.2°、20.66±0.2°、22.56±0.2°、22.98±0.2°、23.54±0.2°、24.34±0.2°、25.34±0.2°、25.70±0.2°、26.56±0.2°、27.00±0.2°、27.48±0.2°、29.20±0.2°、30.40±0.2°处有衍射峰，其中2θ＝11.06±0.2°、12.42±0.2°、16.40±0.2°、17.42±0.2°、19.62±0.2°、20.08±0.2°、22.56±0.2°、24.34±0.2°处为特征峰。

本实施例制备的盐酸艾司洛尔B晶型的DSC分析图如图2所示，DSC显示其熔化温度为79.1℃，且只有一个细的熔化峰说明盐酸艾司洛尔B晶型为单一的晶型。

本实施例制备的盐酸艾司洛尔B晶型的红外光谱图如图3所示，在3102cm

本实施例制备的盐酸艾司洛尔B晶型的扫描电镜图如图4所示，由图4可以看出，盐酸艾司洛尔B晶型的颗粒空隙较大，溶解性能更优。

本实施例制备的盐酸艾司洛尔B晶型的外观为类白色粉末状，产品纯度为99.7％，过程收率为95％。

实施例2

在室温下将0.6133g的盐酸艾司洛尔固体溶解于3mL去离子水中，超声4min使其澄清，得到盐酸艾司洛尔溶液；将所述盐酸艾司洛尔溶液于-0.5kPa和58℃条件下进行缓慢蒸发，直至晶体析出；随后在58℃条件下恒温养晶10h；将得到的晶体研磨后置于60℃真空干燥箱内干燥2h，得到盐酸艾司洛尔B晶型。

本实施例制备的盐酸艾司洛尔B晶型的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ＝5.32±0.2°、11.06±0.2°、12.42±0.2°、14.72±0.2°、15.36±0.2°、16.40±0.2°、17.42±0.2°、18.08±0.2°、19.62±0.2°、20.08±0.2°、20.66±0.2°、22.56±0.2°、22.98±0.2°、23.54±0.2°、24.34±0.2°、25.34±0.2°、25.70±0.2°、26.56±0.2°、27.00±0.2°、27.48±0.2°、29.20±0.2°、30.40±0.2°处有衍射峰，其中2θ＝11.06±0.2°、12.42±0.2°，16.40±0.2°、17.42±0.2°、19.62±0.2°、20.08±0.2°、22.56±0.2°、24.34±0.2°处为特征峰。DSC显示其熔化温度为79.1℃。

本实施例制备的盐酸艾司洛尔B晶型的红外光谱图在3102cm

本实施例制备的盐酸艾司洛尔B晶型的外观为类白色粉末状，产品纯度为99.7％，过程收率为96％。

实施例3

在室温下将0.5087g的盐酸艾司洛尔固体溶解于1mL去离子水中，超声3min使其澄清，得到盐酸艾司洛尔溶液；将所述盐酸艾司洛尔溶液于0.02MPa和60℃条件下进行缓慢蒸发，直至晶体析出；随后在60℃条件下恒温养晶8h；将得到的晶体研磨后置于50℃真空干燥箱内干燥4h，得到盐酸艾司洛尔B晶型。

本实施例制备的盐酸艾司洛尔B晶型的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ＝5.32±0.2°、11.06±0.2°、12.42±0.2°、14.72±0.2°、15.36±0.2°、16.40±0.2°、17.42±0.2°、18.08±0.2°、19.62±0.2°、20.08±0.2°、20.66±0.2°、22.56±0.2°、22.98±0.2°、23.54±0.2°、24.34±0.2°、25.34±0.2°、25.70±0.2°、26.56±0.2°、27.00±0.2°、27.48±0.2°、29.20±0.2°、30.40±0.2°处有衍射峰，其中2θ＝11.06±0.2°、12.42±0.2°，16.40±0.2°、17.42±0.2°、19.62±0.2°、20.08±0.2°、22.56±0.2°、24.34±0.2°处为特征峰。DSC显示其熔化温度为79.1℃。

本实施例制备的盐酸艾司洛尔B晶型的红外光谱图在3102cm

本实施例制备的盐酸艾司洛尔B晶型的外观为类白色粉末状，产品纯度为99.6％，过程收率为98％。

实施例4

在室温下将0.6037g的盐酸艾司洛尔固体溶解于2mL去离子水中，超声5min使其澄清，得到盐酸艾司洛尔溶液；将所述盐酸艾司洛尔溶液于0.04MPa和60℃条件下进行缓慢蒸发，直至晶体析出；随后在60℃条件下恒温养晶10h；将得到的晶体研磨后置于60℃真空干燥箱内干燥2h，得到盐酸艾司洛尔B晶型。

本实施例制备的盐酸艾司洛尔B晶型的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ＝5.32±0.2°、11.06±0.2°、12.42±0.2°、14.72±0.2°、15.36±0.2°、16.40±0.2°、17.42±0.2°、18.08±0.2°、19.62±0.2°、20.08±0.2°、20.66±0.2°、22.56±0.2°、22.98±0.2°、23.54±0.2°、24.34±0.2°、25.34±0.2°、25.70±0.2°、26.56±0.2°、27.00±0.2°、27.48±0.2°、29.20±0.2°、30.40±0.2°处有衍射峰，其中2θ＝11.06±0.2°、12.42±0.2°，16.40±0.2°、17.42±0.2°、19.62±0.2°、20.08±0.2°、22.56±0.2°、24.34±0.2°处为特征峰。DSC显示其熔化温度为79.1℃。

本实施例制备的盐酸艾司洛尔B晶型的红外光谱图在3102cm

本实施例制备的盐酸艾司洛尔B晶型的外观为类白色粉末状，产品纯度99.8％，过程收率95％。

实施例5

在室温下将0.5049g的盐酸艾司洛尔固体溶解于4mL去离子水中，超声2min使其澄清，得到盐酸艾司洛尔溶液；将所述盐酸艾司洛尔溶液于0.08MPa和55℃条件下进行缓慢蒸发，直至晶体析出；随后在55℃条件下恒温养晶6h；将得到的晶体研磨后置于40℃真空干燥箱内干燥4h，得到盐酸艾司洛尔B晶型。

本实施例制备的盐酸艾司洛尔B晶型的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ＝5.32±0.2°、11.06±0.2°、12.42±0.2°、14.72±0.2°、15.36±0.2°、16.40±0.2°、17.42±0.2°、18.08±0.2°、19.62±0.2°、20.08±0.2°、20.66±0.2°、22.56±0.2°、22.98±0.2°、23.54±0.2°、24.34±0.2°、25.34±0.2°、25.70±0.2°、26.56±0.2°、27.00±0.2°、27.48±0.2°、29.20±0.2°、30.40±0.2°处有衍射峰，其中2θ＝11.06±0.2°、12.42±0.2°，16.40±0.2°、17.42±0.2°、19.62±0.2°、20.08±0.2°、22.56±0.2°、24.34±0.2°处为特征峰。DSC显示其熔化温度为79.1℃。

本实施例制备的盐酸艾司洛尔B晶型的红外光谱图在3102cm

本实施例制备的盐酸艾司洛尔B晶型的外观为类白色粉末状，产品纯度为99.6％，过程收率为97％。

测试例

(1)对实施例制备的盐酸艾司洛尔B晶型的化学稳定性进行测试，在25±5℃，40±5％RH条件下储存15天期间，产品的晶型、颜色和形态均未发生变化，纯度基本无变化，表明该晶型稳定性良好。测试结果如表1所示。

表1盐酸艾司洛尔B晶型的化学稳定性

(2)25℃条件下，对盐酸艾司洛尔A晶型和实施例制备的盐酸艾司洛尔B晶型在水中的溶解性进行测试，结果如表2所示。表2中的A晶型为中国专利CN111848420A中公开的盐酸艾司洛尔A晶型。

表2在水中的溶解性

由表2可以看出，本发明制备的盐酸艾司洛尔B晶型在水中具有更好的溶解性，相比于A晶型增加了19％。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。