一种含恩替卡韦的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一种恩替卡韦的药物组合物及其制备方法。

背景技术

恩替卡韦(Entecavir)是一种口服抗病毒药物，最初由百时美施贵宝公司研制开发，其化学名为[1S-(1 α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，在水中微溶，溶解度为2.4mg/mL。

恩替卡韦的口服剂型有胶囊、片剂、滴丸等。因此，提供一种含量均匀、批次差异极小、质量稳定并适合工业化生产的恩替卡韦药物组合物具有较大意义。其中批次差异不仅包括不同批次之间的差异，也包括相同批次内单剂量之间的差异。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含量均匀度高，批次差异极小，质量稳定的恩替卡韦药物口服组合物。

本发明提供一种恩替卡韦药物组合物，包含恩替卡韦0.4-0.6、填充剂180-200、粘合剂4-6、崩解剂 7-9、润滑剂0.5-3。其中粘合剂选自聚维酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、淀粉浆、糊精、糖粉、糖浆、胶浆、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙二醇或硅酸铝镁中的一种或几种。粘合剂优选为聚维酮。

本发明中的填充剂为微晶纤维素、磷酸钙、糊精、葡萄糖、dextrates、甘露醇、山梨醇和蔗糖，微晶纤维素一种或几种。优选为微晶纤维素与乳糖的组合。

本发明组合物中的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。其中润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、十二烷基硫酸钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁中的一种或几种。其中润滑剂优选为硬脂酸镁。

本发明优选的为一种口服的恩替卡韦药物组合物，包含恩替卡韦0.4-0.6、微晶纤维素50-70，乳糖 100-150、聚维酮4-6交联聚维酮7-9、硬脂酸镁0.5-3。

实施例

1、填充剂(稀释剂)比例筛选优化过程

乳糖、微晶纤维素、甘露醇等为本领域常用填充剂，其中乳糖、微晶纤维素广泛用做片剂和胶囊剂的填充剂，填充剂比例可能会影响制剂的密度、可压性、流动性及溶出度。

结论：填充剂中乳糖∶微晶纤维素3∶1～1∶1范围内，卡尔指数均小于21％，表明可压性均良好，该范围内，制剂均能快速溶出，5min溶出度均＞85％；最终，填充剂比例选择乳糖用量与市售品解析乳糖用量较为接近值，即乳糖∶微晶纤维素≈2∶1。

2.粘合剂(羟丙纤维素、聚维酮)筛选优化

粘合剂是指一类使无黏性或黏性不足的物料粉末聚集成颗粒，或压缩成型的具黏性的固体粉末或溶液。粘合剂在制粒溶液中溶解或分散，有些粘合剂为干粉。随着制粒溶液的挥发，粘合剂使颗粒的各项性质(如粒度大小及其分布、形态、含量均一性等)符合要求。

羟丙纤维素、聚维酮广泛用作片剂的粘合剂，对粘合剂羟丙纤维素、聚维酮进行筛选优化。

结论：粘合剂采用2％HPC 50％乙醇溶液、5％PVP 50％乙醇溶液进行湿法制粒，对堆密度、振实密度、片剂硬度、溶出度等均无明显影响，但配制2％HPC50％乙醇溶液，溶胀速度缓慢，超过1小时未完全溶胀，5％PVP50％乙醇溶液完全溶胀时间仅需5-10min，粘合剂优先选择5％PVP50％乙醇。

经上述组方筛选后确定本申请最优选的组方为：包含

①粘合剂配制：取处方量的聚维酮，加适量50％乙醇溶液(药用酒精∶纯化水＝10∶9(V∶V) 溶胀完全，配制成所需浓度的粘合剂溶液。

②预混合

按照处方比例称取乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮于湿法混合制粒机中，设置混合参数，混合均匀。

恩替卡韦片预混合为辅料混合，对主药混合均匀度影响低，根据经验采用本设备常用预混合参数：搅拌转速8r/s，切碎转速15r/s，预混时间2-5min。

③恩替卡韦溶解

取处方量的恩替卡韦，加入适量粘合剂溶液中，60℃水浴加热，使恩替卡韦溶解完全。

④制粒

恩替卡韦片为湿法制粒工艺，小试处方筛选阶段制粒工艺采用经验参数，即设置搅拌转速8r/s，切碎转速15r/s，缓慢将含有恩替卡韦的粘合剂趁热加入到预混粉中，加浆时间：50～240s，继续加入适量粘合剂(室温)，加浆时间：30～120s，设置搅拌转速8r/s，切碎转速30r/s，制粒2min，摇摆式颗粒机18目筛网湿整粒。

⑤干燥

⑥整粒

⑦总混

⑧压片。

上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。