一种西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法。

背景技术

西曲瑞克(Cetrorelix)是德国AstaMedica公司开发的一种LHRH拮抗剂，能控制卵巢的刺激作用，防止提前排卵，从而帮助受孕。注射用醋酸西曲瑞克由Merck Serono于1999年8月在德国首次上市，2000年FDA批准在美国上市销售。在临床上主要作为辅助生殖用药，控制卵巢的刺激作用，预防不成熟卵泡过早排出，帮助受孕。

西曲瑞克通过三种作用机制来预防、缓解以及治疗疾病：通过下丘脑-垂体-性腺途径抑制依赖性激素的分泌；抑制肿瘤细胞增殖和转移的机制；诱导癌细胞凋亡的机制。研究表明，西曲瑞克对卵巢癌、前列腺癌、子宫纤维瘤、子宫内膜异位等疾病有较好的疗效，而且对良性前列腺肥大和卵巢过度刺激综合征有预防和改善作用。随着抑制癌细胞机理的深入研究和大量临床试验，西曲瑞克必将成为一种应用广泛的治癌药物，具有光明的应用前景。

西曲瑞克为醋酸盐的带末端酰胺基团的十肽，其水溶液并不稳定，并不能使用终端灭菌的条件，因此生产上采用无菌过滤的方法，最终制备成冻干粉针。

加拿大专利CA2115943公开了寡肽，尤其带末端酰胺官能团的寡肽倾向于形成凝胶。在中间体药液无菌过滤工艺时，过滤器中凝胶的形成会增加溶液的粘度，从而阻碍过滤步骤。为了克服了无菌过滤过滤困难和含量损失的问题，发现醋酸酸化后效果良好。因此，在注射用醋酸西曲瑞克商业化生产中，将西曲瑞克溶于30％v/v的醋酸溶液中，用注射用水进一步稀释，并加入甘露醇溶解，药液除菌过滤，无菌药液分装到西林瓶中冻干。

中国专利CN94101378.2记载了一种西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，其技术方案是：对西曲瑞克用30％v/v的醋酸溶解，并转移到水中，用注射用水稀释，加入甘露醇溶解，药液无菌过滤，分装到西林瓶并冷冻干燥。该技术主要解决了过滤难和含量损失的问题。

参考中国专利CN94101378.2的方法，醋酸西曲瑞克溶解方式为：采用30％v/v的醋酸进行溶解，在冻干前溶液中含有大量的醋酸(3％)，此种溶解方式溶解速度快，溶解效果好。在使用醋酸进行溶解醋酸西曲瑞克时，中间体溶液中会存在大量的醋酸。但是由于存在大量的醋酸溶液，导致在冻干的一次干燥过程中，大量的醋酸和水升华，导致冻干粉饼上升，远离瓶底，检测粉饼抽离瓶底的注射用醋酸西曲瑞克，其有关物质不合格且稳定性较差，批次内产品质量参差不齐，批间产品质量差异较大，成品收率低。

因此本发明人提供一种在西曲瑞克溶解过程中少加入甚至不加入醋酸的配液方式，过滤期间采用低温过滤(0-15℃)。在试验中意外发现这种低温过滤方式使得醋酸西曲瑞克中间体药液在过滤期间不存在任何困难，活性成分的含量无过滤损失，且总是符合中间体质量标准(90％～110％)，同时过滤速度又能确保满意的生产程序；同时中间体药液醋酸用量的减少，可以明显避免粉饼在升华作用下被抽高，避免粉饼远离瓶底，造成产品不合格；同时避免由于醋酸存在过多，其在升华过程中带走活性成分，导致冻干前后含量损失。最终采用目前的冻干工艺条件下，产品质量显著提升，产品收率显著提高，非常有利于商业化生产。

发明内容

为了解决上述背景技术中所提出的问题，本发明的目的在于提供一种西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法。配液工艺少加醋酸甚至不加醋酸，除菌过滤阶段采用低温过滤(0～15℃)来避免室温除菌过滤难和含量损失的缺点，提高商业化产品的收率、减少批间差异、提高制剂成品质量稳定性。

为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案为：一种西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)制备甘露醇、醋酸西曲瑞克溶液；

(2)将上述溶液温度控制在0-15℃；

(3)过滤；

(4)分装至容器，冻干。

进一步地，所述甘露醇、醋酸西曲瑞克溶液为甘露醇、醋酸西曲瑞克水溶液或甘露醇、醋酸西曲瑞克醋酸溶液；

所述甘露醇、醋酸西曲瑞克溶液的pH值为3.1-5.6。

进一步地，所述甘露醇、醋酸西曲瑞克水溶液的制备方法为：将醋酸西曲瑞克用处方量30％～90％(v/v)的注射用水溶解，制成醋酸西曲瑞克水溶液，再加入甘露醇溶解混匀，继续添加注射用水定容至处方量的总重量，获得甘露醇、醋酸西曲瑞克水溶液。

进一步地，所述甘露醇、醋酸西曲瑞克醋酸溶液的制备方法为：将醋酸西曲瑞克加少量的30％醋酸溶液溶解，并用处方量30％～90％(v/v)的注射用水稀释，再加入甘露醇溶解，用注射用水定容至处方量的总重量，使含醋酸的终浓度为0％～0.3％(v/v)，获得甘露醇、醋酸西曲瑞克醋酸溶液。

进一步地，所述过滤采用除菌过滤器过滤。

进一步地，冻干得到冻干粉针。

本发明的有益效果是：低温过滤的除菌过滤方式解决了室温过滤下过滤难和含量损失的缺点，中间体药液pH值的提高，说明醋酸用量的减少，可以明显避免粉饼在升华作用下被抽高，避免粉饼远离瓶底，造成产品不合格；同时避免由于醋酸存在过多，其在升华过程中带走活性成分，导致冻干前后含量损失。最终采用目前的冻干工艺条件下，产品质量显著提升，产品收率显著提高，批间差异显著降低，非常有利于商业化生产出质量优良的产品。

具体实施方式

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。通过下述实例将有助于理解本发明，但以下实例仅用于更具体的说明本发明的实施，不用于对本发明技术方案的限定。

以下实施例采用的冻干工艺为：将半加塞的西林瓶装入冻干机中，在-40℃条件下进行冷冻，保温2～3小时后，从板温-40℃升到25℃进行一次干燥，二次干燥大约在25℃完成。冻干结束后，填充氮气，压塞，轧盖，得到冻干产品。

实施例1:注射用醋酸西曲瑞克

1)将250mg西曲瑞克溶解于500ml注射用水中；

2)将54.8g甘露醇溶解于1)中西曲瑞克水溶液中，搅拌溶解；

3)定容至处方量的总重量，测定pH值；

4)药液恒温保护，维持温度25℃；

5)用0.45μm+0.2μm的聚醚砜囊式过滤器除菌过滤，压力控制在0.5bar～2.0bar。

6)分装至2ml西林瓶，冻干，即得。

实施例2:注射用醋酸西曲瑞克

1)将250mg西曲瑞克溶解于300ml注射用水中；

2)将54.8g甘露醇溶解于1)中西曲瑞克水溶液中，搅拌溶解；

3)定容至处方量的总重量，测定pH值；

4)药液恒温保护，维持温度15℃；

5)用0.45μm+0.2μm的聚醚砜囊式过滤器除菌过滤，压力控制在0.5bar～2.0bar。

6)分装至2ml西林瓶，冻干，即得。

实施例3:注射用醋酸西曲瑞克

1)将250mg西曲瑞克溶解于900ml注射用水中；

2)将54.8g甘露醇溶解于1)中西曲瑞克水溶液中，搅拌溶解；

3)定容至处方量的总重量，测定pH值；

4)药液恒温保护，维持温度10℃；

5)用0.45μm+0.2μm的聚醚砜囊式过滤器除菌过滤，压力控制在0.5bar～2.0bar。

6)分装至2ml西林瓶，冻干，即得。

实施例4:注射用醋酸西曲瑞克

1)将250mg西曲瑞克溶解于500ml注射用水中；

2)将54.8g甘露醇溶解于1)中西曲瑞克水溶液中，搅拌溶解；

3)定容至处方量的总重量，测定pH值；

4)药液恒温保护，维持温度5℃；

5)用0.45μm+0.2μm的聚醚砜囊式过滤器除菌过滤，压力控制在0.5bar～2.0bar。

6)分装至2ml西林瓶，冻干，即得。

实施例5:注射用醋酸西曲瑞克

1)将250mg西曲瑞克溶解于500ml注射用水中；

2)将54.8g甘露醇溶解于1)中西曲瑞克水溶液中，搅拌溶解；

3)定容至处方量的总重量，测定pH值；

4)药液恒温保护，维持温度0℃；

5)用0.45μm+0.2μm的聚醚砜囊式过滤器除菌过滤，压力控制在0.5bar～2.0bar。

6)分装至2ml西林瓶，冻干，即得。

实施例6:注射用醋酸西曲瑞克

1)将250mg西曲瑞克溶解于9g30％醋酸溶液中，用300～900ml注射用水稀释；

2)将54.8g甘露醇溶解于1)中西曲瑞克水溶液中，搅拌溶解；

3)定容至处方量的总重量，测定pH值；

4)药液恒温保护，维持温度25℃；

5)用0.45μm+0.2μm的聚醚砜囊式过滤器除菌过滤，压力控制在0.5bar～2.0bar。

6)分装至2ml西林瓶，冻干，即得。

实施例7:注射用醋酸西曲瑞克

1)将250mg西曲瑞克溶解于6g30％醋酸溶液中，用300～900ml注射用水稀释；

2)将54.8g甘露醇溶解于1)中西曲瑞克水溶液中，搅拌溶解；

3)定容至处方量的总重量，测定pH值；

4)药液恒温保护，维持温度10℃；

5)用0.45μm+0.2μm的聚醚砜囊式过滤器除菌过滤，压力控制在0.5bar～2.0bar。

6)分装至2ml西林瓶，冻干，即得。

实施例8:注射用醋酸西曲瑞克

1)将250mg西曲瑞克溶解于6g30％醋酸溶液中，用300～900ml注射用水稀释；

2)将54.8g甘露醇溶解于1)中西曲瑞克水溶液中，搅拌溶解；

3)定容至处方量的总重量，测定pH值；

4)药液恒温保护，维持温度25℃；

5)用0.45μm+0.2μm的聚醚砜囊式过滤器除菌过滤，压力控制在0.5bar～2.0bar。

6)分装至2ml西林瓶，冻干，即得。

实施例9:注射用醋酸西曲瑞克

1)将250mg西曲瑞克溶解于6g30％醋酸溶液中，用300～900ml注射用水稀释；

2)将54.8g甘露醇溶解于1)中西曲瑞克水溶液中，搅拌溶解；

3)定容至处方量的总重量，测定pH值；

4)药液恒温保护，维持温度5℃；

5)用0.45μm+0.2μm的聚醚砜囊式过滤器除菌过滤，压力控制在0.5bar～2.0bar。

6)分装至2ml西林瓶，冻干，即得。

实施例10:注射用醋酸西曲瑞克

1)将250mg西曲瑞克溶解于3g30％醋酸溶液中，用300～900ml注射用水稀释；

2)将54.8g甘露醇溶解于1)中西曲瑞克水溶液中，搅拌溶解；

3)定容至处方量的总重量，测定pH值；

4)药液恒温保护，维持温度8℃；

5)用0.45μm+0.2μm的聚醚砜囊式过滤器除菌过滤，压力控制在0.5bar～2.0bar。

6)分装至2ml西林瓶，冻干，即得。

对比例11:注射用醋酸西曲瑞克

1)将250mg西曲瑞克溶解于100g30％醋酸溶液中，用300～850ml注射用水稀释；

2)将54.8g甘露醇溶解于1)中西曲瑞克水溶液中，搅拌溶解；

3)定容至处方量的总重量，测定pH值；

4)药液恒温保护，维持温度25℃；

5)用0.45μm+0.2μm的聚醚砜囊式过滤器除菌过滤，压力控制在0.5bar～2.0bar。

6)分装至2ml西林瓶，冻干，即得。

测试结果如下：

过滤试验数据

以上结果显示：

1)药液pH值在3.1～5.6时室温下除菌过滤，过滤不顺利，过滤速度明显较慢，过滤时间明显延长，除菌过滤过程有活性物质被截留在滤膜上，造成含量损失；同时过滤时间延长至4.0h以上，药液也无法全部除菌过滤完成。

2)药液pH值在3.1～5.6时低温下除菌过滤(0～15℃)，除菌过滤过程无异常，药液都在20min之内被全部过滤完成，过滤前后无活性成分损失，该除菌过滤工艺适合商业化放大生产。

冻干成品试验数据

以上结果显示：

1)药液pH值在3.1～5.6时室温下除菌过滤，除菌过滤过程有活性物质被截留在滤膜上，造成中间体药液含量损失，从而造成最终成品含量损失(低于95.0％)。

2)药液pH值在3.1～5.6时低温下除菌过滤(0～15℃)，除菌过滤过程无活性成分损失，中间体药液含量正常，成品含量正常。

3)在相同冻干工艺条件下，中间体药液pH值越低，冻干过程中造成的活性成分损失越高，当pH值为2.5时，活性成分损失达到4.2％，可能造成产品含量不合格(低于95.0％)。在相同冻干工艺条件下，中间体药液pH值越高，冻干外观合格品收率也越高。

60℃影响因素试验数据

以上结果显示：

中间体药液pH值在2.5～5.6制备的制剂成品pH值在4.1～5.7之间，各实施例制剂成品有关物质无显著性差异，说明采用低温过滤的样品与加入大量醋酸室温过滤的样品在杂质水平上相当。

从上述结果显示，通过采用新的低温除菌过滤的工艺，其成品的质量稳定性优良，且收率更高，有利于商业化的生产。

以上所述仅为本发明的具体实施方式，不是全部的实施方式，本领域普通技术人员通过阅读本发明说明书而对本发明技术方案采取的任何等效的变换，均为本发明的权利要求所涵盖。