二环内酰胺和其应用方法

申请人于2016年7月1日提交了发明名称为“二环内酰胺和其应用方法”的PCT申请PCT/US2016/040659，所述PCT申请2017年12月29日进入中国国家阶段，申请号为201680039261.1，本申请为该申请的分案申请。

本申请根据35 U.S.C.119(e)要求于2015年7月2日提交的美国临时专利申请62/188,153和2015年12月23日提交的美国临时专利申请62/387,295的优先权。上述申请的全部内容通过引用引入到本文中。

技术领域

本发明涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物的有机化合物，尤其涉及可用于治疗与炎症、细胞死亡等有关的疾病和病症的RIP1激酶抑制剂。

背景技术

受体相互作用蛋白-1(“RIP1”)激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RIP1是尤其涉及程序性细胞死亡途径例如坏死性凋亡(necroptosis)的介导的细胞信号转导的调节剂。坏死性(necroptotic)细胞死亡的最佳研究形式由TNFα(肿瘤坏死因子)启动，但坏死性凋亡还能够由TNFα死亡配体家族的其他成员(Fas和TRAIL/Apo2L)、干扰素、Toll样受体(TLRs)信号和通过DNA传感器DAI(干扰素调节因子的DNA依赖性激活因子)的病毒感染诱导[1-3]。TNFα与TNFR1(TNF受体1)的结合促使TNFR1三聚化和细胞内复合体Complex-I的形成。TRADD(TNF受体相关的死亡结构域蛋白)与TNFR1的细胞内死亡结构域结合并通过该两种蛋白质中存在的死亡结构域募集蛋白激酶RIP1(受体相互作用蛋白1)[4]。在初步募集至与TNFR1相关的信号复合体中后，RIP1易位至次级细胞质复合体Complex-II[5-7]。Complex-II由含有蛋白FADD(Fas相关蛋白)、RIP1、半胱天冬酶-8和cFLIP的死亡结构域形成。如果半胱天冬酶-8未被完全激活或其活性被阻断，则蛋白激酶RIP3被募集至复合体，形成坏死体(necrosome)，这将导致坏死性细胞死亡启动[8-10]。一旦形成坏死体，RIP1和RIP3就参与一系列自体和交叉磷酸化事件，这些事件对坏死性细胞死亡是必不可少的。坏死性凋亡可以被所述两种激酶中任一种的激酶失活突变完全阻断或被RIP1激酶抑制剂(necrostatins)或RIP3激酶抑制剂化学阻断[11-13]。RIP3的磷酸化允许坏死性细胞死亡的关键组分--假性激酶MLKL(混合谱系激酶结构域样)的结合和磷酸化[14,15]。

坏死性凋亡在心肌梗塞、中风、动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤、炎症性肠病、视网膜变性和其他一些常见的临床疾病中具有重要的病理生理学意义[16]。因此，RIP1激酶活性的选择性抑制剂被期望作为由该途径介导并与炎症和/或坏死性细胞死亡相关的疾病的潜在治疗。

先前已经描述了RIP1激酶的抑制剂。第一个发表的RIP1激酶活性抑制剂是necrostatin1(Nec-1)[17]。该最初的发现之后跟随着具有不同的阻断RIP1激酶活性的能力的改良版本的Nec-1[11,18]。最近，已经描述了另外的RIP1激酶抑制剂，其在结构上不同于necrostatin类化合物[19,20,21]。

上面引用的参考文献，其每一篇都通过引用整体并入本文：

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21)国际专利公开No.WO 2014/125444.

发明内容

本文提供了式I化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

R

A环选自环丙基、6元芳基和含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂芳基；其中A环任选被以下基团取代：

(a)1-3个选自以下的取代基：卤素、C

(b)1个选自以下的取代基：C

(c)两个相邻的取代基，它们一起形成苯基、C

(a)1至4个选自以下的取代基：卤素、C

(b)1至2个选自以下的取代基：C

(c)两个相邻的取代基，它们一起形成苯基、C

L选自键、O、S、NH、NCH

X选自O、S、SO、SO

Z

(i)C和N，当A环是5或6元杂芳基时，

(ii)C，当A环是6元芳基时，和

(iii)CH，当A环是环丙基时；

m是1或4；且

n是1或2；

前提是如果A环是6元芳基或6元杂芳基，则L不存在从而B环和C环稠合；

另外前提是如果A环是含有3个杂原子的5至6元杂芳基，则所述杂原子中的两个必须是氮；

另外前提是如果A环是未取代的6元芳基且L不存在，则所述稠合的B和C环不是未取代的吲哚基或被1或2个卤素原子取代的吲哚基；且

另外前提是如果B环是四唑基，则L选自CH

在以下描述中，所有对式I的提及还包括式I的子实施方案(即式1a、1b等)。

本文还提供了包含式I化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。具体的实施方案包括适合静脉内或口服递送的药物组合物。

本文还提供了式I化合物或其药学上可接受的盐和适合于口服递送的一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的口服制剂。

本文还提供了式I化合物或其药学上可接受的盐和适于肠胃外递送的一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的肠胃外制剂。

在一些实施方案中，本文提供了式I化合物或其药学上可接受的盐用于治疗疾病和病症的用途。在一些实施方案中，待治疗的疾病和病症选自易激性肠病(irritablebowel disorders，IBD)、肠易激综合征(IBS)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、心肌梗塞、中风、创伤性脑损伤、动脉粥样硬化、肾、肝和肺的缺血-再灌注损伤、顺铂诱导的肾损伤、败血症、全身炎症反应综合征(SIRS)、胰腺炎、银屑病、色素性视网膜炎、视网膜变性、慢性肾病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)。

在一些实施方案中，待治疗的疾病或病症选自炎症性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、银屑病、视网膜脱离、色素性视网膜炎、黄斑变性、胰腺炎、特应性皮炎、关节炎(包括类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎关节炎、痛风、全身型幼年特发性关节炎(SoJIA)、银屑病性关节炎)、系统性红斑狼疮(SLE)、Sjogren综合征、系统性硬皮病、抗磷脂综合征(APS)、血管炎、肝损伤/疾病(非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎自身免疫肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎(PSC)、对乙酰氨基酚毒性、肝毒性)、肾损害/损伤(肾炎、肾移植、手术、肾毒性药物如顺铂的施用、急性肾损伤(AKI))、乳糜泻、自身免疫性特发性血小板减少性紫癜、移植排斥、实体器官的缺血再灌注损伤、败血症、全身炎症反应综合征(SIRS)、脑血管意外(CVA,中风)、心肌梗塞(MI)、动脉粥样硬化、亨廷顿病、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩症(SMA)、过敏性疾病(包括哮喘和特应性皮炎)、多发性硬化症、I型糖尿病、韦格纳(Wegener)肉芽肿、肺结节病、白塞(Behcet)病、白细胞介素-1转化酶(ICE，也称为半胱天冬酶-1)相关的发热综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、肿瘤坏死因子受体相关的周期综合征(TRAPS)、牙周炎、NEMO缺乏综合征(F-κ-B必需调节基因(也称为IKKγ或IKKG)缺乏综合征)、HOIL-1缺乏((也称为RBCK1)血红素-氧化的IRP2泛素连接酶-1缺乏)、线性泛素链组装复合体(LUBAC)缺乏综合征、血液学和实体器官恶性肿瘤、细菌感染和病毒感染(如肺结核和流感)和溶酶体贮积病(特别是戈谢(Gaucher)病，并包括GM2、神经节苷脂贮积病(Gangliosidosis)、α-甘露糖苷病、天冬氨酰葡萄糖胺尿症(Aspartylglucosaminuria)、胆固醇酯贮积病、慢性己糖胺酶A缺乏症、胱氨酸病、Danon病、Fabry病、Farber病、岩藻糖苷贮积症(Fucosidosis)、半乳糖唾液酸贮积症(Galactosialidosis)、GM1神经节苷脂沉积症、粘脂糖症(Mucolipidosis)、婴儿游离唾液酸贮积病、青少年己糖胺酶A缺乏症、Krabbe病、溶酶体酸脂肪酶缺乏症、异染性脑白质病变(Metachromatic Leukodystrophy)、黏多醣贮积症(Mucopolysaccharidoses disorders)、多硫酸酯酶缺乏症、Niemann-Pick病、神经元蜡样脂褐质沉积症(Neuronal CeroidLipofuscinoses)、Pompe病、致密性成骨不全症、Sandhoff病、Schindler病、唾液酸贮积病、Tay-Sachs和Wolman病)。

在一些实施方案中，待治疗的疾病和病症选自易激性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、心肌梗塞、中风、创伤性脑损伤、动脉粥样硬化、肾、肝和肺的缺血-再灌注损伤、顺铂诱导的肾损伤、败血症、全身炎症反应综合征(SIRS)、胰腺炎、银屑病、色素性视网膜炎和视网膜变性。

在一些实施方案中，本文提供了用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐治疗或预防疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症与炎症和/或坏死性凋亡相关。在一些实施方案中，所述疾病或病症选自本文所述的具体疾病和病症。

在一些实施方案中，本文提供通过使细胞与式I化合物或其药学上可接受的盐接触来抑制RIP1激酶活性的方法。

定义

如本文所提供，如本领域普通技术人员所理解的，所有化学式和通用化学结构应被解释为在原子之间提供适当的化合价和化学上稳定的键。在适当的情况下，取代基可以键合到多于一个相邻原子(例如，烷基包括其中存在两个键的亚甲基)。

在本文提供的化学式中，“卤素”或“卤代”是指氟、氯和溴(即F、Cl、Br)。

除非另外特别定义，烷基是指任选取代的直链或支链C

除非另外特别定义，环烷基是指任选取代的C

除非另外特别定义，卤代烷基是指直链或支链的C

除非另外特别定义，烷氧基是指直链或支链的C

除非另外特别定义，环烷氧基是指如上所定义的C

除非另外特别定义，卤代烷氧基是指如上所定义的C

除非另外特别定义，烷硫基是指其中氧原子被硫原子代替的如上所定义的C

除非另外特别定义，环烷硫基是指如上所定义的C

除非另外特别定义，杂环基是指在环中具有至少一个除碳以外的原子的单饱和或部分不饱和的4至8元环，其中所述原子选自氧、氮和硫；该术语还包括具有至少一个这样的饱和或部分不饱和环的多缩合环系统(multiple condensed ring system)，该多缩合环系统具有7至12个原子，并在下面进一步描述。因此，该术语包括具有在环中的约1至7个碳原子和约1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的单个饱和或部分不饱和的环(例如3、4、5、6、7或8元环)。该环可以是C-分支的(即被C

在一些实施方案中，杂环基是具有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的C

除非另外特别定义，芳基是指单个的全碳芳族环或多缩合的全碳环系统，其中至少一个环是芳族的，并且其中芳基具有6-20个碳原子、6-14个碳原子、6至12个碳原子或6至10个碳原子。芳基包括苯基。芳基还包括具有约9-20个碳原子的多缩合环系统(例如包含2、3或4个环的环系统)，其中至少一个环是芳族的并且其中其他环可以是芳族的或非芳族的(即碳环)。这种多缩合环系统任选地在多缩合环系统的任何碳环部分上被一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团取代。多缩合环系统的环可以在符合价键要求的情况下通过稠合、螺键和桥键彼此连接。应该理解，如上所定义，多缩合环系统的连接点可以在环系统的任何位置，包括环的芳香或碳环部分。示例性的芳基包括苯基、茚基，萘基、1,2,3,4-四氢萘基、蒽基等。

除非另外特别定义，杂芳基是指在环中具有至少一个除碳以外的原子的5-6元芳族环，其中所述原子选自氧、氮和硫；“杂芳基”还包括具有至少一个此类芳环的具有8至16个原子的多缩合环系统，所述多缩合环系统在下文进一步描述。因此，“杂芳基”包括约1至6个碳原子和约1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的单芳族环。硫和氮原子也可以以氧化形式存在，前提为环是芳香族的。示例性的杂芳基环系统包括但不限于吡啶基、嘧啶基、

如本文所用，术语“手性”是指具有镜像配偶体(partner)不可重叠性质的分子，而术语“非手性”是指可在其镜像配偶体上重叠的分子。

如本文所用，术语“立体异构体”是指具有相同化学组成，但原子或基团在空间中的排列方面不同的化合物。

如本文所用，与化学结构中的键相交叉的波浪线

如本文所用，术语“C-连接的”是指该术语所描述的基团通过环碳原子连接到分子的其余部分。

如本文所用，术语“N-连接的”是指该术语所描述的基团通过环氮原子连接到分子的其余部分。

“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心且其分子彼此不是镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可以在高分辨分析操作如电泳和色谱法下分离。

“对映异构体”是指化合物的两个立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。

本文中使用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；和Eliel,E.和Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,NewYork,1994.中所述。本发明的化合物可以含有不对称或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。意图本发明化合物的所有立体异构形式(包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体、以及其混合物如外消旋混合物)构成本发明的一部分。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于指明化合物对平面偏振光的旋转符号，(-)或1表示该化合物是左旋的。具有前缀(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体是相同的，除了它们是彼此的镜像。特定的立体异构体也可以被称为对映异构体，并且这样的异构体的混合物通常被称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，其可以在化学反应或过程中没有立体选择性或立体定向性的情况下发生。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指两种对映异构体的等摩尔混合物，没有光学活性。

当本文化合物式中的键以非立体化学方式(例如扁平)绘制时，该键所连接的原子包括所有的立体化学可能性。当本文化合物式中的键以确定的立体化学方式(例如粗体、粗体-楔形、虚线或虚线-楔形)绘制时，应理解该立体化学键所连接的原子就所示的绝对立体异构体是富集的，除非另有说明。在一个实施方案中，所述化合物可以是至少51％的所描述的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，所述化合物可以是至少80％的所描述的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，所述化合物可以是至少90％的所描述的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，所述化合物可以是至少95％的所描述的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，所述化合物可以是至少97％的所描述的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，所述化合物可以是至少98％的所描述的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，所述化合物可以是至少99％的所描述的绝对立体异构体。

如本文所用，术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可通过低能障互相转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子异构互变异构体)包括通过质子迁移的相互转化，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些键合电子的重组的相互转换。

如本文所用，术语“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明化合物的缔合物或复合物。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的复合物。

如本文所用，术语“保护基”是指通常用于封闭或保护化合物上的特定官能团的取代基。例如，“氨基保护基”是连接到氨基上阻断或保护化合物中的氨基官能团的取代基。合适的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBZ)和9-芴基亚甲氧基羰基(Fmoc)。类似地，“羟基保护基”是指阻断或保护羟基官能团的羟基的取代基。合适的保护基包括乙酰基和硅烷基。“羧基保护基”是指阻断或保护羧基官能团的羧基的取代基。常见的羧基保护基包括苯基磺酰基乙基、氰基乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、2-(对-甲苯磺酰基)乙基、2-(对-硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基等。有关保护基及其用途的一般说明，请参阅P.G.M.Wuts和T.W.Greene,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis第4版,Wiley-Interscience,New York,2006。

如本文所用，术语“哺乳动物”包括但不限于人、小鼠、大鼠、豚鼠、猴、狗、猫、马、牛、猪和绵羊。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”意指包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于在本文所述的化合物上存在的具体取代基。当本发明化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过将中性形式的这种化合物与足够量的所需碱在纯净(neat)情况下或在合适的惰性溶剂中接触而获得碱加成盐。衍生自药学上可接受的无机碱的盐的实例包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌盐等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括以下有机碱的盐：伯、仲和叔胺包括取代的胺、环胺、天然存在的胺等，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过将中性形式的这种化合物在纯净情况下或在合适的惰性溶剂中与足够量的所需酸接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些，以及衍生自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包括氨基酸如精氨酸等的盐，以及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见例如Berge，SM等，"PharmaceuticalSalts",Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本发明的某些具体化合物含有碱性和酸性官能团，使得该化合物可以转化为碱或酸加成盐。

化合物的中性形式可以通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式与各种盐形式在某些物理性质上不同，例如在极性溶剂中的溶解性，但是在其他方面对于本发明目的而言，盐与化合物的母体形式相当。

除了盐形式之外，本发明还提供了前药形式的化合物。如本文所用，术语“前药”是指在生理条件下容易经历化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。此外，前药可以通过化学或生物化学方法在离体环境中转化成本发明的化合物。例如，当将前药置于具有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时，其可缓慢转化成本发明的化合物。

本发明的前药包括这样的化合物，其中氨基酸残基或者两个或更多个(例如2、3或4个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价连接至本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团。氨基酸残基包括但不限于通常由三个字母符号表示的20种天然存在的氨基酸，还包括磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、4-羟基脯氨酸、羟赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸(isodemosine)、γ-羧基谷氨酸、马尿酸、八氢吲哚-2-甲酸、抑胃酶氨酸(statine)、1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸、青霉胺、鸟氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、甲基-丙氨酸、对苯甲酰苯丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、甲硫氨酸砜和叔丁基甘氨酸。

其他类型的前药也包括在内。例如，本发明化合物的游离羧基可以衍生为酰胺或烷基酯。作为另一个实例，包含游离羟基的本发明化合物可以通过将该羟基转化为例如但不限于磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯或磷酰氧基甲氧基羰基的基团而衍生为前药，如Fleisher,D.等,(1996)Improved oral drug delivery:solubility limitationsovercome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews,19:115中所描述。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，还有羟基的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯。羟基作为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚的衍生化也包括在内，其中酰基可以是任选被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代的烷基酯，或者其中酰基为如上所述的氨基酸酯。这种类型的前药描述在J.Med.Chem.,(1996),39:10中。更具体的实例包括用以下基团替换醇基团的氢原子，所述基团例如(C

对于前药衍生物的其他实例，参见例如a)Design of Prodrugs,H.Bundgaard编辑,(Elsevier,1985)和Methods in Enzymology,Vol.42,p.309-396,K.Widder,等编辑.(Academic Press,1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑,第5章"Design and Application of Prodrugs,"byH.Bundgaard p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8:1-38(1992)；d)H.Bundgaard,等,Journal of Pharmaceutical Sciences,77:285(1988)；和e)N.Kakeya,等,Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)，其中的每一个都通过引用明确地并入本文。

此外，本发明提供了本发明化合物的代谢产物。如本文所用，“代谢产物”是指特定化合物或其盐在体内通过代谢产生的产物。这样的产物可以例如由所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶促裂解等产生。

代谢产物典型地如下鉴定：制备本发明化合物的放射性标记的(例如

本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式包括水合形式存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且意在被包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多晶或无定形形式存在。一般而言，所有物理形式对于本发明所考虑的用途是等同的，并且意图在本发明的范围内。

本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映异构体、几何异构体、区域异构体和单独的异构体(例如单独的对映异构体)均旨在被包括在本发明的范围内。

文中使用的术语“组合物”旨在涵盖包含特定量的特定成分的产品，以及由特定量的特定成分的组合直接或间接得到的任何产品。“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且对其接受者无害。

术语“治疗”是指治疗性治疗和/或预防性治疗或预防措施，其中目的是预防或减缓(减轻)不希望的生理变化或紊乱，例如癌症的形成或扩展。对于本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于症状的缓解、疾病或病症程度的减少、疾病或病症的稳定(即不恶化)状态、疾病进展的延迟或减缓、疾病状态或病症的缓解或减轻以及缓解(部分或全部)，无论是可检测的还是无法检测的。“治疗”也意味着，与如果不接受治疗的预期存活相比，延长的存活。需要治疗的那些包括已经患有疾病或病症的那些以及容易患有疾病或病症的那些或者待被预防疾病或病症的那些。

短语“治疗有效量”或“有效量”是指本发明化合物的如下的量：(i)治疗或预防特定疾病、疾患或病症，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、疾患或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、疾患或病症的一种或多种症状的发作。对于癌症治疗，例如可以通过评估疾病进展时间(TTP)和/或确定应答率(RR)来测量功效。

术语“生物利用度”是指施用至患者的给定量的药物的全身可用性(即血液/血浆水平)。生物利用度是一个绝对的术语，其表示从施用的剂型到达体循环的药物的时间(速率)和总量(程度)的量度。

RIP1激酶的抑制剂

本发明提供具有通式I的新化合物：

其中R

在式(I)的一些实施方案中，A环选自环丙基、6元芳基和含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂芳基；其中A环任选被以下基团取代:

(a)1-3个选自以下的取代基：卤素、C

(b)1个选自以下的取代基：C

(c)两个相邻的取代基，它们一起形成苯基、C

C环选自苯基、5至6元杂芳基、5至7元环烷基和5至7元杂环基；其中C环任选被以下基团取代：

(d)1至4个选自以下的取代基：卤素、C

(e)1至2个选自以下的取代基：C

(f)两个相邻的取代基，它们一起形成苯基、C

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，X是CH

在一些实施方案中，X是O，Z

在一些实施方案中，L是(CH

在一些实施方案中，n是1。

在一些实施方案中，A环是环丙基。在一些实施方案中，A环是未取代的环丙基。在一些实施方案中，A环是被1至2个C

在一些实施方案中，A环是具有作为仅有的杂原子的1至2个氮原子和0至1个氧或硫原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，A环是具有作为仅有的杂原子的1至2个氮原子和0至1个氧或硫原子的5元杂芳基，其中该5元杂芳基是未取代的或被C

在一些实施方案中，A环是未取代的6元芳基。在一些实施方案中，A环是被1或2个选自以下的取代基取代的6元芳基：卤素和C

在一些实施方案中，B环是在环中含有1-3个氮原子的5或6元杂芳基。在其它实施方案中，B环是在环中含有1至2个氮原子和0至1个氧或硫原子的5或6元杂芳基。在一些实施方案中，B环选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、

在一些实施方案中，其中L不存在从而B和C环稠合，C环是含有选自氮、氧和硫的1至2个杂原子的5至7元杂环基。在一个实施方案中，其中L不存在从而B和C环稠合，C环是含有选自氮、氧和硫的1个杂原子的5至7元杂环基。在其它实施方案中，其中L不存在从而B和C环稠合，C环是5至7元环烷基。在其它实施方案中，其中L不存在从而B和C环稠合，C环是苯基。在该段落的一些实施方案中，C环是未取代的。

在一些实施方案中，其中L是存在的，C环是被1或2个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C

在一些实施方案中，本文提供了式I(a)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R

Z

各R

各R

其中只有X是CH

其中如果Z

其中，当Z

其中，当Z

在式I(a)的一些实施方案中，R

在式I(a)的一些实施方案中，X是CH

在式I(a)的一些实施方案中，X是CH

在式I(a)的一些实施方案中，n是1。

在式I(a)的一些实施方案中，化合物具有选自以下的式：

其中各R

在一些实施方案中，各R

在式I(a)的一些实施方案中，化合物具有选自以下的式：

在式I(a)的以上实施方案的一些中，R

在一些实施方案中，本文提供了式I(b)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R

Z

R

在式I(b)的一些实施方案中，R

在式I(b)的一些实施方案中，R

在式I(b)的一些实施方案中，R

在一些实施方案中，本文提供了式I、I(a)和I(b)化合物，其中

选自：

Y选自O、S、SO和SO

X

X

R

R

其中当R

且其中R

R

R

R

在一些实施方案中，Y是O。

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，本文提供了式I、I(a)和I(b)化合物，其中

选自：

其中R

在一些实施方案中，本文提供了式I、I(a)和I(b)化合物，其中

选自：

其中R

在一些实施方案中，本文提供了式I、I(a)或I(b)的化合物，其中

在一些实施方案中，本文提供了式I、I(a)或I(b)化合物，其中

在一些实施方案中，本文提供了式I(a)或I(b)化合物，其中

选自：

R

t是0、1或2。

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，本文提供了式I(a)或I(b)化合物，其中

其中R

在一些实施方案中，本文提供了式I(a)或I(b)化合物，其中

其中R

本文还提供了上面的式I、I(a)和I(b)各实施方案的化合物的具体立体异构体：

并且各取代基如上所定义。

在一些实施方案中，本文提供了下式的式I(a)化合物：

其中各取代基如上所定义。

在一些实施方案中，本文提供了下式的式I(a)化合物：

其中R

在一些实施方案中，本文提供了下式的式I(a)化合物：

其中各取代基如上所定义。

在一些实施方案中，本文提供了下式的式I(a)化合物：

其中R

在一些实施方案中，本文提供了下式的式I(a)化合物：

其中R

在一些实施方案中，本文提供了下式的式I(a)化合物：

其中R

在一些实施方案中，本文提供了下式的式I(a)化合物：

其中R

在一些实施方案中，本文提供了下式的式I(a)化合物：

其中各R

在一些实施方案中，本文提供了下式的式I(a)化合物：

其中各R

在一些实施方案中，本文提供了下式的式I(a)化合物：

其中各R

在一些实施方案中，本文提供了下式的式I(a)化合物：

其中R

在一些实施方案中，本文提供了下式的式I(a)化合物：

其中R

在一些实施方案中，本文提供了下式的式I(a)化合物：

其中Y是NH或O；R

本文还提供了对应于上述各个实施方案的实施方案，其中各取代基是未被取代的，除非在实施方案中明确地提供了。

具体的式I、I(a)、I(b)和II(下文统称为“式I”)化合物包括以下的，其中各化合物是表A的“左手侧”胺(LHS胺)和表A的“右手侧”羧酸(RHS酸)综合，形成式I的酰胺而得到的。为了简便起见，氢未示出。LHS胺与RHS酸的所有可能的组合都被考虑并且在本发明的范围内。

表A

在一个实施方案中，文中提供了选自以下的式I化合物：

5a-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

5-(叔丁基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

N-((S)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

5,5-二甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

(R)-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-2-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

5,5-二甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

1-乙基-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

1-乙基-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-1,1-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-5,5-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-6,6-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

5-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-5-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

5-苄基-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

5-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

5-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

5-苄基-N-(3,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(R)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(R)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

N-((S)-7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂

5-(叔丁基)-N-((S)-7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-N-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂

N-((S)-7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-6-氯-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-N-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂

N-((S)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

5-甲基-N-((S)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-5-(叔丁基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(R)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(R)-5-(叔丁基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

5-甲基-N-((S)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

5-甲基-N-((S)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

5-(叔丁基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

5-(叔丁基)-N-((S)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(R)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(R)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

1-苄基-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-5-苄基-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-5-氯-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-5-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-5-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

在一个实施方案中，文中提供了选自以下的式I化合物：

5-(叔丁基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

5,5-二甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

(R)-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

5,5-二甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

1-乙基-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-1,1-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

5-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-5-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

5-苄基-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

5-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

5-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

5-苄基-N-(3,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(R)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(R)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

N-((S)-7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂

5-(叔丁基)-N-((S)-7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂

(S)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

5-甲基-N-((S)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-5-(叔丁基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(R)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(R)-5-(叔丁基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

5-甲基-N-((S)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

5-甲基-N-((S)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

5-(叔丁基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

5-(叔丁基)-N-((S)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(R)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(R)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

1-苄基-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-5-苄基-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-5-氯-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-5-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-5-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

在另一个实施方案中，文中提供了化合物，其选自下面的表1、2、3、4和5中的化合物。在一个实施方案中，所述化合物是表1的化合物。在另一个实施方案中，所述化合物是表2的化合物。

在一个实施方案中，文中提供了选自以下的化合物：

(S)-1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-1-苄基-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-5-氯-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-5-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-5-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-N-((S)-6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(R)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-5-甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-5-环丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-5-(4-氟苄基)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-5-(2,3-二氟苄基)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1-苄基-N-(3,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-[1,3]二氮杂

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-1-异丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-5-异丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4,5,10-六氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-5-氯-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

1-苄基-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1-苄基-N-((S)-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(R)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-1-苄基-N-(9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-4,5,6,7,8,9-六氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

(S)-1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢咪唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；

(S)-1-(环戊基甲基)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(R)-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-1-(环戊基甲基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-1-(环己基甲基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-1-苄基-N-(3,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(R)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-1-(4-氯苄基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-1-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-1-苄基-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

6-异丙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-1-乙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

5-(2,4-二氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

5-(2,4-二氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-7,7-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-7,7-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-1-(2,3-二氟苄基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-1-(3,4-二氟苄基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-1-(2,4-二氟苄基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-5-异丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-5-异丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-5-苄基-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(R)-N-((S)-6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

1-环丙基-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-1-(2,3-二氟苄基)-N-(2,3,4-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-1-(3,4-二氟苄基)-N-(2,3,4-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-1-苄基-N-(2,3,4-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-1-(2,4-二氟苄基)-N-(2,3,4-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-1-(4-氟苄基)-N-(2,3,4-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1-(4-氯苄基)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-5-苄基-N-(2,3,4-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-1-(2,5-二氟苄基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

7-乙基-7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

1-(2,3-二氟苄基)-N-((R)-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1-(2,4-二氟苄基)-N-((S)-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1-(2,4-二氟苄基)-N-((R)-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-N-((S)-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1-(2,3-二氟苄基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1-(3,4-二氟苄基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1-(2,4-二氟苄基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

N-((S)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

合成

式I化合物可以通过以下流程中所示的方法或通过本领域普通技术人员已知的方法来制备。以下流程1是制备式I化合物的方法的实例，其中“R”代表衍生自示例性流程2-14和26-35(当式I的L不存在时)的羧酸中间体的或者如根据WO 2014/125444(当L存在时)中所述的方法制备的“右手侧”结构单元。流程15-25显示了制备式I、I(a)和I(b)化合物的“左手侧”内酰胺结构单元的说明性方法。

流程1

流程2

流程3

流程4

流程5

流程6

流程7

流程8

流程9

流程10

流程11

用流程11中所示的相同方法通过用NH

流程12

流程13

流程14

流程15

流程16

流程17

流程18

流程19

流程20

流程21

流程22

流程23

流程24

流程25

流程26

流程27

流程28

流程29

流程30

流程31

流程32

流程33

流程34

流程35

药物组合物和施用

本文提供含有本发明化合物(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素、药学上可接受的盐或前药)和治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明的化合物来制备这样的组合物和药物的方法。在一个实例中，可以通过在环境温度下在合适的pH和所需的纯度下将式I化合物与生理上可接受的载体(即在所应用剂量和浓度下对接受者非毒性的载体)混合而配制为盖伦施用形式。制剂的pH主要取决于具体用途和化合物的浓度，但优选范围为约3至约8。在一个实例中，式I化合物配制在pH 5的乙酸盐缓冲液中。在另一实施方案中，式I化合物是无菌的。所述化合物可以以例如固体或无定形组合物、冻干制剂或水溶液的形式贮存。

可以以与良好医疗实践一致的方式配制、定量和施用组合物。在本文中考虑的因素包括所治疗的具体病症、所治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床状况、病因、药物递送位置、施用方法、施用方案和医疗实践者已知的其它因素。在一些实施方案中，待施用化合物的“有效量”将由这类考虑所决定，其为抑制RIP1激酶活性以在被治疗的哺乳动物中提供疗效所需的最小量。此外，该有效量可以低于对正常细胞或哺乳动物整体具有毒性的量。

在一个实例中，静脉内或肠胃外施用的本发明的化合物的药学有效量将为每剂量约0.1-100mg/kg患者体重，或者每天约0.1至20mg/kg患者体重，或者约0.3至15mg/kg/天。

在另一个实施方案中，口服单位剂型如片剂和胶囊优选含有约1至约1000mg(例如1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、100mg、200mg、250mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg或1000mg)的本发明化合物。日剂量在一些实施方案中作为单次日剂量给予或在分开剂量中一天两次至六次给予，或者在缓释形式中给予。对于70kg成人而言，总日剂量通常将为约7mg至约1,400mg。可以调节该剂量方案以提供最佳的治疗响应。化合物可以以每天1至4次的方案、优选每天一次或两次进行施用。

在一些实施方案中，施用低剂量的本发明化合物以提供治疗益处，同时最小化或预防不利作用。

可将本发明的化合物以任意适宜方式施用，所述方式包括口服、局部(包括经颊和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、真皮内、鞘内和硬膜外和鼻内施用，如果需要用于局部治疗的话，还包括损伤内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。在具体的实施方案中，式I的化合物经口服施用。在其他具体实施方案中，式I化合物经静脉内施用。

本发明的化合物可以以任意常规施用形式如片剂、散剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等施用。这类组合物可含有药物制剂中的常规组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其它活性剂。

典型的制剂通过将本发明的化合物与载体或赋形剂混合来制备。适宜的载体和赋形剂是本领域技术人员已知的，并详细记载于例如Ansel,Howard C.等人,Ansel’sPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.费城:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人,Remington:Science and Practiceof Pharmacy.费城:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；和Rowe,Raymond C.Handbookof Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、香味剂、矫味剂、稀释剂和其它已知的添加剂以提供药物(drug)(即本发明的化合物或其药物组合物)的优雅外观或帮助制备药物产品(即药剂)。

适宜的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员已知的，包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性和/或溶胀型聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等的物质。所用的具体载体、稀释剂或赋形剂将取决于应用本发明的化合物的方式和目的。溶剂通常基于本领域技术人员公认为对于施用于哺乳动物而言安全(GRAS)的溶剂进行选择。通常，安全的溶剂是无毒的水性溶剂如水和溶于水或混溶于水的其它无毒溶剂。适宜的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、香味剂、矫味剂和其它已知的添加剂以提供药物(即本发明的化合物或其药物组合物)的优雅外观或帮助制备药物产品(即药剂)。

可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在所应用的剂量和浓度对于接收者而言是无毒的，其包括缓冲剂如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵(hexamethoniumchloride)；苯扎氯铵、苄索氯铵；苯酚、丁基或苄基醇；尼泊金烷基酯如尼泊金甲酯或丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(低于约10个残基)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，例如EDTA；糖，例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；盐形成抗衡离子，如钠；金属络合物(例如Zn-蛋白质络合物)；和/或非离子型表面活性剂如TWEEN

可以制备本发明的化合物(例如式I化合物或其实施方案)的缓释制剂。缓释制剂的适宜实例包括含有式I化合物或其实施方案的固体疏水性聚合物的半透性基质，所述基质是成形物品的形式，例如膜或微囊。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚(2-羟基乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(美国专利号3,773,919)、L-谷氨酸和γ-L-谷氨酸乙基酯的共聚物(Sidman等,Biopolymers 22:547,1983)、非可降解乙烯-醋酸乙烯酯(Langer等,J.Biomed.Mater.Res.15:167,1981)、可降解乳酸-乙醇酸共聚物如LUPRONDEPOT

在一个实例中，式I化合物或其实施方案可以通过在环境温度下、在适当的pH下和以期望的纯度与生理上可接受的载体(即在所应用的剂量和浓度对接受者是非毒性的载体)混合为盖伦施用形式来配制。制剂的pH主要取决于具体用途和化合物浓度，但是优选为约3至约8。在一个实例中，式I化合物(或其实施方案)被配制在pH5的乙酸盐缓冲液中。在另外的实施方案中，式I化合物或其实施方案是无菌的。化合物可以作为例如固体或无定型组合物、冷冻干燥制剂或水性溶液贮存。

文中提供的适宜的口服剂型的实例是含有与适当量的无水乳糖、交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和硬脂酸镁混合的约1至约500mg(例如约1mg、5mg、10mg、25mg、30mg、50mg、80mg、100mg、150mg、250mg、300mg和500mg)本发明的化合物的片剂。首先将粉末状成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。将所得组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合，利用常规设备压制成片剂形式。

本发明的化合物(例如式I化合物或其实施方案)的制剂可以是无菌可注射制剂的形式，例如无菌可注射水性或油性混悬剂。该混悬剂可以按照已知技术、采用上文已经提及的那些适宜的分散或润湿剂和助悬剂来进行配制。无菌可注射制剂还可以是在非毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中的溶液，或者制备成冷冻干燥粉末。可以采用的可接受的溶媒和溶剂有水、Ringer's溶液和等张氯化钠溶液。另外，可以方便地采用无菌固定油作为溶剂或混悬介质。对于该目的，可以采用任何混合固定油，包括合成的甘油单酯或二酯。另外，在可注射剂的制备中同样可以采用脂肪酸如油酸。

可以与载体物质组合以产生单剂量形式的活性成分的量将根据所治疗的宿主和具体施用方式而异。例如，意欲用于口服施用于人的时间释放制剂可含有大约1至1000mg的与适当和方便量的载体物质混合的活性物质，载体物质可占总组合物的约5至约95％(重量:重量)。可以制备药物组合物以提供可容易测定的施用量。例如，用于静脉内输注的水溶液相对于每毫升溶液而言可含有约3至500μg活性成分，以便可以进行约30mL/hr速率的适宜体积的输注。

适于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等张的溶质；和水性和非水性无菌混悬剂，其可包含助悬剂和增稠剂。

制剂可以包装在单剂量或多剂量容器如密闭安瓿和小瓶中，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)条件中，仅需在临用前加入无菌液体载体如注射用水。由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备临时注射溶液和混悬剂。

因此，一个实施方案包括含有式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在另一个实施方案中，包括药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。

当结合靶点位于脑中时，本发明的某些实施方案提供了穿过血脑屏障的式I化合物(或其实施方案)。在这些实施方案中，本文提供的化合物显示作为神经疾病中的潜在治疗剂的足够的脑渗透。在一些实施方案中，通过评估在啮齿动物体内药代动力学研究中测量的游离脑/血浆比(B

某些神经疾病与血脑屏障通透性的增加有关，从而可以容易地将式I化合物(或其实施方案)引入脑中。当血脑屏障保持完整时，存在几种现有技术已知的用于跨血脑屏障传输分子的方法，包括但不限于物理方法、基于脂质的方法以及基于受体和通道的方法。将式I化合物(或其实施方案)穿过血脑屏障的物理方法包括但不限于完全绕过血脑屏障，或通过在血脑屏障中形成开口。

绕行方法包括但不限于直接注射入大脑(参见例如Papanastassiou等,GeneTherapy9:398-406,2002)、间质输注/对流增强递送(参见例如Bobo等,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91:2076-2080,1994)，和将递送装置植入脑中(参见例如Gill等,Nature Med.9:589-595,2003；和Gliadel Wafers

在屏障中形成开口的方法包括但不限于超声(参见例如U.S.专利公开No.2002/0038086)、渗透压(例如，通过施用高渗甘露醇(Neuwelt,E.A.,Implication of theBlood-Brain Barrier and its Manipulation,第1和2卷，Plenum Press,N.Y.,1989))，和通过例如缓激肽或透化剂A-7的透化作用(参见例如U.S.专利Nos.5,112,596、5,268,164、5,506,206和5,686,416)。

基于脂质的将式I化合物(或其实施方案)穿过血脑屏障的方法包括但不限于将式I或式I-I化合物(或其实施方案)包封在脂质体中，所述脂质体偶联于与血脑屏障的血管内皮上的受体结合的抗体结合片段(参见例如美国专利公开号2002/0025313)，和将式I化合物(或其实施方案)包被在低密度脂蛋白颗粒(参见例如美国专利公开号2004/0204354)或载脂蛋白E(参见例如美国专利公开号2004/0131692)中。

使式I化合物(或其实施方案)穿过血脑屏障的基于受体和通道的方法包括但不限于使用糖皮质激素阻断剂来增加血脑屏障的通透性(参见例如，美国专利公开号2002/0065259、2003/0162695和2005/0124533)；激活钾通道(参见例如美国专利公开号2005/0089473)，抑制ABC药物转运蛋白(参见例如美国专利公开号2003/0073713)；用转铁蛋白包被式I或I-I化合物(或其实施方案)并调节一种或多种转铁蛋白受体的活性(参见例如美国专利公开号2003/0129186)，和使抗体阳离子化(参见例如，美国专利号5,004,697)。

对于大脑内使用，在某些实施方案中，化合物可以通过输注到CNS的流体贮存器中连续施用，尽管推注可以是可接受的。抑制剂可以被施用到脑室中，或者被引入到CNS或脊髓液中。可以通过使用留置导管和连续施用装置如泵来进行施用，或者可以通过植入例如脑内植入缓释载体来施用。更具体地说，抑制剂可以通过长期植入的套管注射或者在渗透微型泵的帮助下长期输注。皮下泵是可用的，其通过一个小管道输送蛋白质到脑室。高度复杂的泵可以通过皮肤再填充，并且可以设定其输送速率而无需手术干预。合适的施用方案和涉及皮下泵装置的递送系统或通过完全植入的药物递送系统连续脑室内输注的实例是用于施用多巴胺、多巴胺激动剂和胆碱能激动剂至阿尔茨海默氏病患者和帕金森氏病动物模型的那些，如Harbaugh,J.Neural Transm.Suppl.24:271,1987；和DeYebenes等,Mov.Disord.2:143,1987所述。

适应症和治疗方法

本发明的化合物抑制RIP1激酶活性。因此，本发明的化合物可用于治疗由该通路介导的和与炎症和/或坏死性细胞死亡相关的疾病和病症。因此，本发明的化合物可用于治疗或预防选自以下的疾病或病症：易激性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、心肌梗塞、中风、创伤性脑损伤、动脉粥样硬化、肾、肝和肺的缺血-再灌注损伤、顺铂诱导的肾损伤、败血症、全身炎症反应综合征(SIRS)、胰腺炎、银屑病、色素性视网膜炎、视网膜变性、慢性肾病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和慢性阻塞性肺病(COPD)。

在另一个实施方案中，本发明的化合物可用于治疗上述疾病和病症的一种或多种症状。在一些实施方案中，所述疾病或病症是易激性肠病。在一些实施方案中，所述疾病或病症是肠易激综合征(IBS)、克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，所述疾病或病症是肾、肝和肺的缺血-再灌注损伤。在一些实施方案中，所述疾病或病症是慢性肾病。在一些实施方案中，所述疾病或病症是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。在一些实施方案中，所述疾病或病症是慢性阻塞性肺病(COPD)。

在一些实施方案中，待治疗的疾病或病症选自炎症性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、银屑病、视网膜脱离、色素性视网膜炎、黄斑变性、胰腺炎、特应性皮炎、关节炎(包括类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎关节炎、痛风、全身型幼年特发性关节炎(SoJIA)、银屑病性关节炎)、系统性红斑狼疮(SLE)、Sjogren综合征、系统性硬皮病、抗磷脂综合征(APS)、血管炎、肝损伤/疾病(非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎自身免疫肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎(PSC)、对乙酰氨基酚毒性、肝毒性)、肾损害/损伤(肾炎、肾移植、手术、肾毒性药物如顺铂的施用、急性肾损伤(AKI))、乳糜泻、自身免疫性特发性血小板减少性紫癜、移植排斥、实体器官的缺血再灌注损伤、败血症、全身炎症反应综合征(SIRS)、脑血管意外(CVA,中风)、心肌梗塞(MI)、动脉粥样硬化、亨廷顿病、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩症(SMA)、过敏性疾病(包括哮喘和特应性皮炎)、多发性硬化症、I型糖尿病、韦格纳(Wegener)肉芽肿、肺结节病、白塞(Behcet)病、白细胞介素-1转化酶(ICE，也称为半胱天冬酶-1)相关的发热综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、肿瘤坏死因子受体相关的周期综合征(TRAPS)、牙周炎、NEMO缺乏综合征(F-κ-B必需调节基因(也称为IKKγ或IKKG)缺乏综合征)、HOIL-1缺乏((也称为RBCK1)血红素-氧化的IRP2泛素连接酶-1缺乏)、线性泛素链组装复合体(LUBAC)缺乏综合征、血液学和实体器官恶性肿瘤、细菌感染和病毒感染(如肺结核和流感)和溶酶体贮积病(特别是戈谢(Gaucher)病，并包括GM2、神经节苷脂贮积病、α-甘露糖苷病、天冬氨酰葡萄糖胺尿症(Aspartylglucosaminuria)、胆固醇酯贮积病、慢性己糖胺酶A缺乏症、胱氨酸病、Danon病、Fabry病、Farber病、岩藻糖苷贮积症(Fucosidosis)、半乳糖唾液酸贮积症(Galactosialidosis)、GM1神经节苷脂沉积症、粘脂糖症(Mucolipidosis)、婴儿游离唾液酸贮积病、青少年己糖胺酶A缺乏症、Krabbe病、溶酶体酸脂肪酶缺乏症、异染性脑白质病变(Metachromatic Leukodystrophy)、黏多醣贮积症、多硫酸酯酶缺乏症、Niemann-Pick病、神经元蜡样脂褐质沉积症(Neuronal Ceroid Lipofuscinoses)、Pompe病、致密性成骨不全症、Sandhoff病、Schindler病、唾液酸贮积病、Tay-Sachs和Wolman病)。

本文还提供了本发明化合物在治疗中的用途。在一些实施方案中，本文提供了本发明化合物用于治疗或预防上述疾病和病症的用途。本文还提供了本发明化合物在制备用于治疗或预防上述疾病和病症的药物中的用途。

本文还提供了治疗需要此治疗的哺乳动物的疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自易激性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、心肌梗塞、中风、创伤性脑损伤、动脉粥样硬化、肾、肝和肺的缺血-再灌注损伤、顺铂诱导的肾损伤、败血症、全身炎症反应综合征(SIRS)、胰腺炎、银屑病、色素性视网膜炎、视网膜变性、慢性肾病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和慢性阻塞性肺病(COPD)，其中所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。

本文还提供了治疗需要此治疗的哺乳动物的疾病或病症的症状的方法，所述疾病或病症选自易激性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、心肌梗塞、中风、创伤性脑损伤、动脉粥样硬化、肾、肝和肺的缺血-再灌注损伤、顺铂诱导的肾损伤、败血症、全身炎症反应综合征(SIRS)、胰腺炎、银屑病、色素性视网膜炎、视网膜变性、慢性肾病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和慢性阻塞性肺病(COPD)，其中所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。

本文还提供了治疗需要此治疗的哺乳动物的疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自易激性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，其中所述方法包括向所述哺乳动物口服施用作为口服可接受的药物组合物的治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。

组合治疗

本发明的化合物可以与本发明的一种或多种其它化合物或一种或多种其他治疗剂以其任何组合的形式组合，用于治疗本文提供的疾病和病症。例如，本发明的化合物可以与已知可用于治疗选自上述那些的疾病或病症的其它治疗剂同时、依次或分别地组合施用。

在一些实施方案中，本文提供的化合物可以与WO 2016/027253中所述的另一种治疗活性剂组合，其内容通过引用整体并入本文。在这样的实施方案中，在WO 2016/027253中列举的组合中抑制RIP1激酶的化合物被本公开的式I化合物替代。

如本文所用，“组合”是指一种或多种本发明化合物和一种或多种本发明的其他化合物或一种或多种另外的治疗剂的任何混合物或排列(permutation)。除非上下文另有说明，否则“组合”可包括同时或依次递送本发明的化合物与一种或多种治疗剂。除非上下文另有说明，否则“组合”可包括本发明化合物与另一种治疗剂的剂型。除非上下文另有说明，否则“组合”可包括本发明化合物与另一种治疗剂的施用途径。除非上下文另外清楚说明，否则“组合”可以包括本发明化合物与另一种治疗剂的制剂。剂型、施用途径和药物组合物包括但不限于本文所述的那些。

具体实施方式

实施例

通过参考以下实施例将更充分地理解本发明。然而，它们不应被解释为限制本发明的范围。

这些实施例用于为本领域技术人员提供指导以制备和使用本发明的化合物、组合物和方法。尽管描述了本发明的特定实施方案，但是本领域技术人员将会理解，可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行各种改变和修改。

所述实施例中的化学反应可以容易地被适用于制备本发明的许多其它化合物，并且制备本发明化合物的替代方法被认为是在本发明的范围内。例如，非示例性的本发明化合物的合成可以通过本领域技术人员显而易见的修改而成功地进行，例如通过适当地保护干扰基团、通过利用本领域已知的其它合适的试剂，例如通过适当地保护干扰基团，通过利用除了所描述的那些之外的本领域已知的其他合适的试剂和/或通过对反应条件进行常规修改。

在下面的实施例中，除非另有说明，所有温度均以摄氏度表示。市售试剂购自AldrichChemical Company、Lancaster、TCI或Maybridge等供应商，除非另有说明，否则不经进一步纯化即使用。下面列出的反应一般在氮气或氩气的正压下或者用干燥管(除非另有说明)在无水溶剂中进行，并且反应烧瓶通常装有橡胶隔板以通过注射器引入底物和试剂。将玻璃器皿烘干和/或加热干燥。在氘代的CDCl

在下面的实施例中，LCMS方法根据以下条件进行10或30分钟：

Agilent 10min LCMS方法：使用ESI作为电离源，在与Agilent MSD(6140)质谱仪耦联的Agilent 1290UHPLC上进行实验。LC分离使用Phenomenex XB-C18,1.7mm,50×2.1mm柱，流速为0.4ml/分钟。溶剂A是含有0.1％FA的水，溶剂B是含有0.1％FA的乙腈。梯度如下构成：在7分钟内2-98％溶剂B并且在平衡1.5分钟后在98％B保持1.5分钟。LC柱温度为40℃。在220nm和254nm处收集UV吸光度，并将质谱全扫描应用于所有实验。

Agilent 30min LCMS方法：使用ESI作为电离源，在与Agilent MSD质谱仪耦联的Agilent 1100HPLC上进行实验。LC分离使用Agilent Eclipse XDB-C18,3.5mm,100×3.0mm柱，流速为0.7ml/分钟。溶剂A是含有0.1％FA的水，溶剂B是含有0.1％FA的乙腈。梯度如下构成：在25.5min内2-98％溶剂B并且在平衡1.5分钟后在98％B保持1.5分钟。在220nm和254nm处收集UV吸光度，并将质谱全扫描应用于所有实验。

用于描述试剂、反应条件或装置的所有缩写都旨在与以下缩写列表中所述的定义一致。通常使用ChemDraw命名程序的结构命名特征获得本发明的各个化合物的化学名称。

缩写

ACN 乙腈

Boc 叔丁氧基羰基

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

HPLC 高压液相色谱法

LCMS 液相色谱-质谱联用

RP 反相

RT或R

SEM 2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基

THF 四氢呋喃

制备实施例

实施例1:合成方法A

根据合成方法A，根据下面的段落或J.Med.Chem.(2014),57(13),5714-5727；J.Med.Chem.(2015),58(9),3806-3816；和WO 2014023258A1中所述的方法制备5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-甲酸和类似的羧酸系统。

步骤1:5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-甲酸

向搅拌的5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-甲酸乙酯(200mg,0.907mmol)的四氢呋喃(10mL)和甲醇(10mL)溶液中加入2M LiOH溶液(0.69mL,1.36mmol)，并在RT搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩至干，再溶解在水中并用1N HCl中和。将得到的析出固体过滤，用水洗涤并干燥，得到5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-甲酸(120mg,69％产率)，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤2:5a-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向螺盖瓶中，加入5a-甲基-4,4a,5,6-四氢-1H-环丙烯并[f]吲唑-3-甲酸(20mg,0.104mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶

实施例2:方法A’

步骤1:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向1'-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1',4',5',7'-四氢螺[环丙烷-1,6'-吲唑]-3'-甲酸(68mg,0.21mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.350mL)溶液加入(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

实施例3:方法B

根据合成方法B，根据下面的段落或J.Med.Chem.(2014),57(13),5714-5727；J.Med.Chem.(2015),58(9),3806-3816；和WO 2014023258A1中所述的方法制备5-(叔丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸和类似的羧酸系统。

5-(叔丁基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向螺盖瓶中，加入(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

实施例4:方法B’

步骤1:N-((S)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向螺盖瓶中，加入1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-甲酸(44mg,0.247mmol)、3-[双(二甲基氨基)甲基

实施例5:方法C

根据合成方法C，根据下面的段落或J.Med.Chem.(2014),57(13),5714-5727；J.Med.Chem.(2015),58(9),3806-3816；和WO 2014023258A1中所述的方法制备5-叔丁氧基羰基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸和类似的羧酸系统。

步骤1:(S)-3-((5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向5-叔丁氧基羰基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸(455mg,1.15mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤2:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向搅拌的3-[[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤3:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向搅拌的N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

实施例6:方法D

N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤1:2-[[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

向5-叔丁氧基羰基-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂

步骤2:N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

向2-[[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤3:N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

在氧气(15Psi)下，向N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间2.45min,ESI+实测值[M+H]＝432.2.

实施例7:方法E

5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

和

7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:

2-重氮基-2-(4-羟基-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸乙酯

在-78℃在氮气下，向2-重氮基乙酸乙酯(8.0g,70.1mmol)和2-甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(5.0g,43.8mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液加入二异丙基氨基锂(2M的四氢呋喃溶液,39.5mL,79.0mmol)。加入后，将反应混合物在-78℃搅拌1h，然后通过加入饱和的氯化铵水溶液(60mL)淬灭。将得到的混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-重氮基-2-(4-羟基-2-甲基-四氢吡喃-4-基)乙酸乙酯(4.0g,40％产率).

步骤2:5-甲基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯和7-甲基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯

向2-重氮基-2-(4-羟基-2-甲基-四氢吡喃-4-基)乙酸乙酯(3.0g,13.1mmol)的吡啶(20mL)溶液加入三氯氧化磷(8.06g,52.6mmol)。将得到的混合物在15℃搅拌3h，然后倒入水(20mL)中。将混合物用二氯甲烷(3x20mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至25％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到区域异构体混合物，将其进一步通过RP-HPLC纯化(15-45％乙腈的水溶液和0.05％氨)，得到5-甲基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(300mg,10.9％产率)和7-甲基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(300mg,1.427mmol,10.9％产率)，为白色固体。

步骤3:5-甲基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸

向5-甲基-2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(100mg,0.48mmol)的四氢呋喃(3mL)和水(3mL)溶液加入氢氧化锂单水合物(320mg,7.61mmol)。将反应混合物在15℃搅拌15h，然后在真空中浓缩至干。将残留物用水(5mL)稀释，然后通过加入1N盐酸调节至pH＝3。将混合物用二氯甲烷(3x15mL)萃取。将合并的层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到5-甲基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(80mg,92.3％产率)，为白色固体，没有进一步纯化即将其用于下一步骤。

步骤4:5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤5:7-甲基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸

向7-甲基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(100mg,0.48mmol)的四氢呋喃(3mL)和水(3mL)溶液加入氢氧化锂单水合物(320mg,7.61mmol)。将反应混合物在15℃搅拌15h，然后在真空中浓缩至干。将残留物用水(5mL)稀释，然后通过加入1N盐酸调节至pH＝3。将混合物用二氯甲烷(3x15mL)萃取。将合并的层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到7-甲基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(～80mg,92.3％产率)，为白色固体，没有进一步纯化，即用于下一步骤。

步骤6:7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

实施例8:方法F

(S)-5,5-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

和

(S)-7,7-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:2-重氮基-2-(4-羟基-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸乙酯

在-78℃在氮气下，向2,2-二甲基四氢吡喃-4-酮(5.0g,39.0mmol)和重氮基乙酸乙酯(7.1g,62.4mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液加入二异丙基氨基锂(2M的四氢呋喃溶液,35.1mL,70.2mmol)。加入后，将反应混合物在-78℃搅拌1h，然后通过加入饱和的氯化铵水溶液(60mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-重氮基-2-(4-羟基-2,2-二甲基-四氢吡喃-4-基)乙酸乙酯(6.0g,63.5％产率)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤2:5,5-二甲基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯和7,7-二甲基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯

向2-重氮基-2-(4-羟基-2,2-二甲基-四氢吡喃-4-基)乙酸乙酯(3.0g,12.38mmol)的吡啶(60mL)溶液加入三氯氧化磷(7.6g,49.53mmol)。将反应混合物在15℃搅拌3h，然后倒入水(30mL)中。将混合物用二氯甲烷萃取(3x50mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至25％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到7,7-二甲基-4,5-二氢-1H-吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯和7,7-二甲基-4,5-二氢-1H-吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯的混合物(1.0g,36％产率,1:1混合物)，为浅黄色油状物，其直接用于下一步骤:LCMS R

步骤3:5,5-二甲基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸和4,4-二甲基-1,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酸

向5,5-二甲基-4,7-二氢-2H-吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯和7,7-二甲基-4,5-二氢-1H-吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(200mg,0.9mmol)的四氢呋喃(10mL)和水(10mL)溶液加入氢氧化锂单水合物(299mg,7.1mmol)。将反应混合物在15℃搅拌15h并在真空中浓缩至干。将残留物用水(5mL)稀释并用1M盐酸调节至pH＝3。将得到的混合物用二氯甲烷萃取(3x15mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到5,5-二甲基-4,7-二氢-1H-吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸和7,7-二甲基-4,5-二氢-1H-吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸的粗混合物(120mg,68.6％产率)，为黄色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤4:(S)-5,5-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

5,5-二甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

7,7-二甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

实施例9:方法G

N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:5-苯基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯

在氮气保护下，向2-苯基四氢吡喃-4-酮(1.00g,5.68mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液加入重氮基乙酸乙酯(0.32g,2.84mmol)和吡咯烷(40.3mg,0.57mmol)。将反应混合物在RT搅拌12h并用乙酸乙酯(100mL)稀释。将得到的混合物用水(3x50mL)、盐水(3x50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-苯基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(180mg,12％产率)，为浅黄色油状物:LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.70min,ESI+实测值[M+H]＝273.

步骤2:5-苯基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸

向5-苯基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(100mg,0.37mmol)的乙醇(4mL)和水(4mL)溶液加入氢氧化锂单水合物(154mg,3.67mmol)。将反应混合物在RT搅拌12h并在真空中浓缩至干。将残留物用水(5mL)稀释并用1M盐酸调节至pH＝5。将混合物用二氯甲烷(3x30mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到5-苯基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(89mg,99％产率)，为黄色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤:LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.62min,ESI+实测值[M+H]＝245.

步骤3:N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向5-苯基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(88.0mg,0.36mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(58mg,0.43mmol)、N

LCMS(10-80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.88/min,ESI+实测值[M+H]＝419.

实施例10:方法H

6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇

向(1H-咪唑-4-基)甲醇(5.0g,51.0mmol)和三乙胺(15.5g,152.9mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液缓慢加入三苯基氯甲烷(15.6g,56.1mmol)。加入后，将反应混合物在RT搅拌3h，然后倒入水(300mL)中。通过过滤收集得到的固体，用水(2x100mL)洗涤并用二氧六环(300mL)重结晶，得到(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇(9.8g,56％产率)，为白色固体:

步骤2:2-((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙酸乙酯

向(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇(6.0g,17.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(400mL)溶液分份加入氢化钠(60％,1.4g,35.2mmol)。加入后，将反应混合物在RT搅拌2h，并加入2-溴丙酸乙酯(6.4g,35.2mmol)。将得到的混合物在RT再搅拌15h，并通过加入饱和的氯化铵水溶液(300mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙酸乙酯(2.0g,26％产率)，为橙色油状物:LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)R

步骤3:2-((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙-1-醇

向2-((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙酸乙酯(2.00g,4.54mmol)的甲醇(40mL)溶液分小份地加入硼氢化钠(0.86g,22.70mmol)。加入后，将反应混合物在25℃搅拌16h，然后通过加入饱和的氯化铵水溶液(40mL)淬灭。将得到的混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到粗2-((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙-1-醇(1.30g,72％产率)，为无色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤:

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.80min,ESI+实测值[M+Na]＝421.1.

步骤4:4-甲基苯磺酸2-((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙基酯

向2-((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙-1-醇(1.3g,3.26mmol)和三乙胺(1.0g,9.79mmo)的二氯甲烷(20mL)溶液分小份地加入4-甲基苯-1-磺酰氯(0.8g,3.91mmol)。加入后，将混合物在RT搅拌15h。将反应物用饱和的碳酸氢钠(2x15mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到粗4-甲基苯磺酸2-((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙基酯(1.8g,99％产率)，为无色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤:LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.86min,ESI+实测值[M+H]＝553.1.

步骤5:4-甲基苯磺酸2-((1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙基酯2,2,2-三氟乙酸盐

将4-甲基苯磺酸2-((1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙基酯(1.8g,3.26mmol)的2,2,2-三氟乙酸(20mL)混合物在RT搅拌3h并在真空中浓缩至干，得到粗4-甲基苯磺酸2-((1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙基酯(1.0g,99％产率)，为红色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤:LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.64min,ESI+实测值[M+H]＝310.9.

步骤6:6-甲基-6,8-二氢-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]

将4-甲基苯磺酸2-((1H-咪唑-4-基)甲氧基)丙基酯(1.0g,3.22mmol)和碳酸铯(3.2g,9.67mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)混合物在80℃加热15h。冷却后，将混合物倒入水(40mL)中并用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-甲基-6,8-二氢-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]

步骤7:6-甲基-6,8-二氢-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]

在-40℃，向6-甲基-6,8-二氢-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]

步骤8:6-甲基-6,8-二氢-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]

向6-甲基-6,8-二氢-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]

步骤9:6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向6-甲基-6,8-二氢-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]

实施例11:方法I

6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:2-(((5-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯

在0℃，将(5-甲基吡啶-2-基)甲胺(1.00g,8.19mmol)和三乙胺(1.24g,12.28mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液加入草酰氯单乙酯(1.23g,9.00mmol)。加入后，将反应混合物在20℃搅拌10h，然后用饱和的碳酸钠水溶液(20mL)淬灭。将溶液用乙酸乙酯萃取(3x30mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-[(5-甲基-2-吡啶基)甲基氨基]-2-氧代-乙酸乙酯(1.20mg,66％产率)，为棕色油状物:

步骤2:6-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯

将2-[(5-甲基-2-吡啶基)甲基氨基]-2-氧代-乙酸乙酯(1.0g,4.5mmol)和三氯氧化磷(28.0g,182.6mmol)的混合物在100℃加热10h并在真空中浓缩至干。将残留物倒入水(20mL)中并通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)调节至pH＝8。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至70％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-甲基咪唑并[1,5a]吡啶-3-甲酸乙酯(250mg,27.2％产率)，为棕色固体:LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经1.5mins)保留时间:0.74min,ESI+实测值[M+H]＝204.8.

步骤3:6-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯

将6-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(200mg,0.98mmol)的甲醇(5mL)溶液用10％钯炭(200mg,0.19mmol)处理。将混合物在20℃氢化(50psi)24h，然后通过硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩至干，得到粗6-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(200mg,98.1％产率)，为无色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤:

步骤4:6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向搅拌的6-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(300mg,1.4mmol)的乙醇(10mL)和水(5mL)溶液中加入氢氧化锂(345mg,14.4mmol)。将混合物在20℃搅拌1h并在真空压力下浓缩至干，得到粗6-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸锂。

向粗6-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸锂(70mg,0.39mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

实施例12:方法J

N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:6-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯

向4-苯基环己酮(2.0g,11.48mmol)的二甲基亚砜(20mL)溶液加入吡咯烷(40.8mg,0.57mmol)。将混合物在20℃搅拌15min，并加入2-重氮基乙酸乙酯(654.8mg,5.74mmol)。将得到的混合物在20℃搅拌15h然后用水(20mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,25％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(830mg,53％产率)，为棕色油状物:

步骤2:6-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸

向6-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(400mg,1.5mmol)的四氢呋喃(8mL)和水(8mL)溶液加入氢氧化锂单水合物(354mg,14.8mmol)。将混合物在20℃搅拌22h并在真空中浓缩至干。将残留物用水(10mL)稀释并用1M盐酸调节至pH＝3。将得到的固体通过过滤收集，得到粗6-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(320mg,89.3％产率)，为黄色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤:LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.67min,ESI+实测值[M+H]＝242.9.

步骤3:N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向6-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(189mg,0.78mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(105mg,0.78mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

实施例13:方法K

步骤1:2-氧代-2-[2-氧代-5-(三氟甲基)环己基]乙酸乙酯

在0℃，向4-(三氟甲基)环己酮(15.0g,90.3mmol)的乙醇(45mL)溶液加入乙醇钠(6.8g,100.0mmol)的乙醇(36mL)溶液，随后加入草酸二乙酯(13.19g,90.29mmol)。加入后，将混合物升温至25℃并搅拌15h。将反应混合物在真空中浓缩至干，得到粗2-氧代-2-[2-氧代-5-(三氟甲基)环己基]乙酸乙酯(33.0g,138％产率)，为黄色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤:LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.04％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.861min,ESI+实测值[M+H]＝266.9.

步骤2:(R)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯和(S)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯

在0℃，向2-氧代-2-[2-氧代-5-(三氟甲基)环己基]乙酸乙酯(33.0g,90.3mmol)的冰醋酸(33mL)溶液加入肼水合物(6.2g,124.0mmol)。将混合物在25℃搅拌1h，然后用碳酸氢钠水溶液调节至pH＝8。将得到的混合物用甲醇和二氯甲烷(3x300mL,甲醇/二氯甲烷＝5:95)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到外消旋的5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(5.0g,21％产率)，为白色固体。在500mg批次中，通过SFC分离对映异构体，得到任意指定的对映异构体:

峰1(保留时间:3.36min):

(R)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(180mg,36％产率)；峰2(保留时间3.66min):

(S)--5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(132mg,26％产率)

SFC条件:柱:Lux Cellulose-2 150×4.6mm I.D.,3μm流动相:A:CO

实施例14:方法L

(5R)-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤3:

(R)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯和(R)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-甲酸乙酯

向任意指定的(R)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(180mg,0.69mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液加入碳酸钾(104mg,0.76mmol)。搅拌30min后，加入碘甲烷(86mg,0.60mmol)并持续搅拌15h。将反应物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过prep-TLC(30％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化，得到(R)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(Rf＝0.2,72mg,37％产率)和(R)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-甲酸乙酯(Rf＝0.5,53mg,28％产率):

步骤4:(R)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酸

向任意指定的(R)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酸乙酯(72mg,0.26mmol)的乙醇(5mL)和水(2mL)溶液加入氢氧化钾(73mg,1.3mmol)。将混合物在25℃搅拌15h并在真空中浓缩至干。将残留物溶解在水(5mL)中并用1M盐酸调节至pH＝3。将溶液用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到(R)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酸(52mg,80％产率)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤:LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.04％甲酸，历经2mins)保留时间1.10min,ESI+实测值[M+H]＝249.0.

步骤5:(5R)-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向(R)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酸(52mg,0.20mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液加入1-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(62mg,0.46mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤6:(R)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-甲酸

向(R)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酸乙酯(53mg,0.19mmol)的乙醇(5mL)和水(2mL)溶液加入氢氧化钾(62mg,1.1mmol)。将混合物在25℃搅拌15h并在真空中浓缩至干。将残留物溶解在水(5mL)中并用1M盐酸调节至pH＝3。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩至干，得到(R)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酸(53mg,99％产率)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤:LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.16min,ESI+实测值[M+H]＝249.0.

步骤7:(5R)-2-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

向(5R)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酸(53mg,0.21mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液加入甲基(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

实施例15:方法M

(5S)-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:(S)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯和(S)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-甲酸乙酯

向(S)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(132mg,0.50mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液加入碳酸钾(104mg,0.76mmol)。搅拌30min后，加入碘甲烷(86mg,0.60mmol)并持续搅拌15h。将反应物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过prep-TLC纯化(30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到(S)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(Rf＝0.2,38mg,27.5％产率)和(S)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(Rf＝0.5,86mg,62.3％产率)，为白色固体:LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.83min,ESI+实测值[M+H]＝276.9和R

步骤2:(S)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酸

向(S)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(38mg,0.14mmol)的乙醇(5mL)和水(2mL)溶液加入氢氧化钾(38mg,0.69mmol)。将混合物在25℃搅拌15h并在真空中浓缩至干。将残留物溶解在水(5mL)中并用1M盐酸调节至pH＝3。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到产物(R)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酸(38mg,100％产率)，为白色固体:LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.12min,ESI+实测值[M+H]＝249.0.

步骤3:(5S)-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

向(S)-1-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酸(38mg,0.14mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液加入甲基(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤4:(S)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酸

向(S)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(86mg,0.31mmol)的乙醇(5mL)和水(2mL)溶液加入氢氧化钾(91mg,1.60mmol)。将混合物在25℃搅拌15h并在真空中浓缩至干。将残留物溶解在水(5mL)中并用1M盐酸调节至pH＝3。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到(R)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酸(74mg,92％产率)，为白色固体。LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.17min,ESI+实测值[M+H]＝249.0.

步骤5:(5S)-2-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向(S)-2-甲基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酸(74mg,0.30mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液加入甲基(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

实施例16:方法N

(S)-1-(3,4-二氟苄基)-N-(5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂

步骤1:4-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑

在0℃向4-硝基-1H-吡唑(30.0g,265mmol)的四氢呋喃(400mL)溶液加入氢化钠(60％,15.9g,398mmol)。将反应混合物搅拌30min，并在0℃加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(66.3g,398mmol)。加入后，将混合物在25℃搅拌2h，然后通过加入水(100mL)淬灭。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3x200mL)。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(60.0g,93％产率)，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤2:5-氯-4-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑

在-78℃，向4-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(20.0g,82.2mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液加入双(三甲基硅烷基)氨基锂(1M的四氢呋喃溶液,89.0mL,89.0mmol)。将混合物搅拌30min，并滴加加入六氯乙烷(21.3g,90.1mmol)。加入后，将混合物升温至RT并搅拌16h。将反应混合物通过加入饱和的氯化铵水溶液(80mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取(3x80mL)。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-氯-4-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(15.0g,66％产率)，为无色油状物:

步骤3:(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((4-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)氧基)丙酸

在0℃，向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-羟基丙酸(1.77g,8.64mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液加入氢化钠(60％,691mg,17.28mmol)。将混合物在0℃搅拌1h，然后加入5-氯-4-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(2.40g,8.64mmol)。将得到的混合物在20℃搅拌3h，并通过加入1M盐酸(30mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((4-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)氧基)丙酸(1.00g,26％产率)，为黄色油状物。LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.99min,ESI+实测值[M+H]＝469.1.

步骤4:(S)-3-((4-氨基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸

向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((4-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)氧基)丙酸(600mg,1.34mmol)的甲醇(50mL)溶液加入10％钯炭(212mg,2.00mmol)。将得到的混合物在20℃氢化(50psi)2h，然后通过硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩至干，得到粗(S)-3-((4-氨基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(500mg,89％产率)，为黄色油状物:LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.831min,ESI+实测值[M+H]＝417.2.

步骤5:(S)-(5-氧代-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂

向(S)-3-((4-氨基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(500mg,1.20mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液加入N

步骤6:(S)-6-氨基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂

向(S)-(5-氧代-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂

步骤7:1-(3,4-二氟苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯

将1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.4g,9.66mmol)、4-(溴甲基)-1,2-二氟苯(1.0g,4.83mmol)和氢氧化钾(0.27g,4.83mmol)的四氢呋喃(100mL)混合物在70℃搅拌12h。冷却至RT后，将混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-(3,4-二氟苄基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(1.2g,93％产率)，为白色固体:LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.25min,ESI+实测值[M+H]＝266.9.

步骤8:1-(3,4-二氟苄基)-1H-吡唑-3-甲酸

向甲基1-(3,4-二氟苄基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(1.2g,4.51mmol)的乙醇(40mL)和水(5mL)混合物加入氢氧化钾(2.5g,45.07mmol)，在25℃搅拌13h并在真空中浓缩至干。将残留物用水(5mL)溶解并通过加入1M盐酸调节pH＝3。将得到的固体通过过滤收集并在减压下干燥，得到1-(3,4-二氟苄基)-1H-吡唑-3-甲酸(0.73g,68％产率)，为白色固体:LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.07min,ESI+实测值[M+H]＝238.9.

步骤9:(S)-1-(3,4-二氟苄基)-N-(5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂

向(S)-6-氨基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂

实施例17:方法O

1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-N-[(6S)-5-氧代-1,4,6,7-四氢吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂

步骤1:1-(3,4-二氟苄基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯

将4-(溴甲基)-1,2-二氟苯(10.0g,48.3mmol)、1H-咪唑-4-甲酸酯(12.2g,96.6mmol)和氢氧化钾(5.4g,96.6mmol)的四氢呋喃(100mL)混合物在70℃加热12h。冷却后，将混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-(3,4-二氟苄基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(5.0g,41％产率)，为白色固体:LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.70min,ESI+实测值[M+H]＝252.8.

步骤2:1-(3,4-二氟苄基)-1H-咪唑-4-甲酸

向1-(3,4-二氟苄基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(5.0g,19.07mmol)的乙醇(50mL)和水(5mL)混合物加入氢氧化钾(5.4g,95.34mmol)。将混合物在25℃搅拌13h并在真空中浓缩至干。将残留物用水(5mL)稀释并通过加入1M盐酸调节pH＝3。将得到的固体通过过滤收集并在减压下干燥，得到1-(3,4-二氟苄基)-1H-咪唑-4-甲酸(4.5g,99.1％产率)，为白色固体:

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.22min,ESI+实测值[M+H]＝238.8.

步骤3:1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-N-[(6S)-5-氧代-1,4,6,7-四氢吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂

向(S)-6-氨基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂

实施例18:方法P

5,5-二甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤1:2-(5,5-二甲基-2-氧代环己基)-2-氧代乙酸乙酯

在0℃，向4,4-二甲基环己酮(2.5g,19.8mmol)的乙醇(30mL)溶液加入乙醇钠(1.5g,21.8mmol)的乙醇(30mL)溶液，随后加入草酸二乙酯(2.9g,19.8mmol)。加入后，将混合物在25℃搅拌15h并在真空中浓缩至干，得到粗2-(5,5-二甲基-2-氧代环己基)-2-氧代乙酸乙酯(4.5g,100％产率)，为黄色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤2:5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸

在0℃，向2-(5,5-二甲基-2-氧代环己基)-2-氧代乙酸乙酯(4.47g,21.8mmol)的冰醋酸(5mL)溶液加入肼水合物(0.18g,21.8mmol)。将混合物在25℃搅拌1h，然后通过加入碳酸氢钠水溶液调节至pH＝8。将得到的混合物用甲醇和二氯甲烷(3x300mL,甲醇/二氯甲烷＝5:95)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(700mg)。将上述物质溶解在THF(10mL)和水(2mL)中，并加入氢氧化锂单水合物(500mg,11.9mmol)。将混合物在25℃搅拌12h并在真空中浓缩至干。将残留物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2x20mL)洗涤。然后通过加入1M HCl将水层调节至pH＝3。将溶液用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(100mg,2.5％产率，历经2步)，为白色固体:LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.04％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.66min,ESI+实测值[M+H]＝195.1.

步骤3:5,5-二甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

向5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(100mg,0.51mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(76mg,0.56mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

实施例19:方法Q

5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

8-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:7-甲基氧杂环庚-4-酮和2-甲基氧杂环庚-4-酮

在-30℃，向2-甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(3.0g,26.68mmol)的二氯甲烷(60mL)和三氟化硼乙醚(8.1mL,48％乙醚)溶液滴加加入三甲基硅烷基重氮甲烷(14.5mL,28.91mmol,2M的己烷溶液)。加入后，将得到的溶液在-30℃搅拌1h，并通过加入饱和的碳酸氢钠(30mL)淬灭。将得到的混合物用二氯甲烷萃取(3x100mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到7-甲基氧杂环庚-4-酮和2-甲基氧杂环庚-4-酮的混合物(1.2g,35.1％产率)，为黄色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤2:5-甲基-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂

7-甲基-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂

8-甲基-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂

6-甲基-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂

向7-甲基氧杂环庚-4-酮和2-甲基氧杂环庚-4-酮(1.00g,7.8mmol)的二甲基亚砜(30mL)溶液加入重氮基乙酸乙酯(1.07g,9.4mmol)、吡咯烷(0.11g,1.56mmol)。将混合物在20℃搅拌16h，并用水(20mL)稀释。将溶液用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。将合并的有机层用水(3x25mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到:5-甲基-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂

7-甲基-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂

8-甲基-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂

6-甲基-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂

步骤3:5-甲基-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂

向5-甲基-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂

步骤4:5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向5-甲基-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂

7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤5:7-甲基-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂

向7-甲基-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂

步骤6:7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向7-甲基-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.78min,ESI+实测值[M+H]＝371.0.

8-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤7:8-甲基-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂

向8-甲基-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂

步骤8:8-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向8-甲基-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂

6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤9:6-甲基-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂

向6-甲基-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂

步骤10:6-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向6-甲基-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂

实施例20:方法R

N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇

在0℃，向1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(10.0g,64.0mmol)的甲醇(150mL)溶液加入硼氢化钠(2.5g,66.1mmol)。将混合物升温至20℃反应3h，然后倒入水(150mL)。将得到的混合物用二氯甲烷萃取(3x200mL)。将合并的有机相通过棉塞过滤，并将滤液在真空中浓缩至干，得到1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(7.0g,69％产率)，没有进一步纯化即用于下一步骤:

步骤2:4-甲基苯磺酸1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基酯

将l,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(7.0g,44.25mmol)的吡啶(70mL)溶液用4-甲基苯磺酰氯(10.1g,53.1mmol)处理。将反应混合物在20℃搅拌16h，然后通过加入盐水(50mL)淬灭。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机物用0.5M HC1(100mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到4-甲基苯磺酸1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基酯(10.0g,72.3％产率)，为澄清液体，没有进一步纯化即用于下一步骤:

步骤3:1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑

在0℃，向氢化钠(60％,0.97g,24.24mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物中缓慢加入1H-吡唑(1.65g,24.24mmol)。将反应混合物搅拌30min，并加入4-甲基苯磺酸l,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基酯(6.26g,20.03mmol)。加入后，将反应混合物在0℃搅拌10min并在60℃搅拌5h。将反应混合物冷却并通过加入水(30mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到l-(l,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-lH-吡唑(2.0g,48％产率)，为白色固体:

步骤4:4-(1H-吡唑-1-基)环己酮

将l-(l,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-lH-吡唑(2.0g,9.60mmol)和36％HC1(4.9g,48.02mmol)的THF(20ml)溶液在环境温度搅拌20h。将混合物用水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到粗4-(lH-吡唑-l-基)环己酮(1.5g,95％产率)，为白色固体:

步骤5:2-氧代-2-(2-氧代-5-(1H-吡唑-1-基)环己基)乙酸乙酯

在0℃，向4-吡唑-1-基环己酮(1.2g,7.31mmol)的乙醇(15mL)溶液加入乙醇钠的乙醇溶液(10mL)。将反应混合物再搅拌10min并加入草酸二乙酯(1.1g,7.31mmol)。将得到的混合物在RT搅拌20h并在真空中浓缩至干，得到2-氧代-2-(2-氧代-5-吡唑-1-基-环己基)乙酸乙酯(2.0g,超过100％产率)，为黄色固体，其没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤6:5-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯

在0℃，向2-氧代-2-(2-氧代-5-吡唑-1-基-环己基)乙酸乙酯(1.90g,7.19mmol)的乙酸(10mL)溶液加入50％肼的水溶液(0.52g,8.04mmol)。将混合物在25℃搅拌1h，然后通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭。将混合物用甲醇/二氯甲烷(3x50mL,1:10)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-吡唑-1-基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(1.0g,53％产率)，为黄色固体:LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.61min,ESI+实测值[M+H]＝260.9.

步骤7:5-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸

向5-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(200mg,0.77mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(1mL)溶液加入氢氧化锂(92mg,3.83mmol)。将混合物在RT搅拌20h并在真空中浓缩至干。将残留物用水(10mL)稀释，然后通过加入1N盐酸调节至pH＝3。将溶液用乙酸乙酯萃取(3x25mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到5-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(100mg,56％产率)，为白色固体:LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.36min,ESI+实测值[M+H]＝233.2.

步骤8:N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(49mg,0.36mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入N

实施例21:方法S

1-乙基-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:4,6-二氯-1-乙基-1-甲基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮

在-78℃，将n-BuLi(2.5M的己烷溶液,16mL,40mmol)滴加加入至二异丙基胺溶液(4.7g,46.5mmol)。将混合物在-78℃搅拌40min，并在-78℃将2,6-二氯烟酸(3g,15.6mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液滴加加至反应混合物中，并将得到的混合物在-78℃搅拌3h。在-78℃将丁酮(10g,139mmol)滴加加至反应混合物中，并将反应混合物缓慢升温至RT并搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃，用饱和氯化铵淬灭至pH 7并用3N HCl酸化至pH 4。将混合物用乙酸乙酯萃取(30mLx4)。将合并的有机层合并，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,8:1至6:1至4:1乙酸乙酯:石油醚)，得到4,6-二氯-1-乙基-1-甲基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮，为棕色固体(1.3g,产率34％).LCMS:m/z＝246.0/248.1[M+1].柱:MERCK RP18(50-3).流动相:H

步骤2:4,6-二氯-1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇

在-78℃，向搅拌的4,6-二氯-1-乙基-1-甲基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(1.3g,5.28mmol)的甲苯(30mL)混悬液加入二异丁基氢化铝(1M的甲苯溶液,12mL,12mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1.5h，并在-78℃滴加饱和的氯化铵(50ml)淬灭。将混合物缓慢升温至RT并搅拌30min。将反应混合物过滤，并将滤液用乙酸乙酯萃取(30mLx3)。将合并的有机层合并，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,4:1至2:1乙酸乙酯:石油醚)，得到4,6-二氯-1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(1g,产率76％)，为无色油状物:LCMS:m/z＝248.0/250.1[M+1].柱:MERCK RP18(50-3).流动相:H

步骤3:4,6-二氯-1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶

在0℃，向搅拌的4,6-二氯-1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(1g,4.06mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中滴加加入三氟乙酸(1.5mL,20.1mmol)，并将混合物在0℃搅拌30min。在0℃将三乙基硅烷(2mL,12.55mmol)滴加加至反应混合物中，并将反应混合物缓慢升温至RT并在RT搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩至干。将残留物溶解在乙酸乙酯(50mL)中并通过加入饱和的碳酸氢钠调节至pH＝7。分离乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,8:1乙酸乙酯:石油醚)，得到4,6-二氯-1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶(0.83g,产率88％)，为白色固体。LCMS:m/z＝232.1/234.1[M+1].柱:MERCK RP18(50-3).流动相:H

步骤1:4-氯-1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯和6-氯-1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酸甲酯

向4,6-二氯-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶(0.50g,2.15mmol)的甲醇(10mL)溶液加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.16g,0.22mmol)和三乙胺(2.18g,21.54mmol)。在一氧化碳(25psi)下将反应混合物在80℃搅拌15h。冷却至RT后，将反应混合物在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-氯-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯和6-氯-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酸甲酯(140mg(3:1混合物),0.55mmol,25.5％产率混合物)，为浅黄色油状物，其没有进一步纯化直接用于下一步骤。

步骤2:1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯和1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酸甲酯

向4-氯-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯和6-氯-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酸甲酯(140mg,0.55mmol)的甲醇(10mL)溶液加入10％钯炭(437mg,0.41mmol)。将反应混合物在20℃氢化(15psi)1h，然后通过硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩至干，得到1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酸甲酯和1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(100mg,82.6％产率)，为黄色油状物:LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.65min,ESI+实测值[M+H]＝222.

步骤3:1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸和1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酸

向1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯和1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酸甲酯(100mg,0.46mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(5mL)溶液加入氢氧化锂单水合物(202mg,4.81mmol)。将反应混合物在15℃搅拌15h，并在真空中浓缩至干。将残留物用水(5mL)稀释并通过加入1M盐酸调节至pH＝3。将混合物用二氯甲烷萃取(3×15mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸和1-乙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酸(50mg,50.5％产率)，为黄色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤4:1-乙基-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸和1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-4-甲酸(3:1混合物,41mg,0.20mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入N

1-乙基-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

实施例22:方法T

(S)-1,1-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

6-氯-1,1-二甲基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮和方法T的类似的起始原料是可商购的或根据WO 2005080342A1；WO 2005074939A1；和WO 2004029026A1中的示例方法制备。

步骤1:6-氯-1,1-二甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇

在RT在氮气下，将搅拌的6-氯-1,1-二甲基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(18.5g,0.09362mol)的干甲苯(300mL)溶液冷却至-70℃，滴加加入二异丁基氢化铝(197.24mL,0.18724mol,1M的甲苯溶液)，并将反应混合物在-70℃搅拌3h。将反应混合物用饱和的氯化铵溶液淬灭并过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，并将合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯:石油醚)，得到6-氯-1,1-二甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(17.5g,94％):

步骤2:6-氯-1,1-二甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶

在氮气下，将6-氯-1,1-二甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(17.5g,0.0877mol)溶解在干燥二氯甲烷中，并冷却至0℃。向搅拌的溶液滴加加入三氟乙酸(32.66ml 0.438mol.)，并在0℃搅拌30min。在0℃，将三乙基硅烷(42.47ml,0.263mol)加至反应混合物中并在RT搅拌3h。将反应混合物用饱和的碳酸氢钠溶液淬灭，并用二氯甲烷萃取(2x200mL)。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯:石油醚)，得到6-氯-1,1-二甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶(15.2g,94％):LCMS R

步骤3:1,1-二甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-胺

在氮气气氛下，向搅拌的6-氯-1,1-二甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶(15.0g,0.082mol)的干燥四氢呋喃溶液中加入二苯甲酮亚胺(15.39g,0.085mol.)和碳酸铯(39.92g,0.12254)。将得到的溶液用氮气脱气10min，并在氮气气氛下加入2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(1.88g,0.003mol)和乙酸钯(II)(0.440g,0.002mol.)。将反应混合物加热回流11h。将反应物冷却至RT，通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物溶解在四氢呋喃中，冷却至0℃，并将2N HCl(30mL)加至反应混合物并在RT搅拌3h。将反应混合物倒入水中，用乙醚萃取并通过加入碳酸氢钠将水层调节至pH＝8。将混合物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到1,1-二甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-胺(3g,29％)，为白色固体:LCMS R

步骤4:6-溴-1,1-二甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶

在-25℃，向1,1-二甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-胺(200mg,1.22mmol)的氢溴酸(0.06mL,1.22mmol)溶液加入亚硝酸钠(210mg,3.05mmol)的水(0.2mL)溶液和溴(0.12mL,2.44mmol)。历经30min将反应在-25℃搅拌1h并升温至15℃。将溶液用5M氢氧化钠(20mL)稀释并用二氯甲烷(3x20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-溴-1,1-二甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶(150mg,54％产率)，为无色油状物，其没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤5:1,1-二甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯

向6-溴-1,1-二甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶(150mg,0.66mmol)的甲醇(10mL)溶液加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(48mg,0.07mmol)和三乙胺(665mg,6.58mmol)。在一氧化碳下(25psi)将反应混合物在80℃搅拌15h。将反应混合物在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1,1-二甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(100mg,73.4％产率)，为淡黄色油状物:LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.97min,ESI+实测值[M+H]＝208.2.

步骤6:1,1-二甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸

向1,1-二甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(100mg,0.48mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(5mL)溶液加入氢氧化锂单水合物(202mg,4.83mmol)。将反应混合物在15℃搅拌15h，然后在真空中浓缩至干。将残留物用水(5mL)稀释，然后通过加入1M盐酸调节至pH＝3。将混合物用二氯甲烷萃取(3×15mL)。将合并的层用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗1,1-二甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(50mg,53.9％产率)，为黄色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤7:S)-1,1-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

实施例23:方法U

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向5,6,7,8-四氢异喹啉-3-甲酸(80mg,0.45mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

实施例24:方法V

N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:2-氧代-2-(2-氧代-5-苯基环己基)乙酸乙酯

在0℃，向4,4-二甲基环己酮(2.50g,19.8mmol)的乙醇(30mL)溶液加入乙醇钠(1.48g,21.8mmol)的乙醇(30mL)溶液，随后加入草酸二乙酯(2.9g,19.8mmol)。加入后，将混合物在25℃搅拌15h并在真空中浓缩至干，得到粗2-氧代-2-(2-氧代-5-苯基环己基)乙酸乙酯(5.4g,99.4％产率)，为黄色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤2:5-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯

在0℃，向2-氧代-2-(2-氧代-5-苯基环己基)乙酸乙酯(5.4g,19.7mmol)的冰醋酸(5mL)溶液加入肼水合物(1.09g,21.8mmol)。将混合物在25℃搅拌1h，然后通过加入碳酸氢钠水溶液调节至pH＝8。将得到的固体通过过滤收集并干燥，得到粗5-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(1.5g,28％产率)，其没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤3:5-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸

向5-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(405mg,1.5mmol)的四氢呋喃(8mL)和水(4mL)溶液加入氢氧化锂水合物(621mg,14.8mmol)。将混合物在25℃搅拌25h并在真空中浓缩至干。将残留物用水(5mL)稀释并通过加入1N盐酸调节pH＝3。将得到的固体通过过滤收集并干燥，得到粗5-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(330mg,90.9％产率)，为白色固体:LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.77min,ESI+实测值[M+H]＝242.9.

步骤4:N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向搅拌的5-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(94mg,0.39mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

实施例25:方法W

5-甲基-N-((S)-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂

向(S)-6-氨基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂

实施例26:方法X

(S)-5,5-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-7,7-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-6,6-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:7,7-二甲基氧杂环庚-4-酮和2,2-二甲基氧杂环庚-4-酮

在-30℃，向2,2-二甲基四氢吡喃-4-酮(10.4g,81.14mmol)的二氯甲烷(40mL)和三氟化硼乙醚(11.2mL,48％乙醚)溶液滴加加入(重氮基甲基)三甲基硅烷(48.0mL,96.0mmol,2M的己烷溶液)。加入后，将得到的溶液在-30℃搅拌1h，然后通过加入饱和的碳酸氢钠(30mL)淬灭。将得到的混合物用二氯甲烷萃取(3x100mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至18％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到7,7-二甲基氧杂环庚-4-酮和2,2-二甲基氧杂环庚-4-酮的混合物(2.6g,22.5％产率,比例1:1)，为淡黄色油状物。

步骤2:5,5-二甲基-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂

7,7-二甲基-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂

6,6-二甲基-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂

向7,7-二甲基氧杂环庚-4-酮和2,2-二甲基氧杂环庚-4-酮(2.6g,18.3mmol)和吡咯烷(85mg,1.2mmol)的二甲基亚砜(20mL)溶液缓慢加入重氮基乙酸乙酯(1.39g,12.2mmol)。加入后，将反应在22℃搅拌16h并倒入水(30mL)中。然后将混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层用水(2x30mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至18％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到三种区域异构体的混合物(900mg,20.6％产率)，为黄色油状物。通过SFC分离所述区域异构体，得到:

峰1(保留时间3.31min),5,5-二甲基-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂

峰2(保留时间3.37min),7,7-二甲基-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂

峰3(保留时间6.30min),6,6-二甲基-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂

SFC条件:

柱:Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续2.5min

流速:2.5mL/min柱温.:35℃

柱:Chiralpak AY 150×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:异丙醇

(0.05％DEA)梯度:在5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续2.5min流速:2.5mL/min柱温.:35℃

步骤3:5,5-二甲基-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂

向5,5-二甲基-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂

步骤4:(S)-5,5-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向1-羟基苯并三唑(54mg,0.40mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(77mg,0.40mmol)、5,5-二甲基-1,4,7,8-四氢氧杂

步骤5:7,7-二甲基-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂

向7,7-二甲基-4,5,7,8-四氢-1H-氧杂

步骤6:(S)-7,7-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向1-羟基苯并三唑(39.2mg,0.29mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(55.6mg,0.29mmol)、7,7-二甲基-1,4,5,8-四氢氧杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.79min,ESI+实测值[M+H]＝385.1.

步骤7:6,6-二甲基-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂

向6,6-二甲基-4,5,6,8-四氢-1H-氧杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.86min,ESI+实测值[M+H]＝211.2.

步骤8:(S)-6,6-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向1-羟基苯并三唑(54mg,0.40mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(77mg,0.40mmol)、6,6-二甲基-1,4,5,8-四氢氧杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.81min,ESI+实测值[M+H]＝385.1.

实施例27:方法Y

(S)-5-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:N-(1H-吡唑-3-基)甲酰胺

将1H-吡唑-3-胺(2.5g,30.09mmol)的甲酸(10mL)溶液在密闭容器中加热至110℃反应2h。此后，将反应混合物在真空中浓缩并通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％3:1乙酸异丙酯:甲醇的庚烷溶液)，得到N-(1H-吡唑-3-基)甲酰胺(2.75g,82％)，为白色固体，其直接用于下一步骤:LCMS R

步骤2:N-甲基-1H-吡唑-3-胺

在氮气下，向在氮气下冷却至0℃的N-(1H-吡唑-3-基)甲酰胺(2.75g,24.8mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液缓慢加入氢化铝锂溶液(2M的四氢呋喃溶液,37.1mL,74.3mmol)。将反应混合物升温至RT并搅拌16h。此后，将反应混合物用固体硫酸钠十水合物淬灭并在RT搅拌30mins。将得到的混合物用乙酸异丙酯稀释，通过硅藻土过滤,并在真空中浓缩，得到N-甲基-1H-吡唑-3-胺(1.97g,82％产率)，为橙色油状物，其没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤3:4-氯-N-(1-(4-氯丁酰基)-1H-吡唑-5-基)-N-甲基丁酰胺

在氮气下，向冷却至0℃的搅拌的N-甲基-1H-吡唑-5-胺(200mg,2.06mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(1.08mL,6.18mmol)，随后滴加加入4-氯丁酰氯(0.697g.4.94mmol)。向得到的混合物加入4-二甲基氨基吡啶(0.025g,0.21mmol)，并将反应混合物在RT搅拌16h。将反应混合物在真空中部分浓缩并通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到4-氯-N-(1-(4-氯丁酰基)-1H-吡唑-5-基)-N-甲基丁酰胺，为无色油状物(0.450g,71％)，其直接用于下一步骤:LCMS R

步骤4:4-氯-N-甲基-N-(1H-吡唑-5-基)丁酰胺

向搅拌的4-氯-N-(1-(4-氯丁酰基)-1H-吡唑-5-基)-N-甲基丁酰胺(0.338g,1.10mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入氢氧化钠(1mol/L)的水溶液(1.10mL,1.10mmol)并将混合物在RT放置5min。将反应混合物在真空中浓缩至干并通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到4-氯-N-甲基-N-(1H-吡唑-5-基)丁酰胺，为白色固体(0.185g,83％)，没有进一步纯化即用于下一步骤:LCMS R

步骤5:4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向4-氯-N-甲基-N-(1H-吡唑-5-基)丁酰胺(0.185g,0.92mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液加入碳酸铯(0.597g,1.83mmol)并在RT搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤6:6-溴-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

在氮气下，向冷却至-78℃的4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤7:6-叠氮基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向6-溴-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤8:6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向6-叠氮基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤9:5-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向搅拌的6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤10:(S)-5-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将5-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

第1个洗脱的对映异构体的分析数据(任意指定的S构型):SFC R

第2个洗脱的对映异构体的分析数据(任意指定的R构型):SFC R

实施例28:方法Z

3:5-苄基-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酰胺

将5-甲基-1H-吡唑-3-胺(1.8g,18.5mmol)的甲酸(10mL)溶液在密闭容器中加热至110℃反应3h。此后，将反应混合物在真空中浓缩并通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至15％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酰胺(1.96g,85％)，为灰白色固体，其直接用于下一步骤:LCMS R

步骤2:N,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺

在氮气下，向在氮气下冷却至0℃的N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酰胺(1.96g,15.7mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液缓慢加入氢化铝锂溶液(2M的四氢呋喃溶液,23.5mL,47.0mmol)。将反应混合物升温至RT并搅拌16h。此后，将反应混合物用固体硫酸钠十水合物淬灭并在RT搅拌30mins。将得到的混合物用乙酸异丙酯稀释，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩，得到N,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(1.79g,103％产率)，为黄色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤3:4-氯-N-[1-(4-氯丁酰基)-5-甲基-吡唑-3-基]-N-甲基-丁酰胺

在氮气下，向冷却至0℃的搅拌的N,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(1.74g,15.7mmol)的无水二氯甲烷(50mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(8.19mL,47.0mmol)，随后滴加加入4-氯丁酰氯(5.3g,37.6mmol)。向得到的混合物加入4-二甲基氨基吡啶(0.191g,1.57mmol)，并将反应混合物在RT搅拌16h。将反应混合物在真空中部分浓缩并通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到4-氯-N-[1-(4-氯丁酰基)-5-甲基-吡唑-3-基]-N-甲基-丁酰胺(2.37g,47％)，为橙色油状物，其直接用于下一步骤:LCMS R

步骤4:4-氯-N-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)丁酰胺

向搅拌的4-氯-N-[1-(4-氯丁酰基)-5-甲基-吡唑-3-基]-N-甲基-丁酰胺(2.37g,7.4mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入氢氧化钠(1mol/L)的水溶液(7.4mL,7.4mmol)并将混合物在RT放置5min。将反应混合物在真空中浓缩至干并通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到4-氯-N-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)丁酰胺(1.4g,88％)，为黄色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤:LCMS R

步骤5:2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向4-氯-N-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)丁酰胺(1.4g,6.5mmol)的乙腈(10mL)溶液加入碳酸铯(3.2g,13.0mmol)并将得到的混悬液在RT搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤6:6-碘-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

在氮气下，向在盐/冰浴中冷却至～-10℃的2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤7:6-叠氮基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向6-碘-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤8:6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向6-叠氮基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤9:5-苄基-N-(2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向搅拌的6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

实施例29:方法AA

5-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲酰胺

将5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(2.0g,16.2mmol)的甲酸(10mL)溶液在密闭容器中加热至110℃反应3h。此后，将反应混合物在真空中浓缩并通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至15％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲酰胺(1.74g,71％)，为灰白色固体，其直接用于下一步骤:LCMS R

步骤2:5-环丙基-N-甲基-1H-吡唑-3-胺

在氮气下，向冷却至0℃的N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲酰胺(1.74g,11.5mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液缓慢加入氢化铝锂溶液(2M的四氢呋喃溶液,17.3mL,34.5mmol)。将反应混合物升温至RT并搅拌16h。然后，将反应混合物用固体硫酸钠十水合物淬灭并在RT搅拌30mins。将得到的混合物用乙酸异丙酯稀释，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩，得到5-环丙基-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(1.70g,110％产率)，为橙色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤3:4-氯-N-[1-(4-氯丁酰基)-5-环丙基-吡唑-3-基]-N-甲基-丁酰胺

在氮气下，向冷却至0℃的搅拌的5-环丙基-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.760g,5.5mmol)的无水二氯甲烷(50mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(2.90mL,16.6mmol)，随后滴加加入4-氯丁酰氯(1.87g,13.3mmol)。向得到的混合物加入4-二甲基氨基吡啶(0.068g,0.55mmol)，并将反应混合物在RT搅拌16h。将反应混合物在真空中部分浓缩并通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到4-氯-N-[1-(4-氯丁酰基)-5-环丙基-吡唑-3-基]-N-甲基-丁酰胺(1.18g,62％)，为橙色油状物，其直接用于下一步骤:LCMS R

步骤4:4-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N-甲基-丁酰胺

向搅拌的4-氯-N-[1-(4-氯丁酰基)-5-环丙基-吡唑-3-基]-N-甲基-丁酰胺(1.18g,3.4mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入氢氧化钠(1mol/L)的水溶液(3.4mL,3.4mmol)并将混合物在RT放置5min。将反应混合物在真空中浓缩至干并通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到4-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N-甲基-丁酰胺(0.540g,66％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤:LCMS R

步骤5:2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向4-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N-甲基-丁酰胺(0.540g,2.2mmol)的乙腈(10mL)溶液加入碳酸铯(1.46g,4.5mmol)并将得到的混悬液在RT搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤6:6-溴-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

在氮气下，向冷却至-78℃的2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤7:6-叠氮基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向6-溴-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤8:6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向6-叠氮基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤9:5-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向搅拌的6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

实施例30:方法BB

5-苄基-N-[4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:N-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酰胺

将5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-胺(2.3g,15.2mmol)的甲酸(10mL)溶液在密闭容器中加热至110℃反应3h。此后，将反应混合物在真空中浓缩并通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至15％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到N-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲酰胺(2.15g,79％)，为灰白色固体，其直接用于下一步骤:LCMS R

12.0mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液在氮气下缓慢加入氢化铝锂溶液(2M的四氢呋喃溶液,18.0mL,36.0mmol)。将反应混合物逐渐升温至RT并搅拌16h。此后，将反应混合物用固体硫酸钠十水合物淬灭并在RT搅拌30min。将得到的混合物用乙酸异丙酯稀释，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩，得到N-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-胺(2.3g,120％产率)，为橙色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤3:4-氯-N-甲基-N-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]丁酰胺

在氮气下，向冷却至0℃的搅拌的N-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-胺(2.3g,14mmol)的无水二氯甲烷(50mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(7.3mL,42.0mmol)，随后滴加加入4-氯丁酰氯(4.7g,33mmol)。向得到的混合物加入4-二甲基氨基吡啶(0.170g,1.4mmol)，并将反应混合物在RT搅拌16h。将反应混合物在真空中部分浓缩并通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到4-氯-N-甲基-N-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]丁酰胺(1.03g,27％)，为橙色固体，其直接用于下一步骤:LCMS R

步骤4:4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向4-氯-N-甲基-N-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]丁酰胺(1.0g,3.8mmol)的乙腈(10mL)溶液加入碳酸铯(2.5g,7.7mmol)并将得到的混悬液在RT搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至70％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤5:6-碘-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向在氮气下、在盐/冰浴中冷却至～-10℃的4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤6:6-叠氮基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向6-碘-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤7:6-氨基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向6-叠氮基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤8:5-苄基-N-[4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向搅拌的6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

实施例31:方法CC

5-苄基-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:N-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酰胺

将4-甲基-1H-吡唑-3-胺(1.3g,13.4mmol)的甲酸(10mL)溶液在密闭容器中加热至110℃反应3h。此后，将反应混合物在真空中浓缩并通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至15％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到N-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酰胺(1.44g,86％)，为灰白色固体，其直接用于下一步骤:LCMS R

步骤2:N,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺

向在氮气下冷却至0℃的N-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酰胺(1.44g,11.5mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液在氮气下缓慢加入氢化铝锂溶液(2M的四氢呋喃溶液,17.3mL,34.5mmol)。将反应混合物升温至RT并搅拌16h。此后，将反应混合物用固体硫酸钠十水合物淬灭并在RT搅拌30mins。将得到的混合物用乙酸异丙酯稀释，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩，得到N,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺(1.29g,101％产率)，为黄色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤3:4-氯-N-[1-(4-氯丁酰基)-4-甲基-吡唑-3-基]-N-甲基-丁酰胺

在氮气下，向冷却至0℃的搅拌的N,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺(1.28g,11.5mmol)的无水二氯甲烷(50mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(6.03mL,34.6mmol)，随后滴加加入4-氯丁酰氯(3.9g,27.6mmol)。向得到的混合物加入4-二甲基氨基吡啶(0.141g,1.15mmol)，并将反应混合物在RT搅拌16h。将反应混合物在真空中部分浓缩并通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到4-氯-N-[1-(4-氯丁酰基)-4-甲基-吡唑-3-基]-N-甲基-丁酰胺(2.2g,60％)，为橙色油状物，其直接用于下一步骤:LCMS R

步骤4:4-氯-N-甲基-N-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)丁酰胺

向搅拌的4-氯-N-[1-(4-氯丁酰基)-4-甲基-吡唑-3-基]-N-甲基-丁酰胺(2.2g,6.9mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入氢氧化钠(1mol/L)的水溶液(6.9mL,6.9mmol)并将混合物在RT放置5min。将反应混合物在真空中浓缩至干并通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到4-氯-N-甲基-N-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)丁酰胺(1.18g,80％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤:LCMS R

步骤5:3,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向4-氯-N-甲基-N-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)丁酰胺(1.47g,6.8mmol)的乙腈(20mL)溶液加入碳酸铯(8.9g,27.2mmol)并将得到的混悬液在RT搅拌48h。将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到3,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤6:6-碘-3,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

在氮气下，向在盐/冰浴中冷却至～-10℃的3,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤7:6-叠氮基-3,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向6-碘-3,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤8:6-氨基-3,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向6-叠氮基-3,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤9:5-苄基-N-(3,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向搅拌的6-氨基-3,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

实施例32:方法DD

步骤1:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向搅拌的(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

实施例33:方法EE

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向搅拌的(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

实施例34:方法FF

N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:2-氧代-2-(2-氧代-5-(三氟甲基)环己基)乙酸乙酯

向冷却至0℃的搅拌的乙醇钠(2.68mol/L)的乙醇(2.7mL,7.2mmol)溶液中滴加加入4-(三氟甲基)环己酮(1g,6mmol)的草酸二乙酯(1g,7.2mmol)溶液。将反应混合物升温至RT并搅拌4h。然后将反应物用5％柠檬酸水溶液(75mL)淬灭并用乙酸异丙酯萃取(3x75mL)。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到2-氧代-2-(2-氧代-5-(三氟甲基)环己基)乙酸乙酯，为黄色油状物(0.623g,39％)，其直接用于下一步骤:LCMS R

步骤2:5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯

向2-氧代-2-(2-氧代-5-(三氟甲基)环己基)乙酸乙酯(0.623g,2.34mmol)的乙酸(5mL)溶液加入肼水合物(300mg,4.68mmol)。将反应混合物加热至80℃反应16h。将反应混合物在真空中浓缩至干并通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(0.425g,69％)，为白色固体，其直接用于下一步骤:LCMS R

步骤3:5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸

向5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(0.425g,1.62mmol)的甲醇(4mL)溶液加入氢氧化钠(1mol/L)的水溶液(4.05mL,4.05mmol)。将反应混合物在RT搅拌16h。此后，将混合物在真空中浓缩除去甲醇。将剩余的溶液加至盐酸(1mol/L)的水(50mL)溶液中。将得到的沉淀收集，用1M盐酸洗涤，并彻底干燥，得到5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(0.164g,42％产率)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤:LCMS R

步骤4:N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向搅拌的(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤5:(5S)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

将N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

第一个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC R

第二个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC R

实施例35:方法GG

N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤1:2-氧代-2-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基氨基]乙酸乙酯

在氮气下，向冷却至0℃的[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺(1.0g,5.7mmol)的无水四氢呋喃溶液加入三乙胺(1.19mL,8.5mmol)，随后加入2-氯-2-氧代-乙酸乙酯(0.85g,6.25mmol)。将反应混合物缓慢升温至RT并搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩至干并在乙酸异丙酯(100mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)之间分配。将有机层用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩至干，得到2-氧代-2-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基氨基]乙酸乙酯(1.2g,77％)，为橙色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤:LCMS R

步骤2:6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯

将2-氧代-2-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基氨基]乙酸乙酯(1.2g,4.3mmol)的磷酰氯(12mL,129mmol)混悬液加热至100℃反应16h。将反应混合物在真空中浓缩至干，用二氯甲烷/甲醇/三甲胺(85:5:10)稀释，并通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯，为棕色固体(0.460g,32％)，其直接用于下一步骤:LCMS R

步骤3:6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸钠

向6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.100g,0.39mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液加入氢氧化钠(1mol/L)的水溶液(0.47mL.0.47mmol)。将反应混合物在RT搅拌16h，在真空中浓缩至干，得到6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸钠，为棕色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤:LCMS R

步骤4:N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

向搅拌的氯化[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

实施例36:方法HH

N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

实施例37:方法II

N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤1:2-氨基-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酸乙酯

向冷却至0℃的搅拌的氢化钠(95％,0.631g,25mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)混悬液加入2-(二苯亚甲基氨基)乙酸乙酯(5.35g,20mmol)。将反应在0℃搅拌30min后，加入2-氯-4-(三氟甲基)吡啶(4g,22mmol)。将反应混合物升温至RT并搅拌4h。加入盐酸(1mol/L)的水溶液(50mL)，并将得到的混合物在RT搅拌3h。将混合物用乙酸异丙酯稀释(100mL)，并用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)中和。分离水层，并将水层用乙酸异丙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机物用硫酸钠干燥，在真空中浓缩至干，并通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到2-氨基-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酸乙酯(0.630g,13％)，其直接用于下一步骤:LCMS R

步骤2:7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸乙酯

向2-氨基-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酸乙酯(0.630g,0.254mmol)的甲苯(5mL)溶液加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.44mL,3.3mmol)，并将得到的混合物在密闭容器中加热至80℃反应16h。然后将反应混合物在真空中浓缩至干并通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸乙酯(0.147g,22％)，为白色固体，其直接用于下一步骤:LCMS R

步骤3:7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸钠

向搅拌的7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸乙酯(0.147g,0.57mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入氢氧化钠(1mol/L)的水溶液(1.4mL,1.4mmol)。将得到的混合物加热至50℃反应6h，在真空中浓缩至干，得到7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸钠，为白色固体，其直接用于下一步骤:LCMS R

步骤4:N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

向搅拌的氯化[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

实施例38:方法JJ

N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

向N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

实施例39:方法KK

(5S)-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:(6S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向6-叠氮基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

第1个洗脱的对映异构体的分析数据(任意指定的S构型):SFC R

步骤2:(5S)-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向搅拌的(6S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将得到的化合物通过手性SFC进一步纯化(SFC条件:柱:Lux Cellulose-1 50×4.6mm I.D.,3μm流动相:A:CO2 B:甲醇(0.1％NH4OH)等度的:在2.5min内20％B流速:4mL/min柱温:40℃,BPR:120巴)，得到任意指定的非对映异构体(5R)-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

第一个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC R

第二个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC R

实施例40-43:化合物的手性分离

对选定的本发明化合物进行超临界流体色谱法(SFC)以获得立体异构体的手性分离。SFC手性条件如下。所有分离的峰是任意指定的。

实施例40:

(S)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

制备的:

SFC条件:柱:Chiralcel OX 150x21.2mm I.D.,5μm流动相:A:CO

分析的:

SFC条件:柱:Chiralcel OX 50×4.6mm I.D.,3μm流动相:A:CO

实施例41:

(S)-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

制备的:

SFC条件:柱:Chiralpak AD 150x21.2mm I.D.,5μm流动相:A:CO

分析的:

SFC条件:柱:Chiralpak AD 50×4.6mm I.D.,3μm流动相:A:CO

实施例42:

(S)-5-(叔丁基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

制备的:

SFC条件:柱:Lux Cellulose-3 150x21.2mm I.D.,5μm流动相:A:CO

分析的:

SFC条件:柱:Lux Cellulose-3 50×4.6mm I.D.,3μm流动相:A:CO

实施例43:

制备的:

SFC条件:柱:Chiralpak ID 150x21.2mm I.D.,5μm流动相:A:CO

分析的:

SFC条件:柱:Chiralpak ID 50×4.6mm I.D.,3μm流动相:A:CO

根据上面的方法和下面表1所示的合成流程制备实施例44-82。

实施例83

(S)-5-氰基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(33mg,59％产率)

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.57min,ESI+实测值[M+H]＝362.1.

步骤1:6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸

在螺盖瓶中，将6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯(70mg,0.259mmol)溶解在四氢呋喃(1mL)和甲醇(0.2mL)中。然后向反应物加入氢氧化锂(0.20mL,0.388mmol)并在RT搅拌18h。一旦反应完成，将反应物在真空中浓缩至干，得到粗6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸(62mg,98％产率)，其直接用于下一步骤。

步骤2:(S)-6-溴-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向螺盖瓶中，加入(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂

实施例84

步骤3:(S)-6-环丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

在微波瓶中，加入(S)-6-溴-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.66min,ESI+实测值[M+H]＝378.1.

实施例85

步骤1:1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

方法B

向螺盖瓶中，加入6-氨基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.34min,ESI+实测值[M+H]＝434.1.

实施例86

(S)-N-((S)-6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

方法B

(20mg,29％产率)

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.03min,ESI+实测值[M+H]＝434.1.

实施例87

(R)-N-((S)-6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

方法B

(12mg,17％产率)

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.01min,ESI+实测值[M+H]＝434.1.

实施例88

(S)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

方法B

(29mg,42％产率)

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.20min,ESI+实测值[M+H]＝427.1.

实施例89

(R)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

方法B

(19mg,27％产率)

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.19min,ESI+实测值[M+H]＝427.1.

实施例90

(S)-5-甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

方法B

(24mg,24％产率)

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.97min,ESI+实测值[M+H]＝368.1.

实施例91

(S)-1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

方法B

(35mg,27％产率)

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.63min,ESI+实测值[M+H]＝434.1.

实施例92

(S)-5-环丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

方法B

(13.8mg,25％产率)

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.36min,ESI+实测值[M+H]＝377.1.

实施例93(对所有8元内酰胺通用)

5-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-4,5,6,7,8,9-六氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺

所有的NMR谱在5mm o.d.管[Wilmad NMR管(Sigma-Aldrich),5mm薄壁，7”长度]中在DMSO-d

所有LC-MS使用以下方法完成；

柱-ZORBAX EXT(4.6X50mm,5u),(流动相:在1.5min从90％[10mM NH4OAc的水溶液]和10％[CH3CN]至70％[10mM NH4OAc的水溶液]和30％[CH3CN]，在3.0min再至10％[10mM NH4OAc的水溶液]和90％[CH3CN]，使该流动相组成保持高至4.0分钟，最后在5.0min内回到初始条件。流量＝1.2ml/min。

柱-Restek Ultra AQ C18(30x2.1mm,3u),(流动相:98％[0.05％HCOOH的水溶液]和2％[CH3CN]保持0.75min，然后在1.0min内至90％[0.05％HCOOH的水溶液]和10％[CH3CN]，再在2.0min内至2％[0.05％HCOOH的水溶液]和98％[CH3CN]，将该流动相组成保持高至2.25min，最后在3.0min内回到初始条件)。流量＝1.5ml/min

步骤1:5-氯-N-(1-(5-氯戊酰基)-1H-吡唑-5-基)-N-甲基戊酰胺

在氮气下，向冷却至0℃的搅拌的N,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(0.500g,5.15mmol)的无水二氯甲烷(25mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(2.0mL,15.4mmol)，随后滴加加入5-氯戊酰氯(1.65mL,12.9mmol)。向得到的混合物加入4-二甲基氨基吡啶(33.0mg,0.515mmol)，并将反应混合物在RT搅拌6h。将混合物用二氯甲烷稀释(2x125mL)，并用饱和的碳酸氢钠(1x100mL)、水(1x100mL)、盐水(1x100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,20至30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到5-氯-N-(1-(5-氯戊酰基)-1H-吡唑-5-基)-N-甲基戊酰胺(1.3g,76％)，为黄色油状物:

步骤2:5-氯-N-甲基-N-(1H-吡唑-5-基)戊酰胺

向搅拌的5-氯-N-(1-(5-氯戊酰基)-1H-吡唑-5-基)-N-甲基戊酰胺(12.5g,37.4mmol)的乙醇(70mL)溶液中加入氢氧化钠(1.5g,37.4mmol)的水(37mL)溶液并将混合物在RT放置5min。将反应混合物在真空中浓缩至干，用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x150mL)。将滤液用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,50至60％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到5-氯-N-甲基-N-(1H-吡唑-5-基)戊酰胺(6g,74％)，为黄色粘性固体:

步骤3:4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮

向5-氯-N-甲基-N-(1H-吡唑-5-基)戊酰胺(5.0g,23.2mmol)的无水乙腈(200mL)溶液加入碳酸铯(15.11g,46.4mmol)并在RT搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩至干，并将残留物用乙酸乙酯(200mL)稀释并用水(2x200mL)、盐水(1x100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,40至50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮(3.4g,82％)，为黄色固体:

步骤4:6-碘-4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮

在氮气下，向在盐/冰浴中冷却至～-10℃的5-氯-N-甲基-N-(1H-吡唑-5-基)戊酰胺(3.4g,19.0mmol)的干燥二氯甲烷(100mL)溶液加入N,N,N',N'-四甲基乙二胺(17.1mL,113.8mmol)，随后加入三甲基碘硅烷(15.8mL,113.8mmol)。将得到的溶液在盐/冰浴中搅拌1.5h，然后加入碘(14.44g,56.9mmol)。将混合物在盐/冰浴中再持续搅拌2h，然后将反应混合物用水(100mL)稀释。分离水层，并将水层用乙酸乙酯萃取(2x100mL)。将合并的有机萃取物用亚硫酸氢钠(1x150mL)、水(1x100mL)、盐水(1x100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩至干，得到6-碘-4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮(5.5g,95％)，为浅黄色油状物，其直接用于下一步骤:

步骤5:6-叠氮基-4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮

向6-碘-4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮(1.3g,4.26mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液加入叠氮化钠(1.10g,17.0mmol)，并将反应混合物在RT搅拌17h。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(3x100mL)、盐水(1x100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,30至50％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到叠氮基-6-叠氮基-4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮(0.500g,53％)，为黄色固体(0.606g,96％):

步骤6:6-氨基-4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮

在氩气下，向6-叠氮基-4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮(2.2g,9.98mmol)的甲醇(50mL)溶液加入10％钯炭(1.0g)。将反应混合物在氢气下在RT搅拌(气球压力)17h。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤饼用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗涤，并将合并的滤液在真空中浓缩至干，得到6-氨基-4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮(1.65g,85％)，为粘稠棕色液体，其直接用于下一步骤:

5-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-4,5,6,7,8,9-六氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺

方法B

(58mg,75％产率)

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.61min,ESI+实测值[M+H]＝380.2.

实施例94

1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-4,5,6,7,8,9-六氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺

方法B

(104mg,80％产率)

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.72min,ESI+实测值(M+H]＝380.2.

实施例95

N-(4-甲基-5-氧代-4,5,6,7,8,9-六氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-6-基)-5-(1-苯基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺

方法B

(34mg,56％产率)

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.85min,ESI+实测值[M+H]＝394.2.

实施例96

5-(4-氟苄基)-N-(4-甲基-5-氧代-4,5,6,7,8,9-六氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺

方法B

(24mg,40％产率)

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.72min,ESI+实测值[M+H]＝398.1

实施例97

5-(2,3-二氟苄基)-N-(4-甲基-5-氧代-4,5,6,7,8,9-六氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺

方法B

(41mg,60％产率)

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.81min,ESI+实测值[M+H]＝416.2

实施例98

(S)-5-(4-氟苄基)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

方法B

(55mg,94％产率)

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.63min,ESI+实测值[M+H]＝384.1.

实施例99

(S)-5-(2,3-二氟苄基)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

方法B

(42mg,80％产率)

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.71min,ESI+实测值[M+H]＝402.1.

实施例100

N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

方法B

(54mg,74％产率)

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.75min,ESI+实测值[M+H]＝380.2.

实施例101

(S)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

方法B

(22mg,35％产率)

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.59min,ESI+实测值[M+H]＝378.2.

实施例102

5-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢咪唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺

步骤1:N-(1H-咪唑-5-基)甲酰胺

将3H-咪唑-4-基胺(7.9g,96.2mmol)的甲酸(32ml)溶液在密闭容器中在110℃加热2h。将反应物质冷却至RT并在真空中浓缩至干。将残留物与甲醇共蒸馏(3x60mL)，得到N-(3H-咪唑-4-基)-甲酰胺(9.0g,84.18％)，为白色固体:

步骤2:N-甲基-1H-咪唑-5-胺

在氮气下，在冰冷却的条件下，向搅拌的N-(3H-咪唑-4-基)-甲酰胺(4.5g,40.5mmol)的四氢呋喃(170mL)溶液中非常缓慢地加入氢化铝锂(2M的四氢呋喃溶液,61mL,121.6mmol)，并将反应混合物在RT逐渐升温并搅拌6h。将反应混合物用固体硫酸钠淬灭并在RT搅拌30min。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土床过滤，并将滤液在真空中浓缩至干，得到粗N-甲基-1H-咪唑-5-胺(3.17g,81％)，为无色液体，直接用于下一步骤。

步骤3:5-氯-N-(1-(5-氯戊酰基)-1H-咪唑-5-基)戊酰胺

在氮气下，向冷却至0℃的搅拌的N-甲基-1H-咪唑-5-胺(6.1g,62.1mmol)的无水二氯甲烷(300mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(32.8mL,188.4mmol)，随后滴加加入5-氯戊酰氯(19.5mL,150.7mmol)。向得到的混合物加入4-二甲基氨基吡啶(0.767mg,6.28mmol)，并将反应混合物在RT搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩至干，并将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,20至25％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到5-氯-N-(1-(5-氯戊酰基)-1H-咪唑-5-基)戊酰胺(17.5g,83％)，为黄色油状物:LCMS R

步骤4:5-氯-N-(1H-咪唑-5-基)戊酰胺

向搅拌的5-氯-N-(1-(5-氯戊酰基)-1H-咪唑-5-基)戊酰胺(17.5g,52.4mmol)的乙醇(105mL)溶液中加入氢氧化钠(2.1g,52.4mmol)的水(52.5mL)溶液并将混合物在RT放置5min。将反应混合物在真空中浓缩至干，用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x150mL)。将滤液用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,45至50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到5-氯-N-(1H-咪唑-5-基)戊酰胺(8.8g,78％)，为黄色油状物:

步骤5:1-甲基-3,4,5,6-四氢咪唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-2(1H)-酮

向5-氯-N-(1H-咪唑-5-基)戊酰胺(8.8g,40.8mmol)的无水乙腈(350mL)溶液加入碳酸铯(26.6g,81.6mmol)并在RT搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩至干，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,45至50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到1-甲基-3,4,5,6-四氢咪唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-2(1H)-酮(5.6g,77％)，为黄色固体:

步骤6:3-碘-1-甲基-3,4,5,6-四氢咪唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-2(1H)-酮

在氮气下，向在盐/冰浴中冷却至～-10℃的1-甲基-3,4,5,6-四氢咪唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-2(1H)-酮(0.730mg,4.1mmol)的干燥二氯甲烷(65mL)溶液加入N,N,N',N'-四甲基乙二胺(6.5mL,24.4mmol)，随后加入三甲基碘硅烷(3.5mL,24.4mmol)。将得到的溶液在盐/冰浴中搅拌1.5h，然后加入碘(3.1g,12.2mmol)。将混合物在盐/冰浴中再持续搅拌2h，然后将反应混合物用水(100mL)稀释。分离水层，并将水层用乙酸乙酯萃取(2x100mL)。将合并的有机萃取物用亚硫酸氢钠(1x150mL)、水(1x100mL)、盐水(1x100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到3-碘-1-甲基-3,4,5,6-四氢咪唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-2(1H)-酮(1.15g,93％粗产率)，为浅黄色固体，其直接用于下一步骤:

步骤7:3-叠氮基-1-甲基-3,4,5,6-四氢咪唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-2(1H)-酮

向3-碘-1-甲基-3,4,5,6-四氢咪唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-2(1H)-酮(1.1g,3.61mmol粗)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液加入叠氮化钠(0.94g,14.4mmol)，并将反应混合物在RT搅拌17h。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(3x100mL)、盐水(1x100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,25至30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到3-叠氮基-1-甲基-3,4,5,6-四氢咪唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-2(1H)-酮(0.600g,76％)，为黄色固体:

步骤8:3-氨基-1-甲基-3,4,5,6-四氢咪唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-2(1H)-酮

在氩气下，向3-叠氮基-1-甲基-3,4,5,6-四氢咪唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-2(1H)-酮(0.400mg,1.82mmol)的甲醇(12mL)溶液加入10％钯炭(0.200g)。将反应混合物在氢气(气球压力)下在RT搅拌3h。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤饼用甲醇洗涤并将合并的滤液在真空中浓缩至干，得到3-氨基-1-甲基-3,4,5,6-四氢咪唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-2(1H)-酮(0.27mg,77％)，为浅黄色液体，其直接用于下一步骤:

步骤9:5-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢咪唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺

方法B

(19.6mg,25％产率)

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.46min,ESI+实测值[M+H]＝380.2.

实施例103

1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4,5,6-六氢咪唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺

方法B

(44mg,56％产率)

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.55min,ESI+实测值[M+H]＝380.2.

实施例104

1-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-4,5,6,7,8,9-六氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺

步骤1:5-氯-N-(1-(5-氯戊酰基)-3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基戊酰胺

在氮气下，向冷却至0℃的搅拌的N,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(6g,43.7mmol)的无水二氯甲烷(300mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(22.8mL,131.2mmol)，随后滴加加入5-氯戊酰氯(13.5mL,104.96mmol)。向得到的混合物加入4-二甲基氨基吡啶(0.534mg,4.37mmol)，并将反应混合物在RT搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩至干，得到5-氯-N-(1-(5-氯戊酰基)-3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基戊酰胺(1.3g,76％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤:LCMS R

步骤2:5-氯-N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基戊酰胺

向搅拌的5-氯-N-(1-(5-氯戊酰基)-3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基戊酰胺(21.5g,粗品)的乙醇(115mL)溶液中加入氢氧化钠(2.29g,57.4mmol)的水(57.6mL)溶液并将混合物在RT放置5min。将反应混合物在真空中浓缩至干，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,45至50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到5-氯-N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基戊酰胺(4.2g,34％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤:

步骤3:2-环丙基-4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮

向5-氯-N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基戊酰胺(4.2g,19.47mmol)的无水乙腈(200mL)溶液加入碳酸铯(12.69g,38.95mmol)并在RT搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩至干，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,45至50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到2-环丙基-4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮(3.5g,82％)，为灰白色固体:

步骤4:2-环丙基-6-碘-4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮

在氮气下，向在盐/冰浴中冷却至～-10℃的2-环丙基-4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮(2.5g,11.4mmol)的干燥二氯甲烷(65mL)溶液加入N,N,N',N'-四甲基乙二胺(18.2mL,68.4mmol)，随后加入三甲基碘硅烷(9.7mL,68.4mmol)。将得到的溶液在盐/冰浴中搅拌1.5h，然后加入碘(8.6g,34.2mmol)。将混合物在盐/冰浴中再持续搅拌2h，然后将反应混合物用水(100mL)稀释。分离水层，并将水层用乙酸乙酯萃取(2x100mL)。将合并的有机萃取物用亚硫酸氢钠(1x150mL)、水(1x100mL)、盐水(1x100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到2-环丙基-6-碘-4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮(4g,粗产率)，为浅黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤4:6-叠氮基-2-环丙基-4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮

向2-环丙基-6-碘-4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮(4g,15.4mmol粗品)的N,N-二甲基甲酰胺(60mL)溶液加入叠氮化钠(3g,65.0mmol)，并将反应混合物在RT搅拌17h。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(3x100mL)、盐水(1x100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,25至30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到6-叠氮基-2-环丙基-4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮(2g,66％，历经两步)，为黄色固体(0.606g,96％):

步骤5:6-氨基-2-环丙基-4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮

在氩气下，向6-叠氮基-2-环丙基-4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮(3g,11.5mmol)的甲醇(50mL)溶液加入10％钯炭(1.5g)。将反应混合物在氢气(气球压力)下在RT搅拌3h。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤饼用甲醇洗涤并将合并的滤液在真空中浓缩至干，得到6-氨基-2-环丙基-4-甲基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-5(4H)-酮(2.2g,82％)，为粘稠黄色液体，其直接用于下一步骤:

步骤6:1-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-4,5,6,7,8,9-六氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺

方法B

(29mg,65％产率)

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.11min,ESI+实测值[M+H]＝420.2.

实施例105

5-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-4,5,6,7,8,9-六氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮芳辛-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺

方法B

(8.4mg,19％产率)

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.97min,ESI+实测值[M+H]＝420.2.

实施例106

1-甲基-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

方法B

(50mg,71％产率)

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.22min,ESI+实测值[M+H]＝424.1.

实施例107

1-苄基-N-(3,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

方法B

(50mg,64％产率)

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.71min,ESI+实测值[M+H]＝380.2.

实施例108

5-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-[1,3]二氮杂

5-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-[1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.08min,ESI+实测值[M+H]＝416.2.

实施例109

方法G2

5-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

步骤1:4-[2-(甲基氨基)苯并咪唑-1-基]丁酸甲酯

向N-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺(1.36g,9.24mmol,1.00)的乙腈(40mL)溶液加入碳酸铯(12g,37.0mmol,4当量)，随后加入4-溴丁酸甲酯(1.40mL,2.01g,11.1mmol,1.0当量)。将反应混合物在RT搅拌过夜，然后通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到4-[2-(甲基氨基)苯并咪唑-1-基]丁酸甲酯(0.65g,28％)，为橙色油状物。

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间0.88min,ESI+实测值[M+H]＝248.

步骤2:1-甲基-4,5-二氢-3H-[1,3]二氮杂

向4-[2-(甲基氨基)苯并咪唑-1-基]丁酸甲酯(0.650g,2.63mmol)的甲醇(3mL)溶液加入1M氢氧化钠水溶液(2.89mL,2.891mmol,1.100当量)。将反应混合物在RT搅拌1h。将混合物在真空中浓缩至干并再混悬在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，并向其加入N,N-二异丙基乙基胺(1.38mL,7.89mmol,3当量)，随后加入(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间0.96min,ESI+实测值[M+H]＝216.

步骤3:3-碘-1-甲基-4,5-二氢-3H-[1,3]二氮杂

向在盐/冰浴中冷却的1-甲基-4,5-二氢-3H-[1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.06min,ESI+实测值[M+H]＝342.

步骤4:3-叠氮基-1-甲基-4,5-二氢-3H-[1,3]二氮杂

向3-碘-1-甲基-4,5-二氢-3H-[1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.04min,ESI+实测值[M+H]＝257.

步骤5:3-氨基-1-甲基-4,5-二氢-3H-[1,3]二氮杂

向3-叠氮基-1-甲基-4,5-二氢-3H-[1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间0.76min,ESI+实测值[M+H]＝231.

步骤6:5-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

向3-氨基-1-甲基-4,5-二氢-3H-[1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.97min,ESI+实测值[M+H]＝416.2.

实施例110

1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-[1,3]二氮杂

根据方法Z和G1由1H-吲唑-3-胺制备1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-[1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.26min,ESI+实测值[M+H]＝416.2.

实施例111

根据方法G1由3-氨基-1-甲基-4,5-二氢-3H-[1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.08min,ESI+实测值[M+H]＝416.2.

实施例112

方法G3

(S)-1-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:1-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.46min,ESI+实测值[M+H]＝406.2

通过手性SFC(Whelk O-1柱,40％甲醇+0.1％氢氧化铵等度洗脱)进一步纯化1-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

第1个洗脱的对映异构体的分析数据(任意指定的R构型):SFC R

第2个洗脱的对映异构体的分析数据(任意指定的S构型):SFC R

实施例113

方法G4

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]肼

在大微波瓶中，向2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(1.0g,5.5mmol)的乙醇(10mL)溶液加入肼水合物(1.25mL,22mmol,4当量)。将瓶加盖并在微波中加热至150℃反应1h。将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释并用乙酸异丙酯萃取(3x75mL)。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩至干，得到[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]肼(0.95g,97％)，为棕褐色固体，其没有进一步纯化即用于下一步骤。

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间0.77min,ESI+实测值[M+H]＝178.

步骤2:2-氧代-2-[2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]肼基]乙酸乙酯

向冷却至0℃的[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]肼(0.95mg,5.4mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液加入N,N-二异丙基乙基胺(1.87mL,10.7mmol,2当量)，随后加入2-氯-2-氧代-乙酸乙酯(0.66mL,5.9mmol,1.1当量)。将反应混合物缓慢升温至RT并搅拌16h。将混合物在真空中浓缩至干并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到2-氧代-2-[2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]肼基]乙酸乙酯(0.63g,42％)，为橙色固体。

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.15min,ESI+实测值[M+H]＝278.

步骤3:6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯

将2-氧代-2-[2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]肼基]乙酸乙酯(0.63g,2.27mmol)的磷酰氯(6mL,64.6mmol,28.4当量)混悬液加热至100℃反应16h。将反应混合物冷却至RT并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％iPrOAc的庚烷溶液)，得到6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.266g,45％)，为灰白色固体。

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.23min,ESI+实测值[M+H]＝260.

步骤4:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向溶解在四氢呋喃(4mL)中的6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.266g,1.02mmol)溶液加入1M氢氧化钠水溶液(1.23mL)。将反应混合物在RT搅拌1h，然后在真空中浓缩至干。将残留物再混悬在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，并向其加入氯化[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.09min,ESI+实测值[M+H]＝406.1

方法G5

N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.56min,ESI+实测值[M+H]＝410.1

实施例114

方法G6

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-甲酸乙酯

向6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(0.2g,0.88mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液加入(1,1,2,2,2-五氟乙基)(1,10-菲咯啉-κN1,κN10)铜(0.384g,1.06mmol,1.2当量)。将反应混合物加热至90℃反应24h，然后用乙酸异丙酯(25mL)和水(25mL)稀释。分离水层，并将水层用乙酸异丙酯再萃取两次(2x25mL)。将合并的有机物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(0.031g,11％)，为浅黄色固体。

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.20min,ESI+实测值[M+H]＝311.

步骤2:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向溶解在甲醇(1mL)中的6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(0.031g,0.10mmol)溶液加入1M氢氧化钠水溶液(0.15mL)。将反应混合物在0℃搅拌1h，然后在真空中浓缩至干。将残留物再混悬在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，并向其加入氯化[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.81min,ESI+实测值[M+H]＝457.1

实施例115

方法G7

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向氯化[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.43min,ESI+实测值[M+H]＝405.1

实施例116

方法G13

N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯

向6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.100g,0.37mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液加入(1,1,2,2,2-五氟乙基)(1,10-菲咯啉-κN1,κN10)铜(0.201g,0.56mmol,1.5当量)。将反应混合物加热至90℃反应24h，然后用乙酸异丙酯(25mL)和水(25mL)稀释。分离水层，并将水层用乙酸异丙酯再萃取两次(2x25mL)。将合并的有机物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.055mg,0.18mmol,48％)，为灰白色固体。

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.24min,ESI+实测值[M+H]＝310

步骤2:6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯

向6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.055g,0.18mmol)的甲醇(2mL)溶液加入氢氧化钯(10wt％,0.037g,0.027mmol,0.15当量)。将反应混合物在RT在一气球氢气下搅拌16h。然后将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干，得到6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.055g,98％)，为白色固体，其没有进一步纯化即使用。

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.14min,ESI+实测值[M+H]＝314

步骤3:N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向溶解在甲醇(1mL)中的6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.055g,0.18mmol)溶液加入1M氢氧化钠水溶液(0.200mL)。将反应混合物在RT搅拌1h，然后在真空中浓缩至干。将残留物再混悬在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，并向其加入氯化[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.00min,ESI+实测值[M+H]＝460.1

实施例117

方法G8

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:5-溴-1-(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯

向5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.500g,1.95mmol)的四氢呋喃(10mL)混悬液加入三乙胺(0.544mL,3.93mmol,2当量)，2-1,3,5-三甲基苯磺酰氯(0.475g,2.15mmol,1.1当量)和4-(二甲基氨基)吡啶0.024mg,0.20mmol,0.1当量)。将反应混合物在RT搅拌16h，然后在真空中浓缩至干，得到5-溴-1-(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.855g,99％)，为橙色固体，其没有进一步纯化即用于下一步骤。

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.77min,ESI+实测值[M+H]＝440

步骤2:5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯

向5-溴-1-(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.855g,1.95mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液加入(1,1,2,2,2-五氟乙基)(1,10-菲咯啉-κN1,κN10)铜(0.990g,2.73mmol,1.4当量)。将反应混合物加热至80℃反应24h，然后用水(100mL)稀释并用乙酸异丙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机物用水(75mL)和盐水(75mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩至干。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至25％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.020g,3％)，为淡黄色油状物。

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.24min,ESI+实测值[M+H]＝296

步骤3:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向溶解在甲醇(1mL)中的5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.020g,0.07mmol)溶液加入1M氢氧化钠水溶液(0.135mL)。将反应混合物在70℃搅拌16h，然后在真空中浓缩至干。将残留物再混悬在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，并向其加入氯化[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.43min,ESI+实测值[M+H]＝456.1

实施例118

方法G9

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:2-(8-氮杂螺[4.4]壬-7-亚基)-2-硝基-乙酸乙酯

向8-氮杂螺[4.4]壬-7-酮(1.39g,10mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液加入碳酸钾(4.15g,30mmol,3当量)和三甲基氧

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.25min,ESI+实测值[M+H]＝255

步骤2:螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-c]三唑-5,1'-环戊烷]-3-甲酸乙酯

向冷却至0℃的(2E)-2-(8-氮杂螺[4.4]壬-7-亚基)-2-硝基-乙酸乙酯(1.09g,4.29mmol)的乙酸(13.4mL)溶液加入锌粉(1.68g,25.7mmol,6当量)。将反应混合物升温至RT并搅拌1h。此后，将混合物通过硅藻土过滤,将滤液冷却至0℃，并向其加入三氟乙酸(1.13mL,15.0mmol,3.5当量)，随后加入亚硝酸叔丁酯(1.68mL,14.1mmol,3.3当量)。将反应混合物升温至RT并搅拌2h。此后，加入水(13.4mL)，然后将全部混合物在真空中浓缩至干。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至70％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-c]三唑-5,1'-环戊烷]-3-甲酸乙酯(0.410g,47％).

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.18min,ESI+实测值[M+H]＝236

步骤3:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向溶解在甲醇(1mL)中的螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-c]三唑-5,1'-环戊烷]-3-甲酸乙酯(0.105g,0.45mmol)溶液加入1M氢氧化钠水溶液(0.893mL)。将反应混合物在50℃搅拌1h，然后在真空中浓缩至干。将残留物再混悬在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，并向其加入氯化[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.82min,ESI+实测值[M+H]＝382.2

(S)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

根据方法G9由(S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.80min,ESI+实测值[M+H]＝370.2

实施例119

N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

根据方法G9由4-苯基-2-吡咯烷酮制备N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.93min,ESI+实测值[M+H]＝404.1

实施例120

根据方法G9制备(S)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.42–7.32(m,4H),7.32–7.24(m,1H),6.32(d,J＝2.0Hz,1H),4.85(ddd,J＝11.3,8.1,3.6Hz,1H),4.50–4.27(m,3H),

4.20(ddd,J＝14.6,12.6,6.6Hz,1H),3.48–3.38(m,1H),3.25(d,J＝1.6Hz,3H),3.01(dd,J＝16.4,8.3Hz,1H),2.66–2.54(m,1H),2.48–2.37(m,1H).

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.97min,ESI+实测值[M+H]＝392.2

实施例121

N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

根据方法G9由(S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

4.20(ddd,J＝14.6,12.6,6.6Hz,1H),3.48–3.38(m,1H),3.25(d,J＝1.6Hz,3H),3.01(dd,J＝16.4,8.3Hz,1H),2.66–2.54(m,1H),2.48–2.37(m,1H).LC-MS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.97min,ESI+实测值[M+H]＝392.2.

实施例122

方法G10

(S)-1-异丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:6-氯-1-异丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶

向6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.417g,2.70mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)溶液加入碳酸钾(0.745g,5.40mmol,2当量)和2-碘丙烷(0.540mL,5.4mmol,2当量)。将反应混合物在60℃搅拌3h，然后用二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到6-氯-1-异丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.240g,45％)，为白色固体。

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.11min,ESI+实测值[M+H]＝197.

步骤2:1-异丙基吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈

向氰化钠(0.071g,1.46mmol,1.2当量)的水(1.5mL)溶液加入1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(0.025mL,0.24mmol,0.20000当量)，随后加入6-氯-1-异丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.240g,1.2205mmol,1当量)的二甲基亚砜(1.5mL)溶液。将反应混合物在RT搅拌16h，然后用水(50mL)稀释并用乙酸异丙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机物用盐水(75mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩至干。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到1-异丙基吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(0.036g,16％)，为橙色固体。

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.14min,ESI+实测值[M+H]＝188.

步骤3:(S)-1-异丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向1-异丙基吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(0.036g,0.19mmol)的水(0.5mL)混悬液加入1M氢氧化钠水溶液(0.577mL)。将反应混合物在50℃搅拌2h，然后在真空中浓缩至干。将残留物再混悬在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，并向其加入氯化[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.44min,ESI+实测值[M+H]＝381.1

实施例123

N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

根据方法G11由5-苯基吗啉-3-酮和氯化[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.57min,ESI+实测值[M+H]＝420.1

实施例124

方法G11

N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:1-氨基-5-苯基-吡咯烷-2-酮

向5-苯基吡咯烷-2-酮(0.200g,1.24mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(8mL)溶液加入氢化钠(60％在矿物油中的混悬液,0.099g,2.48mmol,2当量)。将反应混合物在RT搅拌30mins，然后冷却至0℃。向冷却的混合物加入O-1,3,5-三甲基苯磺酰基羟基胺(0.610g,2.83mmol,2.3当量)的1,2-二甲氧基乙烷(5mL)溶液。将得到的混合物升温至RT并搅拌16h。将反应物用甲醇(0.1mL)淬灭并在真空中浓缩至干。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至7.5％甲醇的乙酸异丙酯溶液)，得到1-氨基-5-苯基-吡咯烷-2-酮(0.195g,89％)，为白色固体。

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.11min,ESI+实测值[M+H]＝177.

步骤2:5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯

向1-氨基-5-苯基-吡咯烷-2-酮(0.150g,0.85mmol)的甲苯(1.5mL)混悬液加入乙酸(0.15mL,2.6mmol,3当量)，随后加入2-氨基-2-硫代-乙酸乙酯(0.125g,0.94mmol,1.1当量)。将反应混合物加热至90℃并搅拌16h。将混合物直接上载到硅胶上并通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(0.024g,11％)，为无色油状物。

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.09min,ESI+实测值[M+H]＝258.

步骤3:N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(0.024g,0.09mmol)的四氢呋喃(0.5mL)溶液加入1M氢氧化钠水溶液(0.187mL)。将反应混合物在50℃搅拌1h，然后在真空中浓缩至干。将残留物再混悬在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，并向其加入(S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.73min,ESI+实测值[M+H]＝392.2

实施例125和126

方法G12

(R)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

通过手性SFC(Lux Cellulose-4柱,50％甲醇+0.1％氢氧化铵等度洗脱)进一步纯化N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

第一个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC R

第二个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC R

实施例127

方法C1

N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤1:6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶

将6-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(1.0g,5.05mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(9.2mL)溶液冷却至0℃，并加入氢化钠(60质量％在油中,0.460g,11.5mmol)。5min后，加入三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(3.0g,12.9mmol)。将反应在0℃搅拌10min，然后升温至RT并再搅拌18h。将反应混合物用黄色盖密封并在60℃加热1h。冷却至RT后，将反应物用水和乙酸异丙酯稀释。将水层用乙酸异丙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，在真空中浓缩至干，并将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0％至50％乙酸异丙酯-庚烷)，得到6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶(0.925g,3.30mmol,65％产率):

步骤2:N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

将乙酸钯(II)(3.1mg,0.0134mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(7.9mg,0.0134mmol)、6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶(75mg,0.268mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

Prep HPLC信息:

柱:Phenomenex Gemini-NX C18 5um,110A(50x30mm)

流动相:0.1％氢氧化铵的水溶液(A)/乙腈(B)

洗脱程序

梯度:20至60％B

压力:900psi

流速:60mL/min

柱温:25℃

波长:220nm

实施例128

方法C2

N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:6-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶

将氢化钠(60质量％在油中,0.480g,12.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(9.2mL)混悬液冷却至0℃，并加入6-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(1.0g,5.05mmol)。5min后，加入3-溴四氢呋喃(1.80g,11.9mmol)。将反应在0℃搅拌10min，升温至RT并再搅拌18h。再加入氢化钠(60质量％在油中,0.230g,5.75mmol)和3-溴四氢呋喃(0.90g,5.96mmol)。将反应物用黄色盖密封并在60℃加热4h。冷却至RT后，将反应物用水和乙酸异丙酯稀释。将水层用乙酸异丙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，在真空中浓缩至干，并将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,0％至50％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到6-溴-1-四氢呋喃-3-基-吡唑并[4,3-c]吡啶(0.579g,2.16mmol,43％产率):

步骤2:N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将乙酸钯(II)(2.6mg,0.0112mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(6.6mg,0.0112mmol)、6-溴-1-四氢呋喃-3-基-吡唑并[4,3-c]吡啶(60mg,0.224mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

Prep HPLC信息:

柱:Phenomenex Gemini-NX C18 5um,110A(50x30mm)

流动相:0.1％氢氧化铵的水溶液(A)/乙腈(B)

洗脱程序

梯度:20至60％B

压力:900psi

流速:60mL/min

柱温:25℃

波长:230nm

实施例129和130

方法C3

1-苄基-N-((1S,4S,7R)-8,8-二氟-2-甲基-3-氧代-2-氮杂二环[5.1.0]辛-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-((1R,4S,7S)-8,8-二氟-2-甲基-3-氧代-2-氮杂二环[5.1.0]辛-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺

步骤1:(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-6-羟基己酸

将((苄氧基)羰基)-L-赖氨酸(150g,535mmol)溶解在水(1.5L)中，并将溶液升温至60℃，并用4M NaOH调节至pH＝9.5，缓慢加入五氰基(亚硝基)铁酸二钠(168g,642mmol)，并剧烈搅拌10min。将反应混合物在60℃搅拌，并用4N NaOH在pH＝9.5保持12h。将反应混合物通过硅藻土床过滤，将滤液用盐酸小心酸化至pH＝1，然后用乙酸乙酯萃取(3x1000mL)。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩至干，得到(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-6-羟基己酸(260g,粗品)，为棕色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤2:(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-6-羟基己酸苄酯

(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-6-羟基己酸(130g,462mmol,)、碳酸铯(75g,231mmol)、溴甲基苯(79.g,462mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1L)混合物，并将混合物在氮气气氛下在10℃搅拌18h。将反应混合物过滤，将滤液用水(5L)稀释，将水相用乙酸乙酯萃取(3x1L)。将合并的有机物用盐水(200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,50:1至0:1乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-6-羟基己酸苄酯(222g,65％)，为白色油状物，其没有进一步纯化即用于下一步骤:HPLC R

步骤3:(S)-2-氨基-6-羟基己酸

在氮气气氛下，向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-6-羟基己酸酯(222g,598mmol)的甲醇(1L)溶液加入10％Pd/C(20g)。将混悬液在真空下脱气并用氢气冲洗数次。将混合物在50℃在氢气下(50psi)搅拌2hrs。将反应混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩至干，得到(S)-2-氨基-6-羟基己酸(85g,577mmol,97％产率)，为白色固体，其没有进一步纯化即用于下一步骤:TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2/1,Rf＝0.45)

步骤4:(S)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-6-羟基己酸

向(S)-2-氨基-6-羟基己酸(50g,340mmol)、1,3-二氧代异吲哚啉-2-甲酸乙酯(74g,340mmol)的混合物中加入碳酸钠(36g,340mmol)的水(500mL)溶液，在10℃搅拌2。将反应混合物调节pH＝1并用乙酸乙酯萃取(3x250mL)。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩至干。将残留物用2-甲氧基-2-甲基丙烷(300mL)洗涤并干燥，得到(S)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-6-羟基己酸(47g,50％)，为白色固体，其没有进一步纯化即用于下一步骤:HPLC R

步骤5:(S)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-6-羟基-N-甲基己酰胺

将(S)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-6-羟基己酸(32g,115mmol)、3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基丙-1-胺(33g,173mmol)、苯并三唑-1-醇(16g,115mmol)和甲胺(2M的四氢呋喃溶液,144mL,287.5mmol)的四氢呋喃(320mL)混合物脱气并用氮气冲洗，并将反应混合物在氮气气氛下在10℃搅拌2h。向反应混合物中加入水(200mL)并将混合物用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将合并的用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,200:1,50:1甲醇的二氯甲烷溶液)，得到(S)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-6-羟基-N-甲基己酰胺(16.5g,49％产率)，其直接用于下一步骤

步骤6:2-((3S)-7-羟基-1-甲基-2-氧代氮杂环庚-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮

在0℃、在氩气气氛下，向(S)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-6-羟基-N-甲基己酰胺(13.8g,48mmol)的二甲基亚砜(84mL)溶液加入三乙胺(24g,238mmol,33mL)和三氧化硫吡啶络合物(38g,238mmol)，并将混合物在10-20℃搅拌2.5h。将反应混合物用水淬灭并用1N HCl处理，然后用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到2-((3S)-7-羟基-1-甲基-2-氧代氮杂环庚-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(21.2g,粗品)，为灰白色油状物，其没有进一步纯化即用于下一步骤:TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1,Rf＝0.43)

步骤7:(S)-2-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-氮杂

将(S)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-6-羟基-N-甲基己酰胺(21.2g,73mmol)和对-甲苯磺酸单水合物(839mg,4.4mmol)的甲苯(200mL)溶液在回流下搅拌1.5h。冷却至RT后，将反应混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释并用饱和的碳酸氢钠水溶液(200mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物用乙酸乙酯洗涤(10mL)并干燥，得到(S)-2-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-氮杂

步骤1:2-((4S)-8,8-二氟-2-甲基-3-氧代-2-氮杂二环[5.1.0]辛-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮

历经25分钟，将氯二氟乙酸钠(1.42g,9.25mmol)的二甘醇二甲醚(5.9mL)溶液滴加加至回流的2-[(3S)-1-甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-氮杂

步骤2:1-苄基-N-((1S,4S,7R)-8,8-二氟-2-甲基-3-氧代-2-氮杂二环[5.1.0]辛-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-((1R,4S,7S)-8,8-二氟-2-甲基-3-氧代-2-氮杂二环[5.1.0]辛-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺

将肼(0.087mL,2.72mmol)加至2-[(4S)-8,8-二氟-6-甲基-5-氧代-6-氮杂二环[5.1.0]辛-4-基]异吲哚啉-1,3-二酮和(～6.8:1dr,0.290g,0.905mmol)的乙醇(9.1mL)溶液。将反应物在80℃加热2h。冷却至RT后，将反应物通过硅藻土短塞使用乙醇过滤。将滤液在真空中浓缩至干，得到(4S)-4-氨基-8,8-二氟-6-甲基-6-氮杂二环[5.1.0]辛-5-酮(88.9mg,0.467mmol,51.6％产率)。将粗残留物没有进一步纯化即用于下一步骤。

将(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基

Prep HPLC信息:

柱:Phenomenex Gemini-NX C18 5um,110A(50x30mm)

流动相:0.1％氢氧化铵的水溶液(A)/乙腈(B)

洗脱程序

梯度:20至60％B

压力:800psi

流速:60mL/min

柱温:25℃

波长:210nm

和1-苄基-N-((1R,4S,7S)-8,8-二氟-2-甲基-3-氧代-2-氮杂二环[5.1.0]辛-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(任意指定的):

Prep HPLC信息:

柱:Phenomenex Gemini-NX C18 5um,110A(50x30mm)

流动相:0.1％氢氧化铵的水溶液(A)/乙腈(B)

洗脱程序

梯度:20至60％B

压力:800psi

流速:60mL/min

柱温:25℃

波长:210nm

实施例131和132

方法C3&C4

(1S,4S,7S,8R)-4-(1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰氨基)-2-甲基-3-氧代-2-氮杂二环[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯和(1R,4S,7R,8S)-4-(1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰氨基)-2-甲基-3-氧代-2-氮杂二环[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯

步骤1:(4S)-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-甲基-3-氧代-2-氮杂二环[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯

历经4h，将重氮基乙酸乙酯(15质量％的甲苯溶液,1.3mL,1.5mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液滴加加至2-[(3S)-1-甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-氮杂

步骤2:(1S,4S,7S,8R)-4-(1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰氨基)-2-甲基-3-氧代-2-氮杂二环[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯和(1R,4S,7R,8S)-4-(1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰氨基)-2-甲基-3-氧代-2-氮杂二环[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯

将肼(0.040mL,1.18mmol)加至(4S)-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-6-甲基-5-氧代-6-氮杂二环[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯(0.140g,0.393mmol)的乙醇(3.9mL)溶液。将反应物在80℃加热2h。冷却至RT后，使用乙醇将反应物通过硅藻土短塞过滤。将滤液在真空中浓缩至干，并将残留物进行下一步骤而没有进一步纯化。

将(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基

(1S,4S,7S,8R)-4-(1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰氨基)-2-甲基-3-氧代-2-氮杂二环[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯:

Prep HPLC信息:

柱:Es Industries Pyridyl Amide(150x30mm)

流动相:二氧化碳(A)/甲醇w/0.1％氢氧化铵(B)

洗脱程序

梯度:5至60％B

压力:2500psi

流速:100mL/min

柱温:40℃

波长:254nm

(1R,4S,7R,8S)-4-(1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰氨基)-2-甲基-3-氧代-2-氮杂二环[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯:

Prep HPLC信息:

柱:Es Industries Pyridyl Amide(150x30mm)

流动相:二氧化碳(A)/甲醇w/0.1％氢氧化铵(B)

洗脱程序

梯度:5至60％B

压力:2500psi

流速:100mL/min

柱温:40℃

波长:254nm

实施例133

方法X1

5-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5,8,9,10,11-八氢-1H-[1,3]二氮杂

步骤1:4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-胺

向2-氧代环己烷甲腈(1.71g,13.2mmol)的甲苯(23mL)溶液加入肼(0.485mL,14.5mmol)并将反应在85℃搅拌5h。将反应混合物在真空中浓缩至干，并将残留物没有进一步纯化即用于下一步骤:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)

步骤2:N-(4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-基)甲酰胺

将3-氨基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑(1.10g,7.7mmol)和甲酸(4.7mL,120mmol)混合在一起，并将反应在110℃搅拌3h。将反应混合物在真空中浓缩至干，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-15％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到N-(4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-基)甲酰胺(1.143g,90％产率)，为黄色固体:

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)

步骤3:N-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-胺

在0℃，向N-(4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)甲酰胺(2.08g,12.6mmol)的四氢呋喃(120mL)溶液加入氢化铝锂(2mol/L)的四氢呋喃溶液(20.0mL,40.0mmol)，并将反应在25℃搅拌6h。加入硫酸钠十水合物，并将混合物搅拌18h。将混合物通过硅藻土过滤，并将乙酸乙酯用于淋洗固体。将合并的液体在真空中浓缩至干，得到N-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-胺(2.03g,106％产率)，为无色油状物，没有进一步纯化即使用:

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)

步骤4:4-氯-N-(1-(4-氯丁酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)-N-甲基丁酰胺

在0℃，向N-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-胺(2.03g,13.4mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(163.7mg,1.340mmol)的二氯甲烷(53mL)和N,N-二异丙基乙基胺(5.84mL)溶液加入4-氯丁酰氯(3.462mL,30.82mmol)，并将反应在0℃搅拌30min，然后在25℃搅拌8h。将反应混合物在真空中浓缩至干，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-40％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到4-氯-N-[1-(4-氯丁酰基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-基]-N-甲基-丁酰胺(3.44g,71％产率)，为油状物:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)

步骤5:4-氯-N-甲基-N-(4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)丁酰胺

向4-氯-N-[1-(4-氯丁酰基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-基]-N-甲基-丁酰胺(3.44g,9.55mmol)的乙醇(17mL)溶液加入氢氧化钠(1mol/L)的水溶液(9.5mL,9.55mmol,)并将反应在25℃搅拌5min。将反应混合物在真空中浓缩至干，并将残留物没有进一步纯化即使用:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)

步骤6:1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氢-1H-[1,3]二氮杂

向4-氯-N-甲基-N-(4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基)丁酰胺(2.81g,11.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(49mL)溶液加入碳酸铯(5.37g,16.5mmol)并将反应在65℃搅拌18h。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，并将两层分离。将水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-100％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氢-3H-[1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)

步骤7:3-碘-1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氢-1H-[1,3]二氮杂

在-10℃(1/1盐/冰浴)，向1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氢-3H-[1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)

步骤8:3-叠氮基-1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氢-1H-[1,3]二氮杂

向3-碘-1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氢-3H-[1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)

步骤9:3-氨基-1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氢-1H-[1,3]二氮杂

向3-叠氮基-1-甲基-4,5,8,9,10,11-六氢-3H-[1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)

步骤10:5-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5,8,9,10,11-八氢-1H-[1,3]二氮杂

在0℃，向5-苄基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(32mg,0.16mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)和乙腈(0.25mL)溶液加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶

实施例134

方法X2

1-苄基-N-(2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:N-[5-(2,2-二氟环丙基)-1H-吡唑-3-基]甲酰胺

向5-(2,2-二氟环丙基)-1H-吡唑-3-胺(1.01g,6.35mmol)的甲苯(9.40mL)溶液加入甲酸(3.8mL)并将反应在110℃搅拌3h。将粗混合物在真空中浓缩至干，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-100％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)，得到N-[5-(2,2-二氟环丙基)-1H-吡唑-3-基]甲酰胺(420mg,35％产率)，为浅棕色固体:

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)

步骤2:5-(2,2-二氟环丙基)-N-甲基-1H-吡唑-3-胺

在0℃，向N-[5-(2,2-二氟环丙基)-1H-吡唑-3-基]甲酰胺(787mg,4.2mmol)的四氢呋喃(37mL)溶液加入氢化铝锂(2mol/L)的四氢呋喃溶液(6.38mL,12.6mmol)，并将反应在25℃搅拌6h。加入硫酸钠十水合物，并将混合物搅拌18h。将混合物通过硅藻土过滤，并将乙酸乙酯用于淋洗固体。将合并的液体在真空中浓缩至干，得到5-(2,2-二氟环丙基)-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(950mg)，为无色油状物，没有进一步纯化即使用:

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)

步骤3:4-氯-N-(1-(4-氯丁酰基)-5-(2,2-二氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)-N-甲基丁酰胺

在0℃，向5-(2,2-二氟环丙基)-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(810mg,4.7mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(57mg,0.47mmol)的二氯甲烷(19mL)和N,N-二异丙基乙基胺(2.0mL,12mmol)溶液加入4-氯丁酰氯(1.2mL,10mmol)，并将反应在0～25℃搅拌18h。将反应混合物在真空中浓缩至干，并将粗残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-50％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到4-氯-N-(1-(4-氯丁酰基)-5-(2,2-二氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)-N-甲基丁酰胺(332mg,56％产率):

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)

步骤4:4-氯-N-(5-(2,2-二氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)-N-甲基丁酰胺

向4-氯-N-[1-(4-氯丁酰基)-5-(2,2-二氟环丙基)吡唑-3-基]-N-甲基-丁酰胺(332mg,0.87mmol)的乙醇(1.4mL)溶液加入氢氧化钠(1mol/L)的水(0.87mL)溶液并将反应在25℃搅拌5min。将反应混合物在真空中浓缩至干，并将残留物没有进一步纯化即使用:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)

步骤5:2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向4-氯-N-[5-(2,2-二氟环丙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基-丁酰胺(240mg,0.86mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.9mL)溶液加入碳酸铯(422mg,1.30mmol)并将反应在65℃搅拌18h。将粗混合物用乙酸乙酯和柠檬酸溶液(10％aq.)稀释，并将两层分离。将水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干。将粗残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-75％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)，得到2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)

步骤6:2-(2,2-二氟环丙基)-6-碘-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向在盐/冰浴中冷却至-10℃的2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)

步骤7:6-叠氮基-2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向2-(2,2-二氟环丙基)-6-碘-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)

步骤8:6-氨基-2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向6-叠氮基-2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)

步骤9:1-苄基-N-[2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

在0℃，向1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(62mg,0.29mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶

实施例135

方法X3

步骤1:1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5,8,9,10,11-八氢-1H-[1,3]二氮杂

在0℃，向1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(75mg,0.35mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶

实施例136

步骤1:1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5,8,9,10,11-八氢-1H-[1,3]二氮杂

在0℃，向1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(75mg,0.35mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶

实施例137

方法X3

步骤1:(5S)-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5,8,9,10,11-八氢-1H-[1,3]二氮杂

在0℃，向(S)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(61mg,0.26mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶

实施例138

方法X4

步骤1:5-乙氧基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

在0℃，向5-乙氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸(40mg,0.19mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶

实施例139

方法X5

5-异丙基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤1:5-异丙烯基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶

将双(三环己基膦)钯(0)(129mg,0.19mmol)、5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(301mg,1.9mmol)和异丙烯基硼酸频哪醇酯(471mg,2.66mmol)在乙腈(6.0mL)和碳酸钠(2mol/L)的水溶液(2.9mL,5.7mmol)中混合并将反应物在110℃微波处理2h。将粗混合物用乙酸乙酯和柠檬酸溶液(5％的水溶液)稀释至pH 9，并将两层分离。将水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干。将粗残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-50％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)，得到5-异丙烯基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(274mg,58％产率)，为白色粉末:

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)

步骤2:5-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶

向5-异丙烯基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(201mg,0.82mmol)的乙酸乙酯(4.0mL)和甲醇(1.0mL)溶液加入在活性碳上的钯(10％wt)(86mg)并将反应物在H2球下在65℃搅拌4h。将粗混合物通过硅藻土过滤，并将硅藻土用乙酸乙酯洗涤。合并有机层并在真空中浓缩至干，粗残留物(244mg)没有进一步纯化即使用:

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)

步骤3:3-碘-5-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶

向5-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(219mg,0.96mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4.85mL)溶液加入氢氧化钾(162mg,2.9mmol)，随后加入碘(441mg,1.74mmol)并将反应在50℃搅拌1h，然后在25℃搅拌1h。将粗混合物用乙酸乙酯稀释并用亚硫酸钠溶液洗涤直到有机层的颜色不发生变化。将水层合并并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干。将粗残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-40％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到3-碘-5-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(192mg,69％产率)，为白色粉末:

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)

步骤4:5-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯

将3-碘-5-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(110mg,0.38mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(44mg,0.076mmol)和乙酸钯(II)(8.6mg,0.038mmol)在三乙胺(0.80mL,5.75mmol)、甲醇(1.6mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1.2mL)中混合，并将黄色溶液在室温在一氧化碳气氛下搅拌10min，然后在60℃搅拌2天。将粗混合物在真空中至干，并将粗残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-30％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)，得到5-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(96mg,114％产率)，为灰白色粉末:

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)

步骤5:5-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸

向5-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(83mg,0.38mmol)的四氢呋喃(2.0mL)、水(1.0mL)和甲醇(1.0mL)溶液加入氢氧化钠(150mg,3.8mmol)并将反应在40℃搅拌4h。加入盐酸溶液(1.0M)，并且终pH为3。将溶液在真空中浓缩至干，并且粗残留物没有进一步纯化即使用:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)

步骤6:5-异丙基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

在0℃，向5-异丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸(40mg,0.19mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶

实施例140

方法X6

1-苄基-N-(1-甲基-9,9-二氧化基-2-氧代-1,2,3,4,5,10-六氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:2,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-胺

向4-氰基-3-四氢噻吩酮(1.01g,7.78mmol)的甲苯(11.5mL)溶液加入肼(0.33mL,9.7mmol)并将反应在90℃搅拌10h。将反应混合物在真空中浓缩至干，并将残留物没有进一步纯化即使用:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)

步骤2:N-(4,6-二氢-2H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基)甲酰胺

将4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-胺(442mg,2.98mmol)和甲酸(1.3mL)混合在一起，并将反应在110℃搅拌3h。将粗反应混合物用乙酸乙酯(300mL)和水(30mL)稀释，并在0℃滴加加入氢氧化钠溶液(aq,50％w/w)以改变水层的pH至7。将两层分离。将水层用乙酸乙酯萃取(50mLx2)。合并有机层，用硫酸镁干燥，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干。将粗残留物(2.68g黄色固体)没有进一步纯化即使用:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)

步骤3:N-甲基-4,6-二氢-2H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-胺

在0℃，向N-(4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基)甲酰胺(2.68g,15.8mmol)的四氢呋喃(201mL)溶液加入氢化铝锂(2mol/L)的四氢呋喃溶液(23.8mL,47.5mmol)，并将反应在25℃搅拌2.5h，得到棕色溶液。加入硫酸钠十水合物，并将混合物搅拌18h。将混合物通过硅藻土过滤，并使用乙酸乙酯淋洗硅藻土固体。将合并的液体在真空中浓缩至干，并且粗残留物(3.43g)没有进一步纯化即使用:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)

步骤4:4-氯-N-[1-(4-氯丁酰基)-4,6-二氢噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基]-N-甲基-丁酰胺

在0℃，向N-甲基-4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-胺(3.43g,22.1mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(270mg,2.21mmol)的二氯甲烷(88mL)和N,N-二异丙基乙基胺(7.71mL,44.2mmol)溶液加入4-氯丁酰氯(4.47mL,39.8mmol)，并将反应在0℃搅拌30min，然后在25℃搅拌2h。将反应物溶液用乙酸乙酯(350mL)稀释并用水洗涤(最终pH～7)。将有机层用硫酸镁干燥，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-30％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到4-氯-N-[1-(4-氯丁酰基)-4,6-二氢噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基]-N-甲基-丁酰胺(3.785g,47％产率)，为黄色油状物:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)

步骤5:4-氯-N-(4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基)-N-甲基-丁酰胺

向4-氯-N-[1-(4-氯丁酰基)-4,6-二氢噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基]-N-甲基-丁酰胺(3.78g,10.4mmol)的乙醇(16mL)溶液加入氢氧化钠(1mol/L)的水溶液(10mL,10mmol)并将反应在0℃搅拌15min。将粗混合物用乙酸乙酯和水稀释，并将两层分离。将水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干。将粗物质(3.40g白色固体)没有进一步纯化即使用:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)

步骤6:1-甲基-1,4,5,10-四氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向4-氯-N-(4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基)-N-甲基-丁酰胺(2.70g,10.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(47mL)溶液加入碳酸铯(4.41g,13.5mmol)并将反应在60℃搅拌1.5h。将粗混合物用乙酸乙酯稀释并用柠檬酸调至pH 8，并将两层分离。将水层用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干。将粗残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到1-甲基-1,4,5,10-四氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)

步骤7:3-碘-1-甲基-1,4,5,10-四氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

在-20℃，向1-甲基-1,4,5,10-四氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)

步骤8:3-叠氮基-1-甲基-1,4,5,10-四氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向3-碘-1-甲基-1,4,5,10-四氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)

步骤9:3-叠氮基-1-甲基-1,4,5,10-四氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

在0℃，向3-叠氮基-1-甲基-1,4,5,10-四氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)

步骤10:3-氨基-1-甲基-1,4,5,10-四氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向3-叠氮基-1-甲基-1,4,5,10-四氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins).

步骤11:1-苄基-N-(1-甲基-9,9-二氧化基-2-氧代-1,2,3,4,5,10-六氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

在0℃，向1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(68mg,0.32mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)和N,N-二异丙基乙基胺(0.055mL,0.32mmol)混悬液加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶

实施例141

5-苄基-N-(1-甲基-9,9-二氧化基-2-氧代-1,2,3,4,5,10-六氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:5-苄基-N-(1-甲基-9,9-二氧化基-2-氧代-1,2,3,4,5,10-六氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

在0℃，向5-苄基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(65mg,0.32mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)和N,N-二异丙基乙基胺(0.052mL,0.32mmol)混悬液加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶

实施例142

方法X7

1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4,5,10-六氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:3-氨基-1-甲基-1,4,5,10-四氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向3-叠氮基-1-甲基-1,4,5,10-四氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)

步骤2:1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4,5,10-六氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

在0℃，向1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(71mg,0.33mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)和N,N-二异丙基乙基胺(0.050mL,0.29mmol)混悬液加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶

实施例143

方法X8

5-氯-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤1:5-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶

在0℃，向5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(501mg,3.16mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(16mL)溶液加入氢氧化钾(532mg,9.49mmol)，随后加入碘(1.45g,5.70mmol)，并将反应在0℃搅拌30min，然后在25℃搅拌30min，并最终在50℃搅拌1h。将粗混合物用乙酸乙酯稀释并用亚硫酸钠溶液洗涤直到有机层的颜色不发生变化。将水层合并并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干，得到5-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(770mg,87％产率)，没有进一步纯化即使用:

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)

步骤2:5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯

将5-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(250mg,0.85mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(49mg,0.085mmol,)和乙酸钯(II)(9.5mg,0.042mmol)在三乙胺(2.6mL)、甲醇(2.6mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中混合，并将黄色溶液在室温在一氧化碳气氛下搅拌10min，然后在70℃搅拌2天。将粗混合物在真空中浓缩至干，并且将粗残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-50％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)，得到5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(0.12g,67％产率)，为灰白色粉末:

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)

步骤3:5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸

向5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(30.0mg,0.142mmol)的四氢呋喃(1.0mL)和甲醇(0.25mL)溶液加入氢氧化钠(1mol/L)的水(0.25mL)溶液并将反应在25℃搅拌8h。加入盐酸溶液(1.0M,0.60mL)，得到pH～6的澄清溶液。将溶液在真空中浓缩至干，并将粗物质没有进一步纯化即使用:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)

步骤4:5-氯-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

在0℃，向5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸(35mg,0.18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶

实施例144

方法X9

5-环丙基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤1:5-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶

向5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(81mg,0.51mmol)的丙腈(0.51mL)混悬液加入三甲基溴硅烷(0.135mL,1.0mmol)并将反应在100℃搅拌16h。加入第二份三甲基溴硅烷(0.14mL,1.0mmol)，并将混悬液在110℃搅拌6h。将粗混合物用冰水淬灭。加入碳酸钠以改变pH至9。将水层用甲醇的乙酸乙酯溶液(10％v/v)萃取两次。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干。将粗物质(189mg米黄色固体)没有进一步纯化即使用:

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)

步骤2:5-环丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶

向5-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(77mg,0.37mmol)、乙酸钯(II)(8.3mg,0.037mmol)和S-Phos(31mg,0.074mmol)的四氢呋喃(1.5mL)溶液加入环丙基溴化锌(0.5mol/L)的四氢呋喃溶液(4mL,2.2mmol)并将反应在110℃搅拌18h。将粗混合物用乙酸乙酯和柠檬酸溶液(10％aq.)稀释至pH 9，并将两层分离。将水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干。将粗残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-50％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)，得到5-环丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(33mg,56％产率)，为白色粉末:

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)

步骤3:5-环丙基-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶

向5-环丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(290mg,1.82mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(9.26mL)溶液加入氢氧化钾(307mg,5.52mmol)，随后在25℃加入碘(832mg,3.3mmol)，并将反应在50℃搅拌1h。将粗混合物用乙酸乙酯稀释，并用硫化钠溶液洗涤直到有机层的颜色不发生变化。将水层合并并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干。将粗残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-30％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)，得到5-环丙基-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(122mg,23％产率)，为白色固体:

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)

步骤4:5-环丙基-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶和5-环丙基-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶

向5-环丙基-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(67mg,0.23mmol)的二氯甲烷(2.0mL)混悬液加入4-甲基苯磺酰胺水合物(4.45mg,0.023mmol)，随后加入3,4-二氢-2H-吡喃(59mg,0.70mmol)并将反应在25℃搅拌18h，得到无色溶液。再加入3,4-二氢-2H-吡喃(59mg,0.705mmol)，并将反应溶液在40℃保持3.5h。将溶液在真空中浓缩至干，并将粗残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-30％二氯甲烷的庚烷溶液)，得到5-环丙基-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶(31mg,36％产率)和5-环丙基-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(15mg,18％产率):

一种异构体的分析数据:

另一种异构体的分析数据:

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)

注意:按照下面的步骤5和6，两种异构体都提供5-环丙基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤5:5-环丙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将5-环丙基-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶(31mg,0.084mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％甲酸，历经5mins)

步骤6:5-环丙基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

向5-环丙基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

实施例145

5-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4,5,10-六氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:5-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4,5,10-六氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

在0℃，向5-苄基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(113mg,0.556mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)和N,N-二异丙基乙基胺(0.0776mL,0.44mmol)溶液加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶

根据上面的方法制备实施例146-170并根据下面的手性方法部分纯化。表2提供这些化合物的数据。

手性方法

实施例171

WX方法ZZZ

(S)-1-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:(S)-6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

SFC条件:柱:Chiralpak OD 250x30mm I.D.,5μm流动相:A:CO

步骤2:(S)-1-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将(S)-6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.98min,ESI+实测值[M+H]＝406.2.

WX方法B

7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:2-(4-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯

将1-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-甲氧基乙烯(2.2g,11.5mmol)、4-溴吡啶n-氧化物(1.0g,5.7mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(2.2g,17.2mmol)和溴[三(1-吡咯烷基)]

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.520min,ESI+实测值[M+H]＝232.0

步骤2:(E)-2-(4-溴吡啶-2-基)-2-(羟基亚氨基)乙酸甲酯

在0℃，向2-(4-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯(4.0g,17.4mmol)的乙酸(60mL)溶液加入亚硝酸钠(1.2g,17.4mmol)的水(30mL)溶液。加入后，将混合物在25℃搅拌40min。加入水(30mL)，并将混合物再搅拌1h。将反应物在减压下浓缩至干，并将残留物溶取在乙酸乙酯(100mL)中，用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。然后将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到(E)-2-(4-溴吡啶-2-基)-2-(羟基亚氨基)乙酸甲酯(3.6g,80％)，为黄色油状物:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.651min,ESI+实测值[M+H]＝261.0

步骤3:2-氨基-2-(4-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯

在0℃历经30min，向锌(1.8g,27.8mmol)和(E)-2-(4-溴吡啶-2-基)-2-(羟基亚氨基)乙酸甲酯(3.6g,13.9mmol)的甲醇(56mL)和水(36mL)混合物缓慢加入甲酸(36mL,961.9mmol)。加入后，将混合物在25℃搅拌5h，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释。将有机层用水(3×30mL)洗涤。将合并的水层在减压下浓缩，得到粗2-氨基-2-(4-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯(3.0g,88％)，为黄色油状物，其没有进一步纯化直接用于下一步骤.

步骤4:7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯

将2-氨基-2-(4-溴-2-吡啶基)乙酸甲酯(500mg,2.0mmol)和原甲酸三乙酯(2mL,2.0mmol)的混合物在微波条件下在150℃加热10min。将混合物在减压下浓缩并通过制备TLC纯化(50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(210mg,40％)，为棕色油状物:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.654min,ESI+实测值[M+H]＝257.0

步骤5:7-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯

将7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(210mg,0.8mmol)、碳酸钾(227mg,1.7mmol)和三甲基环三硼氧烷(310mg,2.5mmol)的1,4-二氧六环(5mL)混合物用四(三苯基膦)钯(0)(47mg,0.04mmol)处理。在氮气下，将得到的混合物加热至120℃反应4h。将混合物过滤并在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到7-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(110mg,70％)，为黄色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤6:7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯

将7-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(90mg,0.47mmol)和10％钯炭(50mg,0.05mmol)的甲醇(10mL)混合物在25℃氢化(50psi)18h。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(7％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(50mg,54％)，为黄色油状物:LCMS R

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.239min,ESI+实测值[M+H]＝195.1

步骤7:7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸

向7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(18mg,0.09mmol)的四氢呋喃(2mL)和水(2mL)溶液加入氢氧化锂(11mg,0.46mmol)。将得到的混合物在25℃搅拌12h，通过加入盐酸(1.0M)调节至pH＝4并在减压下浓缩。将残留物用二氯甲烷(30mL)和乙酸乙酯(1×30mL)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩，得到7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸(15mg,90％)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤8:7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸(22mg,0.12mmol)和(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.740min,ESI+实测值[M+H]＝355.0.

实施例172

WX方法PP

(S)-1-苄基-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1-苄基三唑-4-甲酸(20mg,0.10mmol)、(S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.909min,ESI+实测值[M+H]＝380.4.

实施例173

WX方法D

6-异丙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:6-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶

在氮气下，将6-溴咪唑并[1,5-a]吡啶(500mg,2.5mmol)、异丙基三氟硼酸钾(750mg,5.0mmol)、碳酸铯(1.654g,5.0mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(185mg,0.1mmol)的四氢呋喃(20mL)和水(2mL)混合物在80℃加热3h。冷却后，将混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到6-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶(300mg,74％)，为棕色油状物。LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.26min,ESI+实测值[M+H]＝158.8

步骤2:6-异丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶

将6-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶(300mg,1.9mmol)和10％钯炭(202mg,0.2mmol)的甲醇(30mL)混合物在20℃氢化(50psi)72h。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到6-异丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶(150mg,48％)，为棕色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤3:6-异丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯

在-78℃，向6-异丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶(300mg,1.8mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液加入正丁基锂(2.5M,1.1mL,2.7mmol).在-78℃持续搅拌1h，然后滴加加入氯甲酸乙酯(1300mg,12.3mmol)。将得到的混合物在-78℃搅拌1h并通过加入饱和的氯化铵水溶液(10mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,100％二氯甲烷)，得到6-异丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(100mg,23％)，为棕色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤4:6-异丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸

将6-异丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸酯(100mg,0.45mmol)和氢氧化钾(252mg,4.5mmol)的乙醇(5mL)和水(1mL)混合物在25℃搅拌12h。在减压下除去溶剂。将残留物用水(10mL)稀释并通过加入盐酸(2.0M)调节至pH＝4。将混合物在减压下浓缩，得到粗6-异丙基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(80mg,85％)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤5:6-异丙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.84min,ESI+实测值[M+H]＝393.1

实施例174

WX方法FF

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:8-亚甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷

在0℃，向(溴甲基)三苯基

步骤2:螺[2.5]辛-6-酮

在-40℃，向8-亚甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(3.9g,25.3mmol)的甲苯(7.2mL)溶液加入二乙基锌(1.0M,63.2mL,63.2mmol)。将混合物搅拌10min，然后滴加加入二碘甲烷(33.9g,126.4mmol)。加入后，将得到的混合物升温至24℃并搅拌18h。将反应混合物倒在冰冷的饱和的氯化铵水溶液(30mL)中并用乙酸乙酯萃取(3×60mL)。将合并的有机萃取物用水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至5％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到无色油状物。将该油和三氟乙酸(2.9mL,38.9mmol)的四氢呋喃(8mL)和水(7mL)混合物在23℃搅拌2h。通过加入氢氧化钠水溶液(2M)将混合物调节至pH＝7并用乙醚(3×30mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗的螺[2.5]辛-6-酮(1.4g,44.6％，历经2步)，为无色油状物:

步骤3:2-氧代-2-(6-氧代螺[2.5]辛-7-基)乙酸乙酯

在0℃，向螺[2.5]辛-6-酮(500mg,4.03mmol)的乙醇(5mL)溶液加入乙醇钠和草酸二乙酯(588mg,4.0mmol)。加入后，将混合物升温至20℃并搅拌20h。在减压下除去溶剂，得到粗的2-氧代-2-(6-氧代螺[2.5]辛-7-基)乙酸乙酯(800mg,88％)，为黄色固体，其没有进一步纯化直接用于下一步骤。

步骤4:

螺[1,3a,4,6,7,7a-六氢吲唑-5,1'-环丙烷]-3-甲酸乙酯

在0℃，向2-氧代-2-(6-氧代螺[2.5]辛-7-基)乙酸乙酯(800mg,3.57mmol)的冰醋酸(3mL)溶液加入肼(0.12mL,3.92mmol)。将混合物在23℃搅拌18h，然后用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到螺[1,3a,1,4,6,7-四氢吲唑-5,1'-环丙烷]-3-甲酸乙酯(50mg,6.4％)，为浅黄色固体:

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.817min,ESI+实测值[M+H]＝220.9.

步骤5:

螺[1,3a,4,6,7,7a-六氢吲唑-5,1'-环丙烷]-3-甲酸

将螺[1,3a,1,4,6,7-四氢吲唑-5,1'-环丙烷]-3-甲酸乙酯(50mg,0.23mmol)和氢氧化锂水合物(27mg,1.13mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(2mL)混合物在23℃搅拌18h。在减压下除去有机溶剂并通过加入盐酸(1.0M)将水性残留物调节至pH＝5。然后将溶液用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗的螺[1,3a,1,4,6,7-四氢吲唑-5,1'-环丙烷]-3-甲酸(40mg,91％)，为白色固体:LCMS R

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.04％甲酸，历经3mins)保留时间1.456min,ESI+实测值[M+H]＝193.2.

步骤6

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将螺[1,3a,1,4,6,7-四氢吲唑-5,1'-环丙烷]-3-甲酸(40mg,0.21mmol)、(3s)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.856min,ESI+实测值[M+H]＝367.1.

实施例175

WX方法RRRRRR

5-苄基-N-(9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

将(5-苄基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(22mg,0.11mmol)、7-氨基-9-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.21min,ESI+实测值[M+H]＝366.1.

实施例176

WX方法SSSSSS

(5S)-N-(9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

将(5S)-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(26mg,0.11mmol)、7-氨基-9-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.69min,ESI+实测值[M+H]＝397.0.

实施例177

WX方法TTTTTT

1-(3,4-二氟苄基)-N-(9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

将1-[(3,4-二氟苯基)甲基]吡唑-3-甲酸(26mg,0.11mmol)、7-氨基-9-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.99min,ESI+实测值[M+H]＝401.1.

实施例178

WX方法UUUUUU

1-(3,4-二氟苄基)-N-(9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

将1-[(3,4-二氟苯基)甲基]咪唑-4-甲酸(26mg,0.11mmol)、7-氨基-9-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.85min,ESI+实测值[M+H]＝401.1.

实施例179

WX方法DDDDDD

(S)-5-苄基-N-(1-异丙基-4-甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂

步骤1:1-异丙基-4-硝基-1H-吡唑

向4-硝基-1H-吡唑(10.0g,88.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液加入碳酸钾(36.7g,265.3mmol)并在25℃搅拌1h，然后加入2-碘丙烷(17.6mL,176.9mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后在减压下浓缩。将残留物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到1-异丙基-4-硝基-吡唑(11.0g,80％)，为黄色固体:

步骤2:5-氯-1-异丙基-4-硝基-1H-吡唑

向冷却的(-78℃)1-异丙基-4-硝基-吡唑(5.0g,32.2mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液滴加加入双(三甲基硅烷基)氨基锂(1.0M,34.9mL,34.9mmol)。将混合物在-78℃搅拌30min，然后加入六氯乙烷(8.36g,35.3mmol)。将混合物在25℃搅拌18h，并通过加入饱和的氯化铵水溶液(80mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-氯-1-异丙基-4-硝基-吡唑(5.0g,82％)，为无色固体:

步骤3:(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((1-异丙基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氧基)丙酸

在0℃，向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-羟基丙酸(4.38g,21.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液加入氢化钠(1.1g,28.5mmol,60％)。将混合物在0℃搅拌1h。此时加入5-氯-1-异丙基-4-硝基-吡唑(2.7g,14.2mmol)。加入后，将混合物在20℃再搅拌3h，然后通过加入水(30mL)淬灭。将得到的混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶色谱法纯化(0-100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((1-异丙基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氧基)丙酸(0.7g,14％)，为黄色油状物:LCMS R

LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.68min,ESI+实测值[M-55]＝302.9.

步骤4:(S)-3-((4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸

将(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((1-异丙基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氧基)丙酸(0.2g,0.56mmol)和10％钯炭(59mg,0.06mmol)的甲醇(20mL)混合物在25℃氢化(50psi)2h。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到(S)-3-((4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(180mg,98％)，为黑色油状物:LCMS R

LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.558min,ESI+实测值[M+H]＝328.9.

步骤5:

(S)-(1-异丙基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂

向(S)-3-((4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(540mg,1.64mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液加入N

LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.79min,ESI+实测值[M-56]

步骤6:(S)-(1-异丙基-4-甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂

向(S)-(1-异丙基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂

LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.69min,ESI+实测值[M-56]

步骤7:(S)-6-氨基-1-异丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂

将(S)-(1-异丙基-4-甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂

步骤8:(S)-5-苄基-N-(1-异丙基-4-甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂

将(S)-6-氨基-1-异丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂

LCMS(10-80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.99min,ESI+实测值[M+H]＝410.3.

实施例180

WX方法FFFFFF

(S)-1-(3,4-二氟苄基)-N-(1-异丙基-4-甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂

将(S)-6-氨基-1-异丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂

LCMS(10-80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.117min,ESI+实测值[M+H]

实施例181

WX方法IIIIII

(S)-5-苄基-N-(1,4-二甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂

将(S)-6-氨基-1,4-二甲基-6,7-二氢吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.74min,ESI+实测值[M+H]＝382.1.

实施例182

WX方法JJJJJJ

(S)-1-(3,4-二氟苄基)-N-(1,4-二甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂

将(S)-6-氨基-1,4-二甲基-6,7-二氢吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.80min,ESI+实测值[M+H]＝417.1.

实施例183

WX方法KKKKKK

(S)-1-(3,4-二氟苄基)-N-(1,4-二甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂

将(S)-6-氨基-1,4-二甲基-6,7-二氢吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.74min,ESI+实测值[M+H]＝417.0.

实施例184和185

来自方法K&WX方法C的未取代的酸

(R)-1-乙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-1-乙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:1-乙基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯

向5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(600mg,2.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液加入碳酸钾(474mg,3.4mmol)和碘乙烷(426mg,2.8mmol)。将混合物在25℃搅拌15h，并通过加入冰水(10mL)淬灭。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-乙基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(300mg,45％)，为白色固体:

步骤2:

1-乙基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸

将1-乙基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(388mg,1.3mmol)和氢氧化钾(375mg,6.7mmol)的乙醇(5mL)和水(1mL)混合物在25℃搅拌15h。在减压下除去溶剂。将残留物溶解在水(10mL)中并通过加入盐酸(1.0M)调节至pH＝3。将混合物用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗1-乙基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(263mg,75％)，为白色固体:LCMS R

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2.0mins)保留时间1.13min,ESI+实测值[M+H]＝263.0.

步骤3:(R)-1-乙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-1-乙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向1-乙基-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(263mg,1.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入甲基(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

通过手性SFC分离上面的外消旋体，得到:

峰1(保留时间0.545min,96.0％ee,任意指定的R构型)(61mg,16.9％):

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.84min,ESI+实测值[M+H]＝437.2.

峰2(保留时间0.908min,93.0％ee,任意指定的S构型)(55mg,13.5％):

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.84min,ESI+实测值[M+H]＝437.2.

实施例186

WX方法BB

5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:2-乙基四氢-2H-吡喃-4-醇

将丙醛(5.0g,86.0mmol)和丁-3-烯-1-醇(6.2g,86.0mmol)的20％硫酸(100mL)混合物在80℃搅拌12h。将混合物冷却，然后通过缓慢加入20％碳酸氢钠水溶液调节至pH＝9。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,20至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-乙基四氢-2H-吡喃-4-醇(10.0g,91％)为浅黄色油状物:

步骤2:2-乙基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮

历经5min，分份向2-乙基四氢-2H-吡喃-4-醇(10.0g,76.8mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液加入氯铬酸吡啶

步骤3:5-乙基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯

向2-乙基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(4.5g,35.1mmol)溶液加入吡咯烷(125mg,1.75mmol)和重氮基乙酸乙酯(2.0g,17.5mmol)。将混合物在25℃搅拌15h，然后用水(30mL)稀释。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。将合并的有机层浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-乙基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(640mg,16％)，为浅黄色固体:

步骤4:5-乙基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸

将5-乙基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(50mg,0.22mmol)和氢氧化锂水合物(94mg,2.23mmol)的四氢呋喃(3mL)和水(3mL)混合物在25℃搅拌12h。在减压下除去有机溶剂，并通过加入盐酸(1.0M)将水层调节至pH＝3。将溶液在减压下浓缩，得到粗5-乙基-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(40mg,91.4％)，为浅黄色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤5:5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.03min,ESI+实测值[M+H]＝371.2.

实施例187

WX方法F

5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:2-(4-甲基吡啶-2-基)乙酸甲酯

在氮气下，将2-(4-溴-2-吡啶基)乙酸甲酯(600mg,2.6mmol)、碳酸钾(721mg,5.2mmol)、三甲基环三硼氧烷(982mg,7.8mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(47mg,0.04mmol)的1,4-二氧六环(5mL)混合物加热至120℃反应4h。冷却后，将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯)，得到2-(4-甲基吡啶-2-基)乙酸甲酯(350mg,81％)，为棕色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤2:5-甲基-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯

在0℃，向2-(4-甲基吡啶-2-基)乙酸甲酯(300mg,1.82mmol)的乙腈(10mL)溶液加入4-乙酰氨基苯磺酰基叠氮化物(436mg,1.82mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(415mg,2.72mmol)。将得到的混合物在20℃搅拌2h，然后在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到甲基5-甲基-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(200mg,57％)，为白色固体:

步骤3:

5-甲基-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯

将5-甲基-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(200mg,1.0mmol)和10％钯炭(111mg,0.1mmol)的甲醇(5mL)混合物在25℃氢化(50psi)48h。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗5-甲基-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(200mg,98％)，为棕色固体:LCMS R

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％氢氧化铵，历经3.0mins)保留时间1.22min,ESI+实测值[M+H]＝196.1

步骤4:

5-甲基-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸

将5-甲基-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(100mg,0.51mmol)和氢氧化钾(287mg,5.1mmol)的乙醇(5mL)和水(1mL)混合物在25℃搅拌12h。在减压下除去溶剂。将残留物用水(10mL)稀释并通过加入盐酸(2.0M)调节至pH＝4。将溶液在减压下浓缩，得到粗5-甲基-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(80mg,86％)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。.

步骤6:5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.81min,ESI+实测值[M+H]＝356.1.

实施例188

WX方法HHHHHH

(S)-N-((S)-1,4-二甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂

步骤1:1-甲基-4-硝基-1H-吡唑

向4-硝基-1H-吡唑(10.0g,88.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液加入碳酸钾(36.67g,265.3mmol)和碘甲烷(25.1g,176.8mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后在减压下浓缩。将残留物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(10.0g,89％)，为黄色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤2:5-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑

向冷却的(-78℃)1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(5.0g,39.4mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液滴加加入双(三甲基硅烷基)氨基锂(1.0M,39.4mL,39.4mmol)。将混合物在-78℃搅拌30mins，并加入六氯乙烷(11.1g,47.2mmol)。加入后，将混合物在25℃搅拌18h，然后通过加入饱和的氯化铵水溶液(80mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(5.0g,79％)，为白色固体，直接用于下一步骤。

步骤3:(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氧基)丙酸

在0℃，向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-羟基丙酸(3.1g,14.9mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液加入氢化钠(1.2g,29.7mmol,60％)。将混合物在0℃搅拌1h，然后加入5-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(2.0g,12.4mmol)。在20℃持续搅拌3h，并将反应混合物通过加入盐酸(2.0M,30mL)淬灭。将得到的混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氧基)丙酸(0.6g,15％)，为黄色油状物。LCMS R

LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.77min,ESI+实测值[M+Na]

步骤4:(S)-3-((4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸

将(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氧基)丙酸(600mg,1.82mmol)和10％钯炭(193mg,0.18mmol)的甲醇(50mL)混合物在20℃氢化(50psi)2h。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到(S)-3-((4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(500mg,92％)，为黄色油状物:LCMS R

LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.523min,ESI+实测值[M+H]

步骤5:(S)-(1-甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂

向(S)-3-((4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(0.5g,1.66mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液加入N

步骤6:(S)-(1,4-二甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂

向(S)-(1-甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂

LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.61min,ESI+实测值[M-56]

步骤7:(S)-6-氨基-1-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂

将(S)-(1,4-二甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂

步骤8:(S)-N-((S)-1,4-二甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂

将(S)-6-氨基-1,4-二甲基-6,7-二氢吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.79min,ESI+实测值[M+H]＝413.0.

实施例189

WX方法S

2,2-二氟-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:1,1-二氟螺[2.5]辛-6-酮

历经1h在120℃，向8-亚甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(1.2g,7.8mmol)、氟化钠(33mg,0.78mmol)的二甲苯(5mL)混合物滴加加入三甲基硅烷基2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸酯(4.9g,19.5mmol)的二甲苯(4mL)溶液中。加入后，将混合物再搅拌1h，然后冷却至20℃。将混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到黄色油状物。将该物质用四氢呋喃(30mL)稀释并加入盐酸(35％,3mL)。将得到的混合物在20℃搅拌16h，然后通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液调节至pH＝7。然后将溶液用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1,1-二氟螺[2.5]辛-6-酮(300mg,24.2％，历经2步)，为无色油状物:

步骤2:2-(1,1-二氟-6-氧代螺[2.5]辛-5-基)-2-氧代乙酸乙酯

在0℃，向1,1-二氟螺[2.5]辛-6-酮(300mg,1.87mmol)的乙醇(15mL)溶液加入乙醇钠(140mg,2.06mmol)和草酸二乙酯(274mg,1.87mmol)。加入后，将混合物升温至20℃反应20h。将溶液在减压下浓缩，得到粗的2-(1,1-二氟-6-氧代螺[2.5]辛-5-基)-2-氧代乙酸乙酯(480mg,99％)，为黄色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤3:2,2-二氟-1',4',6',7'-四氢螺[环丙烷-1,5'-吲唑]-3'-甲酸乙酯

在0℃，向2-(1,1-二氟-6-氧代螺[2.5]辛-5-基)-2-氧代乙酸乙酯(480mg,1.84mmol)的乙酸(5mL)溶液加入肼水合物(130mg,2.03mmol,50％)。将反应在25℃搅拌1h，然后通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭。将混合物用甲醇/二氯甲烷(1:10)萃取(3×15mL)。将合并的有机层在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2,2-二氟-1',4',6',7'-四氢螺[环丙烷-1,5'-吲唑]-3'-甲酸乙酯(150mg,32％)，为黄色油状物:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.688min,ESI+实测值[M+H]＝256.8.

步骤4:2,2-二氟-1',4',6',7'-四氢螺[环丙烷-1,5'-吲唑]-3'-甲酸

将2,2-二氟-1',4',6',7'-四氢螺[环丙烷-1,5'-吲唑]-3'-甲酸乙酯(150mg,0.59mmol)和氢氧化锂水合物(140mg,5.85mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(1mL)混合物在25℃搅拌20h。在减压下除去有机溶剂，并通过加入盐酸(1.0M)将水层调节至pH＝3。将水层用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到2,2-二氟-1',4',6',7'-四氢螺[环丙烷-1,5'-吲唑]-3'-甲酸(50mg,37％)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤5:2,2-二氟-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将2,2-二氟-1',4',6',7'-四氢螺[环丙烷-1,5'-吲唑]-3'-甲酸(50mg,0.22mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(36mg,0.26mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.836min,ESI+实测值[M+H]＝403.1.

根据WX方法B制备实施例190(参见上面的实施例171)。数据提供在表2中。

实施例191

WX方法GG

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酸甲酯

将1-氧化基-4-(三氟甲基)吡啶-1-

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.633min,ESI+实测值[M+H]＝219.9.

步骤2:5-(三氟甲基)三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯

在0℃，向2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酸甲酯(480mg,2.19mmol)的乙腈(12mL)溶液加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(500mg,3.29mmol)和4-乙酰氨基苯磺酰基叠氮化物(526mg,2.19mmol)。将得到的混合物升温至25℃并搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至40％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-(三氟甲基)三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(380mg,71％)，为黄色固体:

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.749min,ESI+实测值[M+H]＝245.9.

步骤3:5-(三氟甲基)三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸

将5-(三氟甲基)三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(75mg,0.31mmol)和氢氧化锂水合物(36mg,1.53mmol)的四氢呋喃(5mL)混合物在23℃搅拌18h。将有机溶剂在减压下蒸发，并通过加入盐酸(1.0M)将水性残留物调节至pH＝5。将混合物在减压下浓缩，得到粗5-(三氟甲基)三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(40mg,57％)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤4:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将5-(三氟甲基)三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(40mg,0.17mmol)、(3s)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.861min,ESI+实测值[M+H]＝406.0.

实施例192

WX方法HH

N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯

将5-(三氟甲基)三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(150mg,0.61mmol)和10％钯炭(65mg,0.06mmol)的甲醇(5mL)混合物在25℃氢化(50psi)18h。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(82mg,54％)，为黄色油状物:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.704min,ESI+实测值[M+H]＝249.9.

步骤2:5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸

将5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(82mg,0.33mmol)和氢氧化锂水合物(39mg,1.65mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(2mL)混合物在23℃搅拌18h。蒸发有机溶剂后，通过加入盐酸(1.0M)将水性残留物调节至pH＝5。将混合物在减压下浓缩，得到粗5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(60mg,77％)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤3:N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(60mg,0.26mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(41mg,0.31mmol)、(3s)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.833min,ESI+实测值[M+H]＝410.0.

实施例193

WX方法L

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:2-((二苯基亚甲基)氨基)-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯

将2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(2.0g,11.0mmol)、碳酸钾(2.3g,16.4mmol)、四丁基溴化铵(1.8g,5.5mmol)和n-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯(1.5g,5.5mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(20mL)混合物在100℃加热12h。冷却后，将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释。将有机层用水洗涤(3×50mL)，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-(二苯亚甲基氨基)-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯(1.9g,42％)，为黄色油状物:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.90min,ESI+实测值[M+H]＝414.1.

步骤2:2-氨基-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯盐酸盐

向2-(二苯亚甲基氨基)-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯(200mg,0.48mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液缓慢加入盐酸(1.0M,12mL,12mmol)。将反应混合物在25℃搅拌3h并分离各层。将水层用二氯甲烷洗涤(2×20mL)，然后在减压下浓缩，得到粗2-氨基-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯盐酸盐(100mg,83％)，为浅黄色固体:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.41min,ESI+实测值[M+H]＝250.1.

步骤3:2-甲酰氨基-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯

在0℃，将甲酸(98％,0.8mL)加至乙酸酐(2mL)。将得到的溶液在50℃搅拌4h。在0℃将该酸酐溶液缓慢加入2-氨基-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯盐酸盐(100mg,0.40mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。加入后，再持续搅拌6h。将反应混合物通过加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(2x10mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(4x20mL)，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-20％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到2-甲酰氨基-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯(70mg,63％)，为浅黄色固体:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.63min,ESI+实测值[M+H]＝278.1.

步骤4:2-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯

在氮气下，将2-甲酰氨基-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)乙酸乙酯(70mg,0.25mmol)的三氯氧磷(2mL)溶液在115℃加热12h。冷却后，将反应混合物倒在冰水(30mL)中并用乙酸乙酯萃取(2×30mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(2x30mL)，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到2-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(55mg,84％)，为浅黄色固体:LCMS R

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经7.0mins)保留时间1.78min,ESI+实测值[M+H]＝260.1.

步骤5:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

在氮气气氛下，向(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.233min,ESI+实测值[M+H]＝406.1.

根据方法GG制备实施例194(参见实施例35)。数据提供在表2中。

实施例195

WX方法VVVVVV

1-苄基-N-(9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

将1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(41mg,0.20mmol)、7-氨基-9-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3.0mins)保留时间1.36min,ESI+实测值[M+H]＝366.1.

实施例196

WX方法WWWWWW

1-苄基-N-(9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

将1-苄基三唑-4-甲酸(41mg,0.20mmol)、7-氨基-9-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3.0mins)保留时间1.425min,ESI+实测值[M+H]＝366.1.

实施例197

WX方法GGGGGG

(S)-5-苄基-N-(1-异丙基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂

将(S)-6-氨基-1-异丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂

LCMS(10-80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间0.93/min,ESI+实测值[M+H]＝396.2

实施例198

WX方法YYYYYY

1-苄基-N-(6-氧代-4,5,6,7,8,9-六氢-3-氧杂-1,5a,9a-三氮杂苯并[cd]

将1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(40mg,0.20mmol)、7-氨基-4,5,8,9-四氢-3-氧杂-1,5a,9a-三氮杂苯并[cd]

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.09min,ESI+实测值[M+H]＝394.2.

实施例199

WX方法XXXXXX

5-苄基-N-(6-氧代-4,5,6,7,8,9-六氢-3-氧杂-1,5a,9a-三氮杂苯并[cd]

步骤1:4-苄基吗啉-3-酮

向吗啉-3-酮(10.0g,98.9mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液加入氢化钠(3.96g,98.9mmol,60％)。将反应混合物在0℃搅拌0.5h，然后加入苄基溴(16.9g,98.9mmol)。将反应混合物在20℃搅拌15h，然后倒在冰水(100mL)中。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(3x30mL)，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至75％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-苄基吗啉-3-酮(10.0g,53％)，为无色油状物，直接用于下一步骤.

步骤2:7-苄基-1,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-b][1,4]

在0℃，将N,N-二甲基甲酰胺(9.9g,135.4mmol)滴加加至三氯氧磷(16.8g,110.0mmol)的1,2-二氯乙烷(40mL)溶液中。将混合物搅拌10min，然后滴加加入4-苄基吗啉-3-酮(7.0g,36.6mmol)的1,2-二氯甲烷(5mL)溶液。将得到的溶液在0℃搅拌30min，在25℃搅拌3h并在45℃搅拌1h。在减压下除去溶剂，并将残留物用乙醇(80mL)稀释。将溶液冷却至0℃并滴加加入肼水合物(18.3g,366.0mmol,85％)。加入后，将混合物在-5℃搅拌1h，在25℃搅拌2h并在60℃搅拌15h，逐渐溶解，并得到澄清深红色溶液。然后将反应混合物在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到7-苄基-1,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-b][1,4]

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.84min,ESI+实测值[M+H]＝216.2.

步骤3:1,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-b][1,4]

向7-苄基-1,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-b][1,4]

步骤4:4-氯-1-(5,6-二氢吡唑并[4,3-b][1,4]

将1,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-b][1,4]

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.86min,ESI+实测值[M+H]＝230.2.

步骤5:4,5,8,9-四氢-3-氧杂-1,5a,9a-三氮杂苯并[cd]

向4-氯-1-(5,6-二氢吡唑并[4,3-b][1,4]

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.83min,ESI+实测值[M+H]＝194.1.

步骤6:7-碘-4,5,8,9-四氢-3-氧杂-1,5a,9a-三氮杂苯并[cd]

在-15℃将4,5,8,9-四氢-3-氧杂-1,5a,9a-三氮杂苯并[cd]

步骤7:7-叠氮基-4,5,8,9-四氢-3-氧杂-1,5a,9a-三氮杂苯并[cd]

向7-碘-4,5,8,9-四氢-3-氧杂-1,5a,9a-三氮杂苯并[cd]

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3.0mins)保留时间1.39min,ESI+实测值[M+H]＝235.1.

步骤8:7-氨基-4,5,8,9-四氢-3-氧杂-1,5a,9a-三氮杂苯并[cd]

将7-叠氮基-4,5,8,9-四氢-3-氧杂-1,5a,9a-三氮杂苯并[cd]

5-苄基-N-(6-氧代-4,5,6,7,8,9-六氢-3-氧杂-1,5a,9a-三氮杂苯并[cd]

将5-苄基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(40mg,0.20mmol)、7-氨基-4,5,8,9-四氢-3-氧杂-1,5a,9a-三氮杂苯并[cd]

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.09min,ESI+实测值[M+H]＝394.2.

实施例200

WX方法T

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:2-肼基-5-(三氟甲基)吡嗪

将2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(2.0g,11.0mmol)的乙醇(20mL)混合物加入肼水合物(50％,2.2g,21.9mmol)。将混合物在45℃搅拌12h，然后在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到2-肼基-5-(三氟甲基)吡嗪(1.2g,62％)，为黄色固体:LCMS R

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经3mins)保留时间1.393min,ESI+实测值[M+H]＝179.1.

步骤2:2-氧代-2-(2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)肼基)乙酸乙酯

在0℃，向2-肼基-5-(三氟甲基)吡嗪(1.1g,6.2mmol)和三乙胺(937mg,9.26mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液加入草酰氯单乙酯(1.0g,7.4mmol)。将混合物在25℃搅拌20h，然后通过加入水(30mL)淬灭。将得到的混合物用二氯甲烷萃取(3×35mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到2-氧代-2-(2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)肼基)乙酸乙酯(1.5g,87％)，为深黄色固体:LCMS R

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经3mins)保留时间1.511min,ESI+实测值[M+H]＝279.1.

步骤3:6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酸乙酯

将2-氧代-2-(2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)肼基)乙酸乙酯(1.0g,3.6mmol)和对-甲苯磺酸(310mg,1.8mmol)的甲苯(20mL)混合物在115℃加热20h。冷却后，将溶液用水(20mL)稀释并用二氯甲烷萃取(3×25mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(600mg,64％)，为红色固体:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.613min,ESI+实测值[M+H]＝261.1.

步骤4:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.830min,ESI+实测值[M+H]＝407.0.

实施例201

WX方法Y

5-乙基-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:3-氯-5-乙基-5-甲基呋喃并[3,4-c]哒嗪-7(5H)-酮

在-78℃，向6-氯哒嗪-3-甲酸(2.5g,15.8mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液加入二异丙基氨基锂(2.0M,19.7mL,39.4mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h，然后加入丁-2-酮(10.2g,141.9mmol)。将反应混合物升温至25℃并搅拌16h，然后通过加入饱和的氯化铵水溶液淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到3-氯-5-乙基-5-甲基呋喃并[3,4-c]哒嗪-7(5H)-酮(300mg,9％)，为黄色固体:

步骤2:3-氯-5-乙基-5-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-c]哒嗪-7-醇

在-70℃，向3-氯-5-乙基-5-甲基呋喃并[3,4-c]哒嗪-7(5H)-酮(300mg,1.41mmol)的甲苯(15mL)溶液滴加加入二异丁基氢化铝(1.0M,2.82mL,2.82mmol)。加入后，在-70℃持续搅拌2h，并将反应混合物通过加入饱和的氯化铵水溶液淬灭。将得到的混合物过滤，并将滤液用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到3-氯-5-乙基-5-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-c]哒嗪-7-醇(250mg,83％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤3:3-氯-5-乙基-5-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-c]哒嗪

在0℃，向3-氯-5-乙基-5-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-c]哒嗪-7-醇(250mg,1.16mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液加入三氟化硼乙醚络合物(826mg,5.82mmol)。在0℃持续搅拌30min，然后加入三乙基硅烷(677mg,5.82mmol)。将混合物在25℃再搅拌3h，然后通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭。将得到的溶液用二氯甲烷萃取(3×20mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至15％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到3-氯-5-乙基-5-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-c]哒嗪(100mg,43％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤4:

5-乙基-5-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-c]哒嗪-3-甲酸甲酯

在二氧化碳(40psi)下，将3-氯-5-乙基-5-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-c]哒嗪(100mg,0.50mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(37mg,0.05mmol)和三乙胺(255mg,2.52mmol)的甲醇(20mL)混合物在80℃加热4h。在减压下除去溶剂，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-乙基-5-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-c]哒嗪-3-甲酸甲酯(80mg,72％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤5:5-乙基-5-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-c]哒嗪-3-甲酸

将5-乙基-5-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-c]哒嗪-3-甲酸甲酯(80mg,0.36mmol)和氢氧化锂水合物(75.6mg,1.8mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(5mL)混合物在25℃搅拌2h。在减压下蒸发有机溶剂后，通过加入盐酸(1.0M)将水层酸化至pH＝5并用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗5-乙基-5-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-c]哒嗪-3-甲酸(60mg,80％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤6:5-乙基-5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将5-乙基-5-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-c]哒嗪-3-甲酸(60mg,0.29mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.831min,ESI+实测值[M+H]

实施例202

WX方法II

(S)-1-乙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:1-乙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯

向1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(300mg,1.70mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液加入碳酸钾(702mg,5.06mmol)和碘乙烷(528mg,3.39mmol)。将反应混合物在45℃搅拌30min，然后在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈7-37/0.05％氨的水溶液)，得到:

1-乙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(175mg,55％)，为白色固体:

2-乙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(110mg,35％)，为白色固体:

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.04％甲酸，历经3mins)保留时间1.185min,ESI+实测值[M+H]＝206.1,1.242min,ESI+实测值[M+H]＝206.1

步骤2:1-乙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸

将1-乙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(50mg,0.24mmol)和氢氧化锂水合物(29mg,1.22mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(2mL)混合物在25℃搅拌18h。在减压下除去有机溶剂，并通过加入盐酸(1.0M)将水性残留物调节至pH＝5。将混合物在减压下浓缩，得到粗1-乙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸(40mg,86％)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤3:(S)-1-乙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将1-乙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸(40mg,0.21mmol)、(3s)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.812min,ESI+实测值[M+H]＝366.1.

实施例203

WX方法EEEEEE

(S)-1-苄基-N-(1-异丙基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂

将(S)-6-氨基-1-异丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-b][1,4]氧氮杂

LCMS(10-80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.958min,ESI+实测值[M+H]

实施例204

WX方法LLLLLL

苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:4-(5-硝基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯

将5-硝基-1H-咪唑(60.0g,530.0mmol)、4-溴丁酸乙酯(109.0g,557.0mmol)和碳酸钾(146.0g,1.1mol)的N,N-二甲基甲酰胺(300mL)混合物加热至120℃反应2h。将混合物用水(400mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x300mL)。将合并的有机层用水洗涤(200mL)，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-(5-硝基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯(7.0g,6％)，为无色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤2:4-(5-氨基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯

将4-(5-硝基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯(7.0g,30.8mmol)和10％钯炭(32.8g,30.8mmol)的1,4-二氧六环(300mL)混合物在25℃氢化(15psi)12h。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到4-(5-氨基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯(4.0g,65％)，为棕色油状物:LCMS R

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％氢氧化铵，历经3.0mins)保留时间1.25min,ESI

步骤3:4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向4-(5-氨基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯(500mg,2.5mmol)的乙醇(20mL)溶液加入乙醇钠(863mg,12.7mmol)。将混合物在25℃搅拌4h，然后在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤4:1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤5:3-碘-1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

在-15℃，向1-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.34min,ESI+实测值[M+H]＝292.0.

步骤6:3-氨基-1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向3-碘-1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤7:1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(6.8mg,0.03mmol)、3-氨基-1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵3mins)保留时间1.67min,ESI+实测值[M+H]＝366.1.

实施例205

WX方法I

5-(4-氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:2-(4-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇

将4-氟苯甲醛(10.0g,86.0mmol)和丁-3-烯-1-醇(11.6g,161.2mmol)的20％硫酸(100mL)混合物在80℃搅拌12h。将混合物冷却，然后通过缓慢加入20％碳酸氢钠水溶液调节至pH＝9。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,20至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-(4-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇(9.5g,56％)为浅黄色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤2:2-(4-氟苯基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮

历经5min，分份向2-(4-氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇(9.5g,48.4mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液加入氯铬酸吡啶

步骤3:

5-(4-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯

向2-(4-氟苯基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(2.00g,10.3mmol)溶液加入吡咯烷(37mg,0.5mmol)和重氮基乙酸乙酯(0.59g,5.2mmol)。将混合物在25℃搅拌15h然后用水(30mL)稀释。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。将合并的有机层浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-(4-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(130mg,4％)，为浅黄色固体:

步骤4:

5-(4-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸

将5-(4-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(170mg,0.59mmol)和氢氧化锂水合物(140mg,5.86mmol)的四氢呋喃(3mL)和水(3mL)混合物在25℃搅拌12h。在减压下除去有机溶剂，并通过加入盐酸(1.0M)将水层调节至pH＝3。将溶液在减压下浓缩，得到粗5-(4-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(70mg,46％)，为浅黄色固体:

步骤5:5-(4-氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将5-(4-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(35mg,0.13mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(22mg,0.16mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.12min,ESI+实测值[M+H]

实施例206

WX方法J

5-(3,4-二氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:2-(3,4-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇

将3,4-二氟苯甲醛(10.0g,70.4mmol)和丁-3-烯-1-醇(5.1g,70.4mmol)的20％硫酸(20mL)混合物在80℃搅拌12h。将混合物冷却，然后通过缓慢加入20％碳酸氢钠水溶液调节至pH＝9。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-(3,4-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇(9.2g,61％)，为浅黄色油状物:

步骤2:2-(3,4-二氟苯基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮

历经5min，向2-(3,4-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇(9.2g,43.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液分份加入氯铬酸吡啶

步骤3:5-(3,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯

向2-(3,4-二氟苯基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(2.0g,9.4mmol)的二甲基亚砜(15mL)溶液加入吡咯烷(34mg,0.5mmol)和重氮基乙酸乙酯(538mg,4.7mmol)。将反应物在25℃搅拌16h然后用水(30mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至35％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-(3,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(180mg,6％)，为浅黄色固体:

步骤4:5-(3,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸

将5-(3,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(180mg,0.58mmol)和氢氧化锂水合物(139mg,5.80mmol)的四氢呋喃(3mL)和水(3mL)混合物在25℃搅拌12h。在减压下除去有机溶剂，并通过加入盐酸(1.0M)将水层调节至pH＝3。将溶液在减压下浓缩，得到粗5-(3,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(60mg,37％)，为浅黄色固体:

步骤5:5-(3,4-二氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.15min,ESI+实测值[M+H]

实施例207

WX方法K

5-(2,4-二氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:2-(2,4-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇

将2,4-二氟苯甲醛(10.0g,70.4mmol)和丁-3-烯-1-醇(5.1g,70.4mmol)的20％硫酸(20mL)混合物在80℃搅拌12h。将混合物冷却，然后通过缓慢加入20％碳酸氢钠水溶液调节至pH＝9。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-(2,4-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇(9.2g,61％)，为浅黄色油状物:

步骤2:2-(2,4-二氟苯基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮

历经5min，向2-(2,4-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇(5.0g,23.5mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液分份加入氯铬酸吡啶

步骤3:5-(2,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯

向2-(2,4-二氟苯基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(2.5g,11.8mmol)的二甲基亚砜(12mL)溶液加入吡咯烷(84mg,1.2mmol)和重氮基乙酸乙酯(1.3g,11.8mmol)。将混合物在25℃搅拌15h然后用水(100mL)稀释。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发。将残留物通过柱色谱纯化(0至40％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-(2,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(185mg,5％)为浅黄色油状物:

步骤4:5-(2,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸

将5-(2,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(160mg,0.52mmol)和氢氧化锂水合物(124mg,5.20mmol)的四氢呋喃(3mL)和水(3mL)混合物在25℃搅拌12h。在减压下除去有机溶剂，并通过加入盐酸(1.0M)将水层调节至pH＝3。将溶液在减压下浓缩，得到粗5-(2,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(75mg,52％)，为浅黄色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤5:5-(2,4-二氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将5-(2,4-二氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(30mg,0.11mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(17mg,0.13mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.14min,ESI+实测值[M+H]

实施例208

WX方法RRRR

1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲酰胺

将5-苯基-1H-吡唑-3-胺(2.5g,15.7mmol)和甲酸(10mL,15.71mmol)混合物在密闭容器中在110℃搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物用水(50mL)洗涤，得到粗N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲酰胺(2.7g,92％)，为白色固体:LCMS R

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.149min,ESI+实测值[M+H]＝187.9.

步骤2:N-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-胺

向N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲酰胺(2.1g,11.2mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液加入硼烷(1.0M,45.0mL,45.0mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后通过加入甲醇(30mL)和盐酸(10％,5mL)淬灭。将得到的混合物在70℃加热30min，然后通过加入氢氧化钠水溶液(10％)调节至pH＝8。然后将混合物浓缩至干，并将残留物溶取在乙酸乙酯(100mL)中，用水(2x50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到N-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-胺(1.9g,95％)，为白色固体:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.52min,ESI+实测值[M+H]＝173.8.

步骤3:4-氯-N-甲基-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)丁酰胺

将N-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-胺(1.9g,11.6mmol)和4-氯丁酰氯(5.2mL,46.2mmol)混合物在60℃搅拌16h。将反应物在减压下浓缩。将残留物溶取在乙酸乙酯(300mL)中并用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-氯-N-甲基-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)丁酰胺(2.3g,66％)，为白色固体，直接用于下一步骤.

步骤4:4-甲基-2-苯基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向4-氯-N-甲基-N-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)丁酰胺(2.1g,7.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液加入碳酸铯(4.9g,15.1mmol)。将混合物在25℃搅拌16h并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-甲基-2-苯基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.66min,ESI+实测值[M+H]＝241.8.

步骤5:6-碘-4-甲基-2-苯基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

在-15℃，向4-甲基-2-苯基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.71min,ESI+实测值[M+H]＝367.8.

步骤6:6-氨基-4-甲基-2-苯基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将6-碘-4-甲基-2-苯基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤7:1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将6-氨基-4-甲基-2-苯基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.71min,ESI+实测值[M+H]＝442.0.

实施例209

WX方法SSSS

5-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将6-氨基-4-甲基-2-苯基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.69min,ESI+实测值[M+H]＝442.0.

实施例210

WX方法H

N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:2-(2,2,2-三氟乙基)四氢-2H-吡喃-4-醇

在0℃，向搅拌的3,3,3-三氟丙醛(5.0g,44.6mmol)和3-丁烯-1-醇(4.8g,66.9mmol)混合物加入20％硫酸(5mL)。将混合物在80℃搅拌3h。冷却后，通过缓慢加入NaHCO

步骤2:2-(2,2,2-三氟乙基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮

历经5min，向2-(2,2,2-三氟乙基)四氢-2H-吡喃-4-醇(200mg,1.1mmol)和分子筛

步骤3:5-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯

向搅拌的2-(2,2,2-三氟乙基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(100mg,0.55mmol)的二甲基亚砜(6mL)溶液中加入吡咯烷(6mg,0.08mmol)。将混合物在20℃搅拌15min，然后加入重氮基乙酸乙酯(125mg,1.1mmol)。将混合物在20℃搅拌15h，然后倒入水(20mL)。将混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,10至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯，为棕色固体(50mg,31％):LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.796min,ESI+实测值[M+H]＝278.9.

步骤4:5-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸

将5-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(50mg,0.18mmol)和氢氧化钾(20mg,0.36mmol)的乙醇(8mL)和水(2mL)混合物在25℃搅拌24h。将反应物在减压下浓缩至干，并通过加入盐酸(2.0M)将残留物调节至pH＝2。除去溶剂，并将残留物溶解在甲醇(10mL)中。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩至干，得到5-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(40mg,88％)，为黄色固体:LCMS R

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.787min,ESI+实测值[M+H]＝251.1.

步骤5:N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将N

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.063min,ESI+实测值[M+H]＝425.2.

实施例211

WX方法M

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:甲烷磺酸5-氧杂螺[3.5]壬-8-基酯

向环丁酮(6.0g,85.6mmol)和3-丁烯-1-醇(6.2g,85.6mmol)的混合物加入甲烷磺酸(17.3g,179.8mmol)。将混合物在25℃搅拌15h，然后通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液调节至pH＝9。将得到的溶液用二氯甲烷萃取(4×50mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,10-20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到甲烷磺酸5-氧杂螺[3.5]壬-8-基酯(17.4g,92％)，为黄色油状物:

步骤2:5-氧杂螺[3.5]壬-8-醇

在0℃，向甲烷磺酸5-氧杂螺[3.5]壬-8-基酯(22.0g,100mmol)的四氢呋喃(180mL)溶液加入甲基溴化镁(3.0M,50mL,150mmol)。加入后，将混合物在25℃搅拌20h，然后通过加入饱和的氯化铵水溶液(10mL)淬灭。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(5×50mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,20至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得5-氧杂螺[3.5]壬-8-醇(12.9g,90％)，为无色油状物:

步骤3:5-氧杂螺[3.5]壬-8-醇

历经5min，向5-氧杂螺[3.5]壬-8-醇(12.9g,90.5mmol)的二氯甲烷(240mL)溶液分份加入氯铬酸吡啶

步骤4:4',7'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,5'-吡喃并[3,4-c]吡唑]-3'-甲酸乙酯

向搅拌的5-氧杂螺[3.5]壬-8-酮(4.9g,35.1mmol)的二甲基亚砜(40mL)溶液中加入吡咯烷(120mg,1.8mmol)，随后加入重氮基乙酸乙酯(2.0g,17.5mmol)。将混合物在25℃搅拌15h，然后倒入水(60mL)中。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4',7'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,5'-吡喃并[3,4-c]吡唑]-3'-甲酸乙酯(0.80g,19％)，为棕色油状物。

步骤5:4',7'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,5'-吡喃并[3,4-c]吡唑]-3'-甲酸

将4',7'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,5'-吡喃并[3,4-c]吡唑]-3'-甲酸乙酯(50mg,0.21mmol)和氢氧化锂水合物(76mg,3.2mmol))的四氢呋喃(4mL)和水(1mL)混合物在25℃搅拌20h。在减压下除去有机溶剂，并通过加入盐酸(1.0M)将水层调节至pH＝3。将溶液在减压下浓缩，得到粗4',7'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,5'-吡喃并[3,4-c]吡唑]-3'-甲酸(49mg,100％)，为白色固体:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.539min,ESI+实测值[M+H]＝208.8.

步骤6:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.021min,ESI+实测值[M+H]

实施例212

WX方法DDDDDD

5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将5-甲基-5-苯基-4,7-二氢-1H-吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(42mg,0.16mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经7.0mins)保留时间3.37min,ESI+实测值[M+H]＝433.4.

实施例213

WX方法JJ

(S)-1-异丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:1-异丙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯

向1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(300mg,1.69mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入碳酸钾(702mg,5.08mmol)和2-碘丙烷(576mg,3.39mmol)。将反应混合物在45℃搅拌3h，然后在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈12-42/0.05％氨的水溶液)，得到:

1-异丙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(150mg,40.4％)，为白色固体:

2-异丙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(70mg,19％)，为白色固体:

步骤2:1-异丙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸

将1-异丙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(50mg,0.23mmol)和氢氧化锂水合物(27mg,1.14mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(2mL)混合物在25℃搅拌18h。在减压下除去有机溶剂并通过加入盐酸(1.0M)将水性残留物调节至pH＝5。将混合物在减压下浓缩，得到1-异丙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸(40mg,85％)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤3:(S)-1-异丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将1-异丙基吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸(40mg,0.19mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.834min,ESI+实测值[M+H]＝380.0.

省略实施例214。

实施例215

WX方法MMMMMM

1-苄基-N-(1,9-二甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:4-(4-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯

将5-甲基-4-硝基-1H-咪唑(58.0g,456.0mmol)、4-溴丁酸乙酯(107.0g,548.0mmol)和碳酸钾(75.7g,548.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(250mL)混合物在120℃搅拌2h。将混合物用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x300mL)。将合并的有机物用盐水洗涤(2x50mL)，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-(4-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯(33.6g,30％)，为黄色油状物，直接用于下一步骤。

步骤2:4-(5-氨基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯

将4-(4-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯(33.6g,139.0mmol)和10％钯炭(11.9g,11.2mmol)的1,4-二氧六环(1.5L)混合物在25℃氢化(50psi)24h。将反应物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到4-(5-氨基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯(33.4g,79％)，为黑色油状物。LCMS R

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.366min,ESI+实测值[M+H]＝212.2.

步骤3:9-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将4-(5-氨基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯(30.0g,142.0mmol)和乙醇钠(48.3g,710.0mmol)的乙醇(200mL)混合物在25℃搅拌4h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到9-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤4:1,9-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向9-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤5:3-碘-1,9-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

在-15℃，向1,9-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.1％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.44min,ESI+实测值[M+H]＝306.0.

步骤6:3-叠氮基-1,9-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向3-碘-1,9-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.29min,ESI+实测值[M+H]＝221.1

步骤7:3-氨基-1,9-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将3-叠氮基-1,9-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤8:1-苄基-N-(1,9-二甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(20mg,0.1mmol)、3-氨基-1,9-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.91min,ESI+实测值[M+H]＝380.3.

实施例216

WX方法TTTT

1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将6-氨基-4-甲基-2-苯基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.72min,ESI+实测值[M+H]＝442.0.

实施例217

WX方法CC

(S)-7,7-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:2-氯-7,7-二甲基-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶

将2,4-二氯-7,7-二甲基-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶(500mg,2.28mmol)和锌(448mg,6.85mmol)的水(10mL)混合物加热回流3h。冷却后，将反应混合物用二氯甲烷萃取(3×15mL)。将合并的有机层用水洗涤(3×15mL)，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-氯-7,7-二甲基-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶(150mg,36％)，为白色固体:LCMS R

LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经1.5mins)保留时间1.54/min,ESI+实测值[M+H]＝185.1.

步骤2:7,7-二甲基-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈

将2-氯-7,7-二甲基-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶(150mg,0.81mmol)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(18mg,0.16mmol)和氰化钠(40mg,0.81mmol)的二甲基亚砜(8mL)和水(8mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应混合物用二氯甲烷(30mL)稀释并用水洗涤(3×30mL)。将有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到7,7-二甲基-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(80mg,56％)，为白色固体:LCMS R

LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.05％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.54/min,ESI+实测值[M+H]＝175.9.

步骤3:7,7-二甲基-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯

在0℃，将7,7-二甲基-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(80mg,0.46mmol)的甲醇(2mL)溶液加入乙酰氯(72mg,0.91mmol)。将得到的混合物在25℃搅拌12h，然后在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(50％乙酸乙酯的石油醚溶液,R

LCMS(10-80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间0.65/min,ESI+实测值[M+H]＝209.1.

步骤4:(S)-7,7-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向7,7-二甲基-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(12mg,0.06mmol)和(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(10-80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.53/min,ESI+实测值[M+H]＝369.1.

实施例218

WX方法P

(S)-7,7-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:2-氯-7,7-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶

将2,4-二氯-7,7-二甲基-5H-噻吩并[3,4-d]嘧啶(1.0g,4.3mmol)和锌(0.8g,12.8mmol)的水(20mL)混合物在100℃加热12h。冷却后，将混合物用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至15％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-氯-7,7-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶(400mg,47％)，为白色固体:

步骤2:7,7-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈

向2-氯-7,7-二甲基-5H-噻吩并[3,4-d]嘧啶(250mg,1.25mmol)的二甲基亚砜(10mL)和水(10mL)溶液加入氰化钠(122mg,2.49mmol)和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(28mg,0.25mmol)。将反应混合物在30℃搅拌12h，然后用乙酸乙酯(20mL)稀释。将有机层用水洗涤(3×50mL)，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到7,7-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(150mg,63％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。

步骤3:7,7-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯

向7,7-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(40mg,0.18mmol)的甲醇(3mL)溶液加入乙酰氯(140mg,1.78mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12h，然后在减压下浓缩，得到粗7,7-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(38mg,95％)，为白色固体:LCMS R

LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.600min,ESI+实测值[M+H]+＝224.9

步骤4:(S)-7,7-二甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向7,7-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(38mg,0.17mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液，加入(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(10-80％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.065min,ESI+实测值[M+H]+＝385.2

实施例219

WX方法QQ

(S)-1-(2,3-二氟苄基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(37mg,0.15mmol)、(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.143min,ESI+实测值[M+H]

实施例220

WX方法RR

(S)-1-(3,4-二氟苄基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(37mg,0.15mmol)、(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.158min,ESI+实测值[M+H]

实施例221

WX方法WW

(S)-1-(2,4-二氟苄基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(30mg,0.12mmol)、(6R)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.760min,ESI+实测值[M+H]＝416.1

实施例222

WX方法XX

(S)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1-[(4-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(27mg,0.12mmol)、(6R)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.745min,ESI+实测值[M+H]＝398.0.

实施例223

WX方法AAAA

(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯

在0℃，向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(10.0g,78.7mmol)和碳酸钾(21.8g,157.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(200mL)混合物中滴加加入3,4-二氟苄基氯(19.6g,94.4mmol)。将混合物在25℃搅拌12h并在减压下浓缩。将残留物用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x150mL)。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(6.7g,34％)，为白色固体，直接用于下一步骤.

步骤2:1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸

将1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(2.0g,7.9mmol)和氢氧化钾(886mg,15.8mmol)的乙醇(40mL)和水(5mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩并将残留物溶解在水(20mL)中。通过加入盐酸(1.0M)将水溶液调节至pH＝4。将固体产物通过过滤收集，用水洗涤(3x25mL)并在真空下干燥，得到1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(1.6g,85％)，为白色固体:

(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(26mg,0.11mmol)、(6S)-6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.02min,ESI+实测值[M+H]＝442.2.

实施例224

WX方法EEEE

(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(26mg,0.11mmol)、(6S)-6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.79min,ESI+实测值[M+H]＝442.1.

实施例225

WX方法GGGG

(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1-[(4-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(24mg,0.11mmol)、(6S)-6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.78min,ESI+实测值[M+H]＝424.1

实施例226

WX方法NNNNNN

5-苄基-N-(1,9-二甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将5-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(21mg,0.10mmol)、3-氨基-1,9-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0-60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.84/min,ESI+实测值[M+H]＝380.2.

实施例227

WX方法OOOOOO

1-苄基-N-(1,9-二甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将5-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(21mg,0.10mmol)、3-氨基-1,9-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0-60％乙腈的水溶液+0.05％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.94/min,ESI+实测值[M+H]＝380.1.

实施例228

WX方法KK

(S)-5-异丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1：5-异丙烯基-1h-吲唑-3-甲酸甲酯

将5-溴-1h-吲唑-3-甲酸甲酯(400mg,1.56mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(114mg,0.16mmol)、碳酸铯(1000mg,3.14mmol)和异丙烯基三氟硼酸钾(348mg,2.36mmol)的二氧六环(5mL)和水(1mL)混合物在微波条件下在120℃加热1h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-异丙烯基-1h-吲唑-3-甲酸甲酯(175mg,52％)，为白色固体:LCMS R

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸7mins)保留时间3.173min,ESI+实测值[M+H]＝216.9.

步骤2:5-异丙基-1h-吲唑-3-甲酸甲酯

将5-异丙烯基-1h-吲唑-3-甲酸甲酯(70mg,0.32mmol)和10％钯炭(35mg,0.32mmol)的甲醇(5mL)混合物在25℃氢化(15psi)16h。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗5-异丙基-1h-吲唑-3-甲酸甲酯(64mg,91％)，为浅黄色固体:LCMS R

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸7mins)保留时间3.307min,ESI+实测值[M+H]

步骤3:5-异丙基-1h-吲唑-3-甲酸

将5-异丙基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(64mg,0.29mmol)和氢氧化锂水合物(35mg,1.47mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(2mL)混合物在25℃搅拌18h。在减压下除去有机溶剂，并通过加入盐酸(1.0M)将水性残留物调节至pH＝5。通过过滤除去固体并将水层在减压下浓缩，得到5-异丙基-1H-吲唑-3-甲酸(40mg,67％)，为白色固体:LCMS R

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.04％甲酸，历经3mins)保留时间1.711min,ESI+实测值[M+H]＝205.1

步骤4:

(S)-5-异丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将(3s)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸7mins)保留时间1.173min,ESI+实测值[M+H]＝379.1.

实施例229

WX方法Z

1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:6-氯-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮

在-78℃，向2,2,6,6-四甲基哌啶(13.5g,95.6mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液加入正丁基锂(2.5M,50.0mL,125.0mmol)。将反应在-78℃搅拌1h，并加入6-氯烟酸(5.0g,31.7mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液。在-78℃搅拌持续2h，然后加入4,4,4-三氟丁-2-酮(4.0g,31.7mmol)。加入后，将反应混合物升温至25℃反应16h，然后通过加入饱和的氯化铵水溶液(50mL)淬灭。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3×80mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-氯-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(4.0g,47％)，为黄色油状物:

步骤2:6-氯-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇

在-70℃，向6-氯-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(3.5g,13.2mmol)的甲苯(15mL)溶液滴加加入二异丁基氢化铝(1.0M,26.4mL,26.4mmol)。加入后，在-70℃持续搅拌2h，并将反应混合物通过加入饱和的氯化铵水溶液淬灭。将得到的混合物过滤，并将滤液用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的有机层用水洗涤(50mL)、盐水(50mL)，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-氯-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(3.5g,99％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤3:6-氯-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶

在0℃，向6-氯-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(3.4g,12.7mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液滴加加入三氟乙酸(7.2g,63.5mmol)。将反应物在0℃搅拌30min，并加入三乙基硅烷(7.4g,63.5mmol)。加入后，将混合物升温至25℃历经3h，然后通过加入饱和的碳酸氢钠淬灭。将混合物用二氯甲烷萃取(3×50mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至15％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-氯-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶(3.0g,94％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤4:1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯

在氧化碳(40psi)下，将6-氯-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶(3.0g,11.9mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(872mg,1.19mmol)和三乙胺(6.0g,59.6mmol)的甲醇(80mL)溶液加热至80℃反应4h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(2.5g,76％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤5:1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸

将1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(2.5g,9.1mmol)和氢氧化锂水合物(1.9g,45.4mmol)的四氢呋喃(15mL)和水(5mL)混合物在25℃搅拌2h。将有机溶剂在减压下蒸发，并通过加入盐酸(1.0M)将得到的水层调节至pH＝5。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(2.3g,91％)，为黄色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤6:1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(49mg,0.19mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(25mg,0.19mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.05％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.878min,ESI+实测值[M+H]＝436.1.

实施例230

WX方法U

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:2-((二苯基亚甲基)氨基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯

在-78℃，向2-((二苯基亚甲基)氨基)乙酸酯(3.0g,11.2mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液滴加加入叔丁醇钾(1.0M,12.3mL,12.3mmol)。在-78℃搅拌30min后，加入4-氯-6-三氟甲基嘧啶(3.1g,16.8mmol)，并将得到的混合物升温至0℃并再搅拌0.5h。将反应物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3×35mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-((二苯基亚甲基)氨基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯(3.5g,23％)，为红色油状物:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间1.001min,ESI+实测值[M+H]＝414.0.

步骤2:2-氨基-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯盐酸盐

将2-((二苯基亚甲基)氨基)-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯(3.5g,2.5mmol)和盐酸(36％,514mg,5.08mmol)的二氯甲烷(25mL)混合物在25℃搅拌1h。将溶液用水(20mL)稀释并用二氯甲烷洗涤(2×25mL)。将水相浓缩至干，得到粗2-氨基-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯盐酸盐(600mg,95％)，为黄色油状物:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.244min,ESI+实测值[M+H]＝249.8.

步骤3:7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-甲酸乙酯

在0℃，将甲酸(98％,2mL)滴加加至乙酸酐(4.0mL)。将得到的溶液在0℃搅拌4h，然后在0℃加至2-氨基-2-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯盐酸盐(600mg,2.41mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。加入后，将混合物在25℃搅拌6h，然后用水(30mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-1-甲酸乙酯(600mg,96％)，为白色固体:

步骤4:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.845min,ESI+实测值[M+H]＝406.0.

实施例231

WX方法DD

1-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:6-氯-1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-3-酮

在-78℃，向搅拌的2,2,6,6-四甲基哌啶(4.1g,29.0mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中滴加加入正丁基锂(2.5M,15mL,37.5mmol)。将混合物在-78℃搅拌40min，然后加入6-氯烟酸(1.5g,9.5mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)。将得到的混合物在-78℃再搅拌2h，然后滴加加入甲氧基丙酮(839mg,9.52mmol)。加入后，将反应物升温至25℃并搅拌16h，然后通过加入饱和的氯化铵水溶液淬灭。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-50％乙酸乙酯/石油醚)，得到6-氯-1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-3-酮(1.5g,69％)，为黄色油状物，直接用于下一步骤。

步骤2:6-氯-1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇

在-70℃，向6-氯-1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-3-酮(1.5g,6.6mmol)的甲苯(40mL)溶液滴加加入二异丁基氢化铝(1.0M,13.0mL,13.0mmol)。加入后，在-70℃搅拌持续2h，并将反应混合物通过加入饱和的氯化铵水溶液淬灭。将得到的混合物过滤，并将滤液用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗6-氯-1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(1.5g,99％)，为黄色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤3:6-氯-1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶

在0℃，向6-氯-1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(280mg,1.22mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液滴加加入三氟乙酸(695mg,6.10mmol)。将反应物在0℃搅拌30min，并加入三乙基硅烷(425mg,3.66mmol)。加入后，历经3h将混合物升温至25℃，然后通过加入饱和的碳酸氢钠淬灭。将混合物用二氯甲烷萃取(3×30mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-氯-1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶(200mg,77％)，为黄色油状物:LCMS R

LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.45/min,ESI+实测值[M+H]＝214.1.

步骤4:1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯

在氧化碳(25psi)下，将6-氯-1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶(200mg,0.94mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(68mg,0.09mmol)和三乙胺(947mg,9.36mmol)的甲醇(10mL)溶液在80℃加热12h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(160mg,72％)，为黄色油状物:LCMS R

LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.52/min,ESI+实测值[M+H]＝238.0

步骤5:1-(甲氧基甲基)-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向1-(甲氧基甲基)-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(20mg,0.08mmol)和(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(10-80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.73/min,ESI+实测值[M+H]＝398.1

实施例232

WX方法Q

N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:6'-氯-4,5-二氢-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-3'-酮

在-78℃，向搅拌的二异丙基氨基锂(2.0M,12.7mL,25.4mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入6-氯烟酸(1.0g,6.35mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。加入后，将混合物在-78℃搅拌3h，然后加入3-氧代四氢呋喃(5.5g,63.5mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。将得到的混合物升温至25℃并搅拌12h，然后通过加入饱和的氯化铵水溶液淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-40％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到6'-氯-4,5-二氢-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-3'-酮(0.6g,41.8％)，为黄色固体:

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间0.995min,ESI+实测值[M+H]＝226

步骤2:6'-氯-4,5-二氢-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-3'-醇

在-70℃，向6'-氯-4,5-二氢-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-3'-酮(550mg,2.44mmol)的甲苯(65mL)溶液滴加加入二异丁基氢化铝(1.0M,7.3mL,7.3mmol)。加入后，将混合物在-60℃搅拌4h，然后通过加入饱和的氯化铵水溶液(70mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。将合并的有机层用NaOH水溶液(2％,2×50mL)和水(20mL)洗涤。通过加入盐酸(2.0M)将合并的水层调节至pH＝4，并用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗6'-氯-4,5-二氢-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-3'-醇(450mg,81％)，为黄色油状物:LCMS R

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间0.521min,ESI+实测值[M+H]＝228.1

步骤3:6'-氯-4,5-二氢-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶

将6'-氯-4,5-二氢-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-3'-醇(450mg,2.0mmol)和三氟乙酸(1.1g,9.9mmol)的二氯甲烷(20mL)混合物在0℃搅拌0.5h，然后加入三乙基硅烷(689mg,5.9mmol)。将得到的混合物升温至25℃并搅拌50h。在减压下除去溶剂，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至40％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6'-氯-4,5-二氢-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶(140mg,33％)，为无色油状物:LCMS R

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵历经3.0min)保留时间1.119min,ESI+实测值[M+H]＝212.1.

步骤4:4,5-二氢-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-6'-甲酸甲酯

在氧化碳(50psi)下，将6'-氯-4,5-二氢-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶(140mg,0.66mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(48mg,0.07mmol)和三乙胺(669mg,6.6mmol)的甲醇(15mL)混合物在80℃搅拌12h。将混合物浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至70％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4,5-二氢-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-6'-甲酸甲酯(40mg,25％)，为棕色油状物，直接用于下一步骤.

步骤5:4,5-二氢-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-6'-甲酸.

将4,5-二氢-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-6'-甲酸酯(40mg,0.17mmol)和氢氧化钾(28mg,0.51mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(2mL)混合物在25℃搅拌1h。在减压下除去有机溶剂，并通过加入盐酸(1.0M)将水层调节至pH＝3。将水层在减压下浓缩，得到粗4,5-二氢-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-6'-甲酸(11mg,30％)，为黄色固体，直接用于下一步骤.

步骤6:N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将4,5-二氢-2H,3'H-螺[呋喃-3,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-6'-甲酸(11mg,0.05mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(11mg,0.08mmol)、N

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5min)保留时间0.796min,ESI+实测值[M+H]+＝396.

实施例233

WX方法QQQQQQ

(1R)-1-乙基-1-甲基-N-(9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

步骤1:4-(2-硝基咪唑-1-基)丁酸乙酯

将2-硝基咪唑(10.0g,88.4mmol)、4-溴丁酸乙酯(17.2g,88.4mmol)和碳酸钾(22.4g,176.9mol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)混合物加热至120℃反应2h。将混合物用水(400mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x200mL)。将合并的有机层用水(200mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-(2-硝基咪唑-1-基)丁酸乙酯(9.0g,45％)，为无色油状物:

步骤2:4-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯

将4-(2-硝基咪唑-1-基)丁酸乙酯(7.0g,30.8mmol)和10％钯炭(32.8g,30.8mmol)的1,4-二氧六环(300mL)混合物在25℃氢化(15psi)12h。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到4-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯(5.0g,81％)，为棕色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤3:6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

向4-(2-氨基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯(4.5g,22.8mmol)的乙醇(50mL)溶液加入乙醇钠(7.7g,114.1mmol)。将混合物在25℃搅拌4h。在减压下除去溶剂，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

步骤4:9-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

向6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

步骤5:7-叠氮基-9-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

在-78℃，向9-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

步骤6:7-氨基-9-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

将7-叠氮基-9-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

步骤7:(1R)-1-乙基-1-甲基-N-(9-甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

将(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(23mg,0.11mmol)、7-氨基-9-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

LCMS(0-60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.81min,ESI+实测值[M+H]＝370.1.

实施例234

WX方法WWWW

1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:N-(3-溴-1H-吡唑-5-基)甲酰胺

将3-溴-1H-吡唑-5-胺(16.0g,98.8mmol)和甲酸(50mL,98.8mmol)混合物在密闭容器中在110℃搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物用水(50mL)洗涤，得到N-(3-溴-1H-吡唑-5-基)甲酰胺(15.0g,80％)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤2:3-溴-N-甲基-1H-吡唑-5-胺

向N-(3-溴-1H-吡唑-5-基)甲酰胺(15.0g,79.0mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液加入硼烷(1.0M,315.8mL,315.8mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后通过加入甲醇(30mL)和盐酸(10％,5mL)淬灭。然后将混合物加热回流30min，并通过加入氢氧化钠水溶液(10％)调节至pH＝8。将混合物在减压下浓缩，并将残留物溶取在乙酸乙酯(100mL)中，用水(2x50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到3-溴-N-甲基-1H-吡唑-5-胺(13.0g,94％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。

步骤3:N-(3-溴-1H-吡唑-5-基)-4-氯-N-甲基丁酰胺

将3-溴-N-甲基-1H-吡唑-5-胺(13.5g,76.7mmol)和4-氯丁酰氯(33.5mL,300mmol)混合物在60℃搅拌3h。冷却后，将甲醇(50mL)小心地加入混合物中，并将混合物在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到N-(3-溴-1H-吡唑-5-基)-4-氯-N-甲基丁酰胺(17.0g,79％)，为无色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤4:2-溴-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向N-(3-溴-1H-吡唑-5-基)-4-氯-N-甲基丁酰胺(17.0g,60.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)混合物中加入碳酸铯(39.5g,121.2mmol)并在25℃搅拌16h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物用乙酸乙酯(200mL)稀释。将混合物用水(2x100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。然后将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-溴-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤5:2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将2-溴-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.14min,ESI+实测值[M+H]＝248.1

步骤6:4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.574min,ESI+实测值[M+H]＝250.1

步骤7:6-碘-4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

在-15℃，向4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.65min,ESI+实测值[M+H]＝376.0

步骤8:6-叠氮基-4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将6-碘-4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.63min,ESI+实测值[M+H]＝291.2

步骤9:6-氨基-4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将6-叠氮基-4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤10:1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H–吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将6-氨基-4-甲基-2-四氢吡喃-4-基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.67min,ESI+实测值[M+H]＝450.2.

实施例235

WX方法XXXX

5-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将6-氨基-4-甲基-2-四氢吡喃-4-基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.64min,ESI+实测值[M+H]＝450.2.

实施例236

WX方法ZZZZ

(1R)-1-乙基-1-甲基-N-(4-甲基-5-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将6-氨基-4-甲基-2-四氢吡喃-4-基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.79min,ESI+实测值[M+H]＝454.2.

实施例237

WX方法YYYY

1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将6-氨基-4-甲基-2-四氢吡喃-4-基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.72min,ESI+实测值[M+H]＝450.1.

实施例238

WX方法V

(S)-5-异丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:5-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯

将5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(375mg,1.46mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(54mg,0.07mmol)、异丙烯基三氟硼酸钾(433mg,2.93mmol)和碳酸铯(1193mg,3.66mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)混合物在微波条件下在120℃加热45min。冷却后，在减压下除去溶剂，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(130mg,41％)，为白色固体:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.769min,ESI+实测值[M+H]＝217.8.

步骤2:5-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯

将5-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(130mg,0.60mmol)和10％钯炭(64mg,0.60mmol)的甲醇(15mL)混合物在25℃氢化(15psi)16h。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗5-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(100mg,76％)，为无色油状物:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.765min,ESI+实测值[M+H]＝219.9.

步骤3:5-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸

将5-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(50mg,0.23mmol)和氢氧化锂水合物(96mg,2.28mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(1mL)混合物在20℃搅拌20h。在减压下除去有机溶剂，并通过加入盐酸(1.0M)将水层调节至pH＝4。将溶液用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗5-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸(40mg,85％)，为白色固体:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.599min,ESI+实测值[M+H]＝205.8.

步骤4:(S)-5-异丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将5-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸(40mg,0.19mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.840min,ESI+实测值[M+H]＝380.1.

实施例239

WX方法W

(S)-5-环丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:5-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯

向5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(200mg,0.78mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液加入三乙胺(158mg,1.56mmol)和2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(195mg,1.17mmol)。将反应在25℃搅拌20h并用水(10mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取(2×15mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗5-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(300mg,99％)，为黄色油状物:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.999min,ESI+实测值[M+H]＝387.8.

步骤2:5-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸铯

将5-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(100mg,0.26mmol)、碳酸铯(211mg,0.65mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(9mg,0.01mmol)和环丙基硼酸(45mg,0.52mmol)的1,4-二氧六环(2.5mL)和水(0.5mL)混合物在微波条件下在120℃加热60min。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗5-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸铯(120mg,100％)，为黑色固体:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.866min,ESI+实测值[M+H]＝333.9.

步骤3:(S)-5-环丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.868min,ESI+实测值[M+Na]＝531.0.

步骤4:(S)-5-环丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向(S)-5-环丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.844min,ESI+实测值[M+H]＝378.1.

实施例240

WX方法SS

(S)-5-苄基-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将5-苄基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(47mg,0.23mmol)、(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.089min,ESI+实测值[M+H]

实施例241

WX方法TT

(R)-5-苄基-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将5-苄基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(47mg,0.23mmol)、(6R)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.090min,ESI+实测值[M+H]

实施例242

WX方法UUU

N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.31min,ESI+实测值[M+H]＝421.2.

实施例243

WX方法BBBB

(S)-N-((S)-6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将(1S)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(19mg,0.09mmol)、(S)-3-氨基-6,8-二氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂

LCMS(10-80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.09min,ESI+实测值[M+H]

实施例244

WX方法AAAAA

(R)-N-((S)-6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟-2-硝基苯氧基)丙酸

在0℃，向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-羟基丙酸(1.0g,4.87mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液加入氢化钠(234mg,9.75mmol)，加入1,3,5-三氟-2-硝基苯(863mg,4.87mmol)。将反应混合物在15℃搅拌16h，并通过加入盐酸(2.0M)调节至pH＝4。将混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟-2-硝基苯氧基)丙酸(1.2g,68％)，为黄色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。LCMS R

LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.772min,ESI+实测值[M+Na]

步骤2:(S)-3-(2-氨基-3,5-二氟苯氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸

将(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟-2-硝基苯氧基)丙酸(1.2g,3.31mmol)和10％钯炭(353mg,0.33mmol)的甲醇(30mL)混合物在15℃氢化(15psi)3h。过滤后，将滤液在减压下浓缩，得到(S)-3-(2-氨基-3,5-二氟苯氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(0.8g,73％)，为黑色固体体，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤3:(S)-(6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将(S)-3-(2-氨基-3,5-二氟苯氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(0.8g,2.41mmol)和N

LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.817min,ESI+实测值[M-56]

步骤4:(S)-3-氨基-6,8-二氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将(S)-(6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤5:(R)-N-((S)-6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(19mg,0.09mmol)、(S)-3-氨基-6,8-二氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂

LCMS(10-80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.09min,ESI+实测值[M+H]

实施例245

WX方法BBBB

(R)-N-((S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(23mg,0.11mmol)、6S)-6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.06min,ESI+实测值[M+H]＝410.2.

实施例246

WX方法ZZ

1-((4,4-二氟环己基)甲基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤2:1-((4,4-二氟环己基)甲基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向N-(2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.751min,ESI+实测值[M+H]＝422.1.

实施例247

WX方法AAA

1-(环丁基甲基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向N-(2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.736min,ESI+实测值[M+H]＝358.1.

实施例248

WX方法BBB

1-((3,3-二氟环丁基)甲基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向N-(2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.715min,ESI+实测值[M+H]＝394.1.

实施例249

WX方法DDD

1-(4-氯苄基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向N-(2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.767min,ESI+实测值[M+H]＝414.1.

实施例250

WX方法EEE

N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向N-(2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.701min,ESI+实测值[M+H]＝386.0.

实施例251

WX方法GGG

1-(环戊基甲基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向N-(2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.157min,ESI+实测值[M+H]

实施例252

WX方法LL

N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:4-溴-1-氧化基-吡啶-1-

向4-溴吡啶盐酸盐(20.0g,102.9mmol)的水(200mL)和二氯甲烷(300mL)溶液加入碳酸钠(16.4g,154.3mmol)。将混合物用二氯甲烷萃取(2×200mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥，然后加入3-氯过氧苯甲酸(35.5g,205.7mmol)。加入后，将混合物在34℃搅拌2h，然后用饱和的亚硫酸钠水溶液(200mL)、饱和的碳酸钠水溶液(200mL)、盐水(200mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗4-溴-1-氧化基-吡啶-1-

步骤2:2-(4-溴-2-吡啶基)乙酸甲酯

在25℃，向4-溴吡啶n-氧化物(5.0g,28.7mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液加入1-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-甲氧基乙烯(10.8g,57.5mmol)、溴[三(1-吡咯烷基)]

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.474min,ESI+实测值[M+H]＝229.8

步骤3:5-溴三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯

在0℃，向2-(4-溴-2-吡啶基)乙酸甲酯(2.7g,11.6mmol)的乙腈(300mL)溶液加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(2.6g,17.3mmol)和4-乙酰氨基苯磺酰基叠氮化物(2.8g,11.6mmol)。加入后，将混合物升温至25℃并搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-溴三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(2.2g,74％)，为黄色固体:

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.714min,ESI+实测值[M+H]＝255.7.

步骤4:5-[1-(三氟甲基)乙烯基]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯

将5-溴三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(100mg,0.40mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(28mg,0.04mmol)、碳酸铯(254mg,0.78mmol)和1-(三氟甲基)乙烯基硼酸己二醇酯(130mg,0.58mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(2mL)混合物在微波条件下在110℃加热30min。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至35％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-[1-(三氟甲基)乙烯基]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(70mg,66％)，为黄色固体:

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.812min,ESI+实测值[M+H]＝271.8

步骤5:5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-4,5,6,7-四氢三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯

将5-[1-(三氟甲基)乙烯基]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(60mg,0.22mmol)和10％钯炭(23mg,0.02mmol)的甲醇(5mL)混合物在45℃氢化(50psi)18h。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-4,5,6,7-四氢三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(47mg,77％)，为黄色固体:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.778min,ESI+实测值[M+H]＝277.9

步骤6:

5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-4,5,6,-四氢三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸

将5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-4,5,6,7-四氢三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(47mg,0.17mmol)和氢氧化锂水合物(20mg,0.85mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(2mL)混合物在29℃搅拌18h。在减压下蒸发有机物后，通过加入盐酸(1.0M)将水性残留物调节至pH＝5。通过过滤除去固体并将水层在减压下浓缩，得到粗5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-4,5,6,7-四氢三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(25mg,56％)，为白色固体:LCMS R

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.04％甲酸，历经3mins)保留时间1.560min,ESI+实测值[M+H]＝264.1.

步骤7:N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-4,5,6,7-四氢三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(25mg,0.09mmol)、(3s)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.853min,ESI+实测值[M+H]＝438.1.

实施例253

WX方法FFF

1-(环己基甲基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向N-(2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.226min,ESI+实测值[M+H]

实施例254

WX方法NNN

N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.07min,ESI+实测值[M+H]＝316.1

步骤2:N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.57min,ESI+实测值[M+H]＝414.2.

实施例255

WX方法OOO

N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.79min,ESI+实测值[M+H]＝448.2.

实施例256

WX方法PPP

1-(环丁基甲基)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.73min,ESI+实测值[M+H]＝384.2.

实施例257

WX方法QQQ

N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.76min,ESI+实测值[M+H]＝424.2.

实施例258

WX方法RRR

N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.65min,ESI+实测值[M+H]＝412.1.

实施例259

WX方法SSS

N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.46min,ESI+实测值[M+H]＝421.2.

实施例260

WX方法XXX

N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.73min,ESI+实测值[M+H]＝370.1.

实施例261

WX方法WWW

1-(环戊基甲基)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.79min,ESI+实测值[M+H]＝398.1.

实施例262

WX方法III

1-((2,2-二氟环丙基)甲基)-N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.696min,ESI+实测值[M+H]＝380.1.

实施例263

WX方法PPPPPP

(1R)-N-(1,9-二甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(11mg,0.05mmol)、3-氨基-1,9-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0-60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.87/min,ESI+实测值[M+H]＝384.2.

实施例264

WX方法UUUU

(3R)-3-乙基-3-甲基-N-(4-甲基-5-氧代-2-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将6-氨基-4-甲基-2-苯基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.76min,ESI+实测值[M+H]＝446.1.

实施例265

WX方法VVVV

(3S)-3-乙基-3-甲基-N-(4-甲基-5-氧代-2-苯基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将6-氨基-4-甲基-2-苯基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.75min,ESI+实测值[M+H]＝446.1.

实施例266

WX方法UU

N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(48mg,0.19mmol)、(6R)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.234min,ESI+实测值[M+H]

实施例267

WX方法A

1-环丙基-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:6-氯-1-环丙基-1-甲基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮

在-78℃，向2,2,6,6-四甲基哌啶(54.0g,381mmol)的四氢呋喃(500mL)混合物中加入正丁基锂(203mL,508mmol,2.5M的四氢呋喃溶液)。在-78℃搅拌40min后，将6-氯烟酸(20.0g,127mmol)的四氢呋喃(200mL)加入混合物中，并在-78℃搅拌2h。在-78℃，将1-环丙基乙酮(107.0g,1269mmol)滴加加入混合物中。将反应物升温至25℃并搅拌16h。将反应物通过加入饱和的氯化铵水溶液淬灭，并使用盐酸(2.0M)酸化至pH＝4。将反应物用乙酸乙酯萃取(3×300mL)。将有机物用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残留物用乙酸乙酯(60mL)重结晶纯化，得到6-氯-1-环丙基-1-甲基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(24.0g,84％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。

步骤2:6-氯-1-环丙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇

向6-氯-1-环丙基-1-甲基呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(24.0g,107mmol)的甲苯(500mL)混合物中加入二异丁基氢化铝(236mL,236mmol,1.0M的甲苯溶液)，然后在-78℃搅拌2h。在-78℃将混合物通过加入饱和的氯化铵水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗6-氯-1-环丙基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(23.0g,95％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤3:6-氯-1-环丙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶

在0℃，向得到的6-氯-1-环丙基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-3-醇(23.0g,102mmol)和2,2,2-三氟乙酸(58.1g,510mmol)的二氯甲烷(100mL)混合物中加入三乙基硅烷(59.3g,510mmol)。加入后，将混合物搅拌2h，然后通过加入5％氢氧化钠水溶液调节至pH＝8。将混合物在减压下浓缩至干。将残留物溶取在乙酸乙酯(200mL)中。将有机物用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,100％石油醚)，得到6-氯-1-环丙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶(17.0g,79.6％)，为白色固体:

步骤4:1-环丙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯

在氧化碳气氛(25psi)下，将6-氯-1-环丙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶(5.0g,24mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(1.7g,2.4mmol)的甲醇(100mL)混合物在80℃搅拌16h。将反应物过滤，并将滤液在减压下浓缩至干。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-环丙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸酯(5.3g,95％)，为无色油状物:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.65min,ESI+实测值[M+H]＝233.8.

步骤5:1-环丙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸

将1-环丙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(5.3g,23.0mmol)和氢氧化锂(5.4g,227.0mmol)的四氢呋喃(50mL)和水(50mL)混合物在25℃搅拌16h。通过加入盐酸(1.0M)将混合物调节至pH＝6。将得到的溶液在减压下浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到1-环丙基-1-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(3.6g,72.3％)，为白色固体:

步骤6:1-环丙基-1-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

实施例268

WX方法CCC

N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向N-(2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.748min,ESI+实测值[M+H]＝398.1.

实施例269

WX方法VVV

N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.95min,ESI+实测值[M+H]＝420.2.

实施例270

WX方法HHH

N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:(S)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将N-(2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(R)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤2:N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.759min,ESI+实测值[M+H]＝412.3.

实施例271

WX方法KKK

N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.758min,ESI+实测值[M+H]＝394.1.

实施例272

WX方法FFFFF

(S)-1-(2,3-二氟苄基)-N-(2,3,4-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(26mg,0.11mmol)、(6S)-6-氨基-2,3,4-三甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.972min,ESI+实测值[M+H]＝430.2.

实施例273

WX方法GGGGG

(S)-1-(3,4-二氟苄基)-N-(2,3,4-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(26mg,0.11mmol)、(6S)-6-氨基-2,3,4-三甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.98min,ESI+实测值[M+H]＝430.2.

实施例274

WX方法DDDDD

(S)-1-苄基-N-(2,3,4-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将(1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(22.1mg,0.11mmol)、(6S)-6-氨基-2,3,4-三甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.94min,ESI+实测值[M+H]＝394.2.

实施例275

WX方法VV

(R)-N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(38mg,0.19mmol)、(6R)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.197min,ESI+实测值[M+H]

实施例276

WX方法CCCCC

(R)-1-乙基-1-甲基-N-((S)-2,3,4-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲酰胺

在密闭容器中，将4,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(15.0g,135.0mmol)的甲酸(75mL)溶液加热至110℃反应3h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至15％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲酰胺(15.0g,80％)，为灰白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤2:N-4,5-三甲基-1H-吡唑-3-胺

在0℃，向N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酰胺(15.0g,107.8mmol)的四氢呋喃(500mL)溶液缓慢加入氢化铝锂(8.2g,215.2mmol)。加入后，将反应混合物升温至25℃并搅拌16h。通过加入固体硫酸钠十水合物将反应淬灭并在25℃搅拌30mins。将得到的混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩，得到N-4,5-三甲基-1H-吡唑-3-胺(14.0g,104％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤3:4-氯-N-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基丁酰胺

将N-4,5-三甲基-1H-吡唑-3-胺(14.0g,111.8mmol)的4-氯丁酰氯(30.0mL,295.0mmol)溶液加热至60℃反应2h。冷却后，小心地加入甲醇(30mL)。将混合物在20℃再搅拌1h，然后在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到4-氯-N-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基丁酰胺(18.0g,70％)，为橙色油状物:LCMS R

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.08min,ESI+实测值[M+H]＝230.1.

步骤4:2,3,4-三甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向4-氯-N-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基丁酰胺(18.0g,78.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液加入碳酸铯(51.1g,156.7mmol)并将得到的混悬液在20℃搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土过滤并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到2,3,4-三甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.57min,ESI+实测值[M+H]＝193.9.

步骤5:

6-碘-2,3,4-三甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

在-15℃，向2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤6:

6-叠氮基-2,3,4-三甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向6-碘-2,3,4-三甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.64min,ESI+实测值[M+H]＝235.1.

步骤7:(S)-6-氨基-2,3,4-三甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将6-叠氮基-2,3,4-三甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-6-氨基-2,3,4-三甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(R)-6-氨基-2,3,4-三甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

SFC条件:柱:Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续2.5min流速:2.5mL/min柱温.:35℃波长:220nm.

步骤8:(R)-1-乙基-1-甲基-N-((S)-2,3,4-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(23mg,0.11mmol)、(6S)-6-氨基-2,3,4-三甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.022min,ESI+实测值[M+H]＝398.2.

实施例277

WX方法R

N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:2-(4-(全氟乙基)吡啶-2-基)乙酸叔丁酯

在氮气下、在0℃，向搅拌的2-氯-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡啶(100mg,0.43mmol)、乙酸叔丁酯(37mg,0.32mmol)和氯(2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(30mg,0.04mmol)的甲苯(4mL)混合物滴加加入双(三甲基硅烷基)氨基锂(1.0M,0.86mL,0.86mmol)。加入后，将反应在0℃搅拌30min，然后升温至25℃反应12h。将反应物通过加入饱和的氯化铵水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(2×10mL)，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-(4-(全氟乙基)吡啶-2-基)乙酸叔丁酯(10mg,7.4％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤2:5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸叔丁酯

将2-(4-(全氟乙基)吡啶-2-基)乙酸叔丁酯(80mg,0.26mmol)、4-乙酰氨基苯磺酰基叠氮化物(68mg,0.28mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(74mg,0.49mmol)的乙腈(5mL)混合物在25℃搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过制备TLC纯化(20％乙酸乙酯的石油醚溶液,R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5min)保留时间0.916min,ESI+实测值[M+H-56]+＝281.8

步骤3:5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4,5,6,7-四氢三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸叔丁酯

将5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸叔丁酯(30mg,0.09mmol)和10％钯炭(10mg,0.09mmol)的甲醇(10mL)混合物在25℃氢化(35psi)12h。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-,5,6,7-四氢三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸叔丁酯(30mg,98％)，为灰色固体:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5min)保留时间0.873min,ESI+实测值[M+H-56]+＝285.9

步骤4:5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4,5,6,7-四氢三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸

在25℃，向5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4,5,6,7-四氢三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸叔丁酯(30mg,0.09mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液加入三氟乙酸(1mL,13.4mmol)。将反应混合物搅拌12h，然后在减压下浓缩，得到粗5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4,5,6,7-四氢三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(30mg,119％)，为无色油状物:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5min)保留时间0.718min,ESI+实测值[M+H]＝286.1

步骤5:

N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4,5,6,7-四氢三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(30mg,0.11mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(32mg,0.23mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5min)保留时间0.864min,ESI+实测值[M+H]＝460.1.

实施例278

WX方法YYY

N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.53min,ESI+实测值[M+H]＝421.1.

实施例279

WX方法X

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯

向5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(500mg,1.95mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液加入4-甲基苯磺酸吡啶-1-

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.811min,ESI+实测值[M+H]＝340.0.

步骤2:5-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯

在密封管中，将5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(300mg,0.88mmol)、碘化亚铜(8mg,0.04mmol)、(1R,2R)-N

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经2.0mins)保留时间0.824min,ESI+实测值[M+H]＝388.0.

步骤3:5-三氟甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯

将5-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(220mg,0.57mmol)、碘化亚铜(108mg,0.57mmol)和2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(218mg,1.14mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2.5mL)混合物在100℃加热2h。在减压下除去溶剂，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-三氟甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(100mg,53％)，为白色固体:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.884min,ESI+实测值[M+H]＝330.0.

步骤4:5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯

将5-三氟甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(80mg,0.24mmol)和三氟乙酸(277mg,2.43mmol)的二氯甲烷(5mL)混合物在25℃搅拌2h。在减压下除去溶剂，得到粗5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(50mg,84％)，为黄色固体:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.699min,ESI+实测值[M+H]＝246.0.

步骤5:5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸

将5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(50mg,0.20mmol)和氢氧化锂水合物(86mg,2.04mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(1mL)混合物在20℃搅拌20h。在减压下除去溶剂。将残留物用水(10mL)稀释并通过加入盐酸(1.0M)调节pH＝4。将溶液用乙酸乙酯萃取(3×15mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸(40mg,85％)，为白色固体:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.612min,ESI+实测值[M+H]＝232.1.

步骤6:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸(40mg,0.19mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.848min,ESI+实测值[M+H]＝406.0.

实施例280

WX方法HHHHH

(S)-1-(2,4-二氟苄基)-N-(2,3,4-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(28mg,0.12mmol)、(6S)-6-氨基-2,3,4-三甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.76min,ESI+实测值[M+H]＝430.1.

实施例281

WX方法IIIII

(S)-1-(4-氟苄基)-N-(2,3,4-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1-[(4-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(24mg,0.11mmol)、(6S)-6-氨基-2,3,4-三甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.76min,ESI+实测值[M+H]＝412.1.

实施例282

WX方法HHHH

(S)-5-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将5-苄基-1,3,4-

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.238min,ESI+实测值[M+H]

实施例283

WX方法KKKKK

1-苄基-N-((6S)-2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:2,2-二氟环丙烷甲酸丁酯

在0℃，向2,2-二氟环丙烷甲酸(30.0g,245.8mmol)的乙腈(300mL)溶液加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(37.4g,245.8mmol)和1-碘丁烷(49.8g,270.3mmol)。将得到的混合物在25℃搅拌12h，然后通过加入水(300mL)淬灭。将溶液用乙酸乙酯萃取(3x200mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗2,2-二氟环丙烷甲酸丁酯(30.0g,69％)，为黄色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤2:3-(2,2-二氟环丙基)-3-氧代丙腈

在-78℃，向乙腈(10mL,185.2mmol)的四氢呋喃(500mL)溶液滴加加入正丁基锂(2.5M,74.0mL,185.2mmol)。将得到的混合物在-78℃搅拌30分钟，然后加入2,2-二氟环丙烷甲酸丁酯(30.0g,168.4mmol)。然后将混合物升温至25℃并再搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，得到粗3-(2,2-二氟环丙基)-3-氧代丙腈(20.0g,82％)，为黄色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤3:5-(2,2-二氟环丙基)-1H-吡唑-3-胺

将3-(2,2-二氟环丙基)-3-氧代-丙腈(20.0g,137.8mmol)和肼水合物(50mL,85％)的2-甲基-1-丙醇(100mL)混合物加热至80℃反应12h。将反应混合物在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到5-(2,2-二氟环丙基)-1H-吡唑-3-胺(16.0g,73％)，为黄色油状物。LCMS R

LCMS(0至30％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3分钟)保留时间0.93min,ESI+实测值[M+H]＝160.1.

步骤4:N-(5-(2,2-二氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)甲酰胺

将5-(2,2-二氟环丙基)-1H-吡唑-3-胺(16.0g,100.5mmol)的甲酸(80mL)溶液在110℃加热15h。在减压下除去溶剂，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到N-[5-(2,2-二氟环丙基)-1H-吡唑-3-基]甲酰胺(14.0g,74％)，为黄色固体:LCMS R

LCMS(0至30％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3.0mins)保留时间1.35min,ESI+实测值[M+H]＝188.1.

步骤5:5-(2,2-二氟环丙基)-N-甲基-1H-吡唑-3-胺

向N-[5-(2,2-二氟环丙基)-1H-吡唑-3-基]甲酰胺(10.0g,53.4mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液分小份在0℃加入氢化铝锂(4.1g,106.9mmol)。将反应混合物在25℃再搅拌12h，然后通过缓慢加入水(5mL)、10％氢氧化钠水溶液(5mL)淬灭。将得到的混合物过滤。将滤液用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到5-(2,2-二氟环丙基)-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(7.0g,76％)，为无色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤6:

4-氯-N-(5-(2,2-二氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)-N-甲基丁酰胺

将5-(2,2-二氟环丙基)-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(9.0g,51.9mmol)的4-氯丁酰氯(20mL)溶液在60℃搅拌4h。冷却后，将反应混合物通过缓慢加入甲醇(10mL)淬灭。在减压下除去溶剂，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到4-氯-N-[5-(2,2-二氟环丙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基-丁酰胺(11.0g,76％)，为黄色油状物:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.76min,ESI+实测值[M+H]＝277.9.

步骤7:

2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将4-氯-N-[5-(2,2-二氟环丙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基-丁酰胺(11.0g,39.6mmol)和碳酸铯(25.8g,79.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(200mL)混合物在25℃搅拌12h。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液，得到2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至30％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间2.36min,ESI+实测值[M+H]＝242.1.

步骤8:2-(2,2-二氟环丙基)-6-碘-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

在-15℃，向2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤9:6-叠氮基-2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向2-(2,2-二氟环丙基)-6-碘-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至30％乙腈的水溶液+0.03％氢氧化铵，历经3.0mins)保留时间2.86min,ESI+实测值[M+H]＝283.1

步骤10:6-氨基-2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向6-叠氮基-2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％氢氧化铵，历经3.0mins)保留时间1.52min,ESI+实测值[M+H]＝257.1

步骤11:(S)-6-氨基-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将6-氨基-2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

峰1(保留时间:2.26min)，暂时指定为:

(S)-6-氨基-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

峰2(保留时间:2.46min)，暂时指定为:

(R)-6-氨基-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

峰3(保留时间:2.64min)，暂时指定为:

(R)-6-氨基-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

峰4(保留时间:3.26min)，暂时指定为:

(S)-6-氨基-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

SFC条件:柱:Chiralpak AD100×4.6mm I.D.,3μm流动相:A:CO

1-苄基-N-((6S)-2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将(6S)-6-氨基-2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.99min,ESI+实测值[M+H]＝442.2.

实施例284

WX方法NNNNN

1-苄基-N-((6R)-2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将(6R)-6-氨基-2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.77min,ESI+实测值[M+H]＝442.2.

实施例285

WX方法LLLLL

5-苄基-N-((6S)-2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将(6S)-6-氨基-2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.98min,ESI+实测值[M+H]＝442.2.

实施例286

WX方法MMMMM

5-苄基-N-((6R)-2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将(6R)-6-氨基-2-(2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.74min,ESI+实测值[M+H]＝442.2.

实施例287

WX方法NN

1-环丙基-N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(6R)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤2:1-环丙基-N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.68min,ESI+实测值[M+H]＝396.0.

实施例288

WX方法TTT

1-(4-氯苄基)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.84min,ESI+实测值[M+H]＝440.1.

实施例289

WX方法JJJ

(S)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:1-(碘甲基)-1-甲基环丙烷

在0℃，向搅拌的三苯基膦(457mg,1.74mmol)的二氯甲烷(10mL)混悬液加入咪唑(118mg,1.74mmol)和碘(442mg,1.74mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，并加入1-甲基环丙烷甲醇(100mg,1.16mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。将反应混合物升温至25℃并搅拌2h，然后通过加入盐水(10mL)淬灭。将混合物用二氯甲烷萃取(3x10mL)。将合并的有机层用水(2x10mL)、硫代硫酸钠水溶液(5％,10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发，得到1-(碘甲基)-1-甲基环丙烷(200mg,88％)，为无色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤2:(S)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将(S)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.36min,ESI+实测值[M+H]

实施例290

WX方法JJJJ

(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.80min,ESI+实测值[M+H]＝438.2.

实施例291

WX方法KKKK

(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.74min,ESI+实测值[M+H]＝406.1.

实施例292

WX方法LLLL

(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.79min,ESI+实测值[M+H]＝420.1.

实施例293

WX方法BBBBBBB

5-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将5-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(20mg,0.10mmol)、3-氨基-1-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.118min,ESI+实测值[M+H]＝366.1.

实施例294

WX方法ZZZZZZ

(1R)-1-乙基-1-甲基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将(1R)-1-乙基-1-甲基-3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(21mg,0.10mmol)、3-氨基-1-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.385min,ESI+实测值[M+H]＝370.2.

实施例295

WX方法AAAAAA

1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1-苄基三唑-4-甲酸(20mg,0.10mmol)、3-氨基-1-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.329min,ESI+实测值[M+H]＝366.2.

实施例296

WX方法MM

N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:5-溴-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯

向5-溴-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(1.0g,3.91mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液加入三乙胺(790mg,7.81mmol)和2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(977mg,5.86mmol)。将混合物在25℃搅拌4h然后用水(10mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取(3×15mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至6％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-溴-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(560mg,37％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤2:5-[1-(三氟甲基)乙烯基]-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯

将5-溴-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(560mg,1.45mmol)、1-(三氟甲基)乙烯基硼酸己二醇酯(482mg,2.17mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(106.mg,0.14mmol)和碳酸铯(944mg,2.9mmol)的1,4-二氧六环(4mL)和水(1mL)混合物在微波条件下在110℃加热1h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至15％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-[1-(三氟甲基)乙烯基]-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(450mg,77％)，为白色固体:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.999min,ESI+实测值[M+H]＝402.1.

步骤3:5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯

将5-[1-(三氟甲基)乙烯基]-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(150mg,0.37mmol)和10％钯炭(40mg,0.04mmol)的甲醇(5mL)混合物在25℃氢化(50psi)18h。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(111mg,74％)，为白色固体:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.998min,ESI+实测值[M+H]＝404.1

步骤4:5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸

将5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(111mg,0.28mmol)和氢氧化锂水合物(33mg,1.38mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(1mL)混合物在29℃搅拌18h。将有机溶剂在减压下蒸发并通过加入盐酸(1.0M)将水性残留物调节至pH＝5。通过过滤除去固体并将水层在减压下浓缩，得到粗5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸(68mg,63％)，为白色固体:LCMS R

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.04％甲酸，历经3mins)保留时间2.077min,ESI+实测值[M+H]＝390.1

步骤5:5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸

向5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸(68mg,0.17mmol)的水(5mL)溶液加入盐酸(4.0M的二氧六环溶液,0.2mL,0.80mmol)。将反应混合物在25℃搅拌18h，然后在减压下浓缩，得到5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸(32mg,70％)，为白色固体:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.716min,ESI+实测值[M+H]＝259.9.

步骤6:

N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸(32mg,0.12mmol)、(3s)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.850min,ESI+实测值[M+H]＝434.4.

实施例297

WX方法CCCCCCC

(S)-1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.664min,ESI+实测值[M+H]＝366.1.

实施例298

WX方法FFFF

(R)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将(6R)-6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.79min,ESI+实测值[M+H]＝442.1.

实施例299

WX方法EE

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:6-氯螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氢吡喃]-3-酮

在-78℃，向搅拌的2,2,6,6-四甲基哌啶(2.7g,19.0mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中滴加加入正丁基锂(2.5M,10mL,25.0mmol)。将混合物在-78℃搅拌40min，然后加入6-氯烟酸(1.0g,6.4mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。将得到的混合物在-78℃再搅拌2h，然后滴加加入四氢-4h-吡喃-4-酮(1.3g,12.7mmol)。加入后，将反应物升温至25℃并搅拌16h，然后通过加入饱和的氯化铵水溶液淬灭。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。

将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-氯螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氢吡喃]-3-酮(900mg,59％)，为黄色油状物:

步骤2:6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氢吡喃]-3-醇

在-70℃，向6-氯螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氢吡喃]-3-酮(900mg,3.76mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液滴加加入二异丁基氢化铝(1.0M,9.0mL,9.0mmol)。加入后，在-70℃持续搅拌2h，并将反应混合物通过加入饱和的氯化铵水溶液淬灭。将得到的混合物过滤，并将滤液用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氢吡喃]-3-醇(790mg,87％)，为黄色油状物:LCMS R

LCMS(5–95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.49/min,ESI+实测值[M+H]＝241.9.

步骤3:6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氢吡喃]

在0℃，向6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氢吡喃]-3-醇(400.mg,1.66mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液滴加加入三氟乙酸(944mg,8.28mmol)。将反应物在0℃搅拌30min，并加入三乙基硅烷(577mg,4.97mmol)。加入后，历经3h将混合物升温至25℃，然后通过加入饱和的碳酸氢钠淬灭。将混合物用二氯甲烷萃取(3×20mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氢吡喃](340mg,91％)，为黄色油状物:LCMS R

LCMS(0–60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.93/min,ESI+实测值[M+H]＝226.1.

步骤4:

螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氢吡喃]-6-甲酸甲酯

在氧化碳(25psi)下，将6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氢吡喃](340mg,1.41mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(103mg,0.14mmol)和三乙胺(1.4g,14.1mmol)的甲醇(20mL)溶液在80℃加热12h。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氢吡喃]-6-甲酸甲酯(160mg,46％)，为黄色固体:LCMS R

LCMS(5–95％乙腈的水溶液+0.05％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.55/min,ESI+实测值[M+H]＝249.8.

步骤5:螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氢吡喃]-6-甲酸

将螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氢吡喃]-6-甲酸甲酯(30mg,0.12mmol)和氢氧化锂水合物(14mg,0.60mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(1mL)混合物在25℃搅拌2h。在减压下除去有机溶剂并通过加入盐酸(1.0M)将水性残留物调节至pH＝4。将溶液在减压下浓缩，得到粗螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,4'-四氢吡喃]-6-甲酸(25mg,88％)，为白色固体:LCMS R

LCMS(0-60％乙腈的水溶液+0.05％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.07/min,ESI+实测值[M+H]＝236.1.

步骤6:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(0-60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间2.20/min,ESI+实测值[M+H]＝410.1.

实施例300

WX方法EEEEE

(S)-5-苄基-N-(2,3,4-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将5-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(20mg,0.10mmol)、(6S)-6-氨基-2,3,4-三甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.74min,ESI+实测值[M+H]＝394.1.

实施例301

WX方法MMM

(S)-1-(2,6-二氟苄基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.739min,ESI+实测值[M+H]＝416.1.

实施例302

WX方法MMMM

(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.78min,ESI+实测值[M+H]＝442.2

实施例303

WX方法NNNN

(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.80min,ESI+实测值[M+H]＝442.1.

实施例304

WX方法OOOO

(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.78min,ESI+实测值[M+H]＝442.1.

实施例305

WX方法LLL

(S)-1-(2,5-二氟苄基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.751min,ESI+实测值[M+H]＝416.1.

实施例306

WX方法PPPP

(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.83min,ESI+实测值[M+H]＝474.1.

实施例307

WX方法QQQQ

(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.83min,ESI+实测值[M+H]＝474.1.

实施例308

WX方法IIII

(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至30％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.068min,ESI+实测值[M+H]＝316.1.

将2.4g该物质通过手性SFC分离，得到:

(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(R)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

SFC条件:柱:Chiralcel OD-3 50×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO

步骤2:(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵历经2mins)保留时间0.96min,ESI+实测值[M+H]＝384.3.

实施例309

WX方法N

7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:2-氯-7-甲基-7-丙基呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮

在-78℃，向搅拌的2,2,6,6-四甲基哌啶(13.4g,94.6mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液中滴加加入正丁基锂(2.5M,50.5mL,126.2mmol)。将混合物在-78℃搅拌40min，然后加入2-氯嘧啶-5-甲酸(5.0g,31.5mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。将得到的混合物在-78℃再搅拌2h，然后滴加加入2-戊酮(5.4g,63.1mmol)。加入后，将反应物升温至25℃并搅拌16h，然后通过加入饱和的氯化铵水溶液淬灭。将溶液用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-氯-7-甲基-7-丙基呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮(1.9g,26％)，为黄色油状物:

步骤2:2-氯-7-甲基-7-丙基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇

在-78℃，向搅拌的2-氯-7-甲基-7-丙基呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮(1.9g,8.3mmol)的甲苯(30mL)溶液中滴加加入二异丁基氢化铝(1.0M,20.8mL,20.8mmol)。加入后，将混合物在-78℃搅拌1h，然后通过加入饱和的氯化铵水溶液(10mL)和饱和的酒石酸钠钾水溶液(30mL)淬灭。在25℃持续搅拌2h，然后将混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-氯-7-甲基-7-丙基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇(820mg,43％)为浅黄色油状物:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.640min,ESI+实测值[M+H]

步骤3:2-氯-7-甲基-7-丙基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶

在0℃，向搅拌的2-氯-7-甲基-7-丙基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇(820mg,3.6mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟乙酸(1.33mL,17.9mmol)。将混合物在0℃搅拌30min，然后在0℃滴加加入三乙基硅烷(2.86mL,17.9mmol)。加入后，将混合物升温至25℃并搅拌15h。将反应物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-氯-7-甲基-7-丙基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶(700mg,92％)为浅黄色油状物。

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.707min,ESI+实测值[M+H]

步骤4:7-甲基-7-丙基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈

向搅拌的2-氯-7-甲基-7-丙基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶(700mg,3.3mmol)的二甲基亚砜(5mL)溶液中加入氰化钠(322mg,6.6mmol)的水(5mL)溶液和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(74mg,0.66mmol)。将混合物在25℃搅拌15h，然后倒入水(10mL)中。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到7-甲基-7-丙基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(200mg,30％)为浅黄色油状物:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.708min,ESI+实测值[M+H]

步骤5:

7-甲基-7-丙基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯

在0℃，向搅拌的7-甲基-7-丙基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(200mg,0.98mmol)的甲醇(4mL)溶液中加入氢氯酸(4.0M的MeOH溶液,2.5mL,10mmol)。将得到的混合物升温至25℃并搅拌15h。将混合物在减压下浓缩，得到粗7-甲基-7-丙基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(120mg,52％)，为白色固体:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.656min,ESI+实测值[M+H]

步骤6:7-甲基-7-丙基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸

将7-甲基-7-丙基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(120mg,0.51mmol)和氢氧化锂(121mg,5.1mmol)的四氢呋喃(12mL)和水(6mL)混合物在25℃搅拌20h。在减压下除去有机溶剂，并通过加入盐酸(1.0M)将水层调节至pH＝3，然后用乙酸乙酯萃取(3×45mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗7-甲基-7-丙基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸(100mg,88％)为浅黄色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤7:7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将7-甲基-7-丙基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸(48mg,0.22mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.056min,ESI+实测值[M+H]

实施例310

WX方法AA

7-乙基-7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:2-氯-7-乙基-7-甲基呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮

在-78℃，向搅拌的2,2,6,6-四甲基哌啶(13.5g,95.6mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液中滴加加入正丁基锂(2.5M,50mL,125.0mmol)。将混合物在-78℃搅拌40min，然后加入2-氯嘧啶-5-甲酸(5.0g,31.5mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。将得到的混合物在-78℃再搅拌2h，然后滴加加入丁-2-酮(6.8g,94.6mmol)。加入后，将反应物升温至25℃并搅拌16h，然后通过加入饱和的氯化铵水溶液淬灭。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3x80mL)。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-氯-7-乙基-7-甲基呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮(1.0g,15％)，为黄色油状物:

步骤2:2-氯-7-乙基-7-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇

在-70℃，向2-氯-7-乙基-7-甲基呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮(1.0g,4.7mmol)的甲苯(30mL)溶液滴加加入二异丁基氢化铝(1.0M,9.4mL,9.4mmol)。加入后，在-70℃搅拌持续2h，并将反应混合物通过加入饱和的氯化铵水溶液淬灭。将得到的混合物过滤，并将滤液用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-氯-7-乙基-7-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇(0.70g,70％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤3:2-氯-7-乙基-7-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶

在0℃，向2-氯-7-乙基-7-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇(700mg,3.3mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液滴加加入三氟乙酸(1.86g,63.5mmol)。将反应物在0℃搅拌30min，并加入三乙基硅烷(1.9g,16.5mmol)。加入后，历经3h将混合物升温至25℃，然后通过加入饱和的碳酸氢钠淬灭。将混合物用二氯甲烷萃取(3×30mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至15％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-氯-7-乙基-7-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶(450mg,69％)，为黄色油状物.

步骤4:7-乙基-7-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈

向搅拌的2-氯-7-乙基-7-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶(450mg,2.27mmol)的二甲基亚砜(5mL)和水(2mL)溶液中加入氰化钠(222mg,4.54mmol)和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(74mg,0.66mmol)。将混合物在25℃搅拌16h，然后倒入水(10mL)中。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到7-乙基-7-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(140mg,33％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤5:7-乙基-7-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯

向7-乙基-7-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(140mg,0.74mmol)的甲醇(4mL)溶液加入氢氯酸(4.0M的MeOH溶液,2.0mL,8mmol)在0℃。将得到的混合物升温至RT并搅拌16h。然后将混合物在减压下浓缩，得到粗7-乙基-7-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(120mg,73％)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤6:7-乙基-7-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸

将7-乙基-7-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(120mg,0.54mmol)和氢氧化锂水合物(113mg,2.70mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(5mL)混合物在25℃搅拌2h。在减压下蒸发有机溶剂后，通过加入盐酸(1.0M)将水性残留物调节至pH＝5。将混合物用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(90mg,80％)，为黄色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤7:7-乙基-7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将7-乙基-7-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸(20mg,0.10mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.05％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.793min,ESI+实测值[M+H]＝383.1.

实施例311

WX方法YYYYY

1-(2,3-二氟苄基)-N-((S)-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将(S)-6-氨基-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.81min,ESI+实测值[M+H]＝478.2.

实施例312

WX方法SSSSS

1-(2,3-二氟苄基)-N-((R)-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将(R)-6-氨基-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.80min,ESI+实测值[M+H]＝478.1.

实施例313

WX方法ZZZZZ

1-(3,4-二氟苄基)-N-((S)-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将(S)-6-氨基-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.81min,ESI+实测值[M+H]＝478.1.

实施例314

WX方法TTTTT

1-(3,4-二氟苄基)-N-((R)-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将(R)-6-氨基-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.81min,ESI+实测值[M+H]＝478.1.

实施例315

WX方法AAAAAA

1-(2,4-二氟苄基)-N-((S)-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将(S)-6-氨基-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.80min,ESI+实测值[M+H]＝478.1.

实施例316

WX方法UUUUU

1-(2,4-二氟苄基)-N-((R)-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将(R)-6-氨基-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.80min,ESI+实测值[M+H]＝478.2.

实施例317

WX方法BBBBBB

N-((S)-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将(S)-6-氨基-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.80min,ESI+实测值[M+H]＝460.1.

实施例318

WX方法VVVVV

N-((R)-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将(R)-6-氨基-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.79min,ESI+实测值[M+H]＝460.1.

实施例319

WX方法CCCCCC

(S)-N-((S)-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将(S)-6-氨基-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.83min,ESI+实测值[M+H]＝446.1.

实施例320

WX方法PPPPP

1-(2,3-二氟苄基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将(S)-6-氨基-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.00min,ESI+实测值[M+H]＝478.2.

实施例321

WX方法OOOOO

1-(3,4-二氟苄基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将(S)-6-氨基-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.01min,ESI+实测值[M+H]＝478.2.

实施例322

WX方法QQQQQ

1-(2,4-二氟苄基)-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将(S)-6-氨基-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.00min,ESI+实测值[M+H]＝478.2.

实施例323

WX方法RRRRR

N-((S)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将(S)-6-氨基-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.99min,ESI+实测值[M+H]＝460.2.

实施例324

WX方法WWWWW

(R)-N-((R)-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将(R)-6-氨基-2-((R)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.84min,ESI+实测值[M+H]＝446.2.

实施例325

WX方法XXXXX

(R)-N-((S)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将(S)-6-氨基-2-((S)-2,2-二氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.08min,ESI+实测值[M+H]＝446.3.

实施例326

WX方法OO

N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将7-乙基-7-甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸(20mg,0.10mmol)、(S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.05％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.729min,ESI+实测值[M+H]＝385.1.

实施例327

WX方法O

(S)-4-(1-羟基环丁基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:1-(2-氯-4-吡啶基)环丁醇

在-45℃，历经5mins在氮气下，向2-氯-4-碘吡啶(2.4g,10.0mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液加入异丙基氯化镁(13.0mL,13.0mmol,1.0M的四氢呋喃溶液)。在-45℃搅拌45mins后，加入环丁酮(2.1g,30.0mmol)。将混合物升温至25℃并搅拌15h。将混合物通过加入饱和的氯化铵水溶液淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并有机层，用盐水洗涤(1×50mL)，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-(2-氯-4-吡啶基)环丁醇(500mg,27％)，为无色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤2:4-(1-羟基环丁基)吡啶甲酸甲酯

在氧化碳(35psi)下，将1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(80mg,0.11mmol)、三乙胺(331mg,3.27mmol)和1-(2-氯-4-吡啶基)环丁醇(200mg,1.09mmol)的甲醇(10mL)混合物在70℃搅拌15h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-(1-羟基环丁基)吡啶甲酸甲酯(120mg,53％)，为黄色固体:LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.554min,ESI+实测值[M+H]

步骤3:4-(1-羟基环丁基)吡啶甲酸

将4-(1-羟基环丁基)吡啶甲酸甲酯(60mg,0.29mmol)和氢氧化钾(32mg,0.58mmol)的乙醇(4mL)和水(1mL)混合物在25℃搅拌2h。在减压下除去有机溶剂，并通过加入盐酸(1.0M)将水层调节至pH＝3。将水层在减压下浓缩，得到粗4-(1-羟基环丁基)吡啶甲酸(100mg,100％)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤4:(S)-4-(1-羟基环丁基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将4-(1-羟基环丁基)吡啶甲酸(100.0mg,0.52mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.992min,ESI+实测值[M+H]

实施例328

WX方法E

(S)-4-(1-羟基环戊基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:1-(2-氯吡啶-4-基)环戊醇

在-45℃、历经5min，向2-氯-4-碘吡啶(5.0g,20.9mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液滴加加入异丙基氯化镁(1.0M,27.2mL,27.2mmol)。在-45℃持续搅拌45min，滴加加入环戊酮(5.3g,62.7mmol)。将得到的混合物升温至25℃并再搅拌15h，然后通过加入饱和的氯化铵水溶液淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-(2-氯吡啶-4-基)环戊醇(500mg,12％)，为无色油状物。LCMS R

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％氢氧化铵，历经3.0mins)保留时间1.42min,ESI+实测值[M+H]＝198.1

步骤2:4-(1-羟基环戊基)吡啶甲酸甲酯

将1-(2-氯吡啶-4-基)环戊醇(100mg,0.5mmol)、三乙胺(154mg,1.5mmol)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯)(37mg,0.05mmol)的甲醇(50mL)混合物在氧化碳气氛(35psi)下在70℃搅拌15h。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-(1-羟基环戊基)吡啶甲酸甲酯(80mg,71％)为浅黄色油状物，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤3:4-(1-羟基环戊基)吡啶甲酸

将4-(1-羟基环戊基)吡啶甲酸甲酯(80mg,0.36mmol)和氢氧化钾(40mg,0.72mmol)的乙醇(5mL)和水(1mL)混合物在25℃搅拌12h。在减压下除去溶剂。将残留物用水(10mL)稀释并通过加入盐酸(2.0M)调节至pH＝4。将混合物在减压下浓缩，得到粗4-(1-羟基环戊基)吡啶甲酸(60mg,80％)，为黄色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤4:(S)-4-(1-羟基环戊基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.03min,ESI+实测值[M+H]＝382.2.

实施例329

WX方法YY

(R)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将5-(4-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(82mg,0.37mmol)、(6R)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.735min,ESI+实测值[M+H]＝398.1.

实施例330

WX方法JJJJJ

(S)-5-(4-氟苄基)-N-(2,3,4-三甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将5-[(3-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(76mg,0.35mmol)、(6S)-6-氨基-2,3,4-三甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％甲酸，历经1.5mins)保留时间0.754min,ESI+实测值[M+H]＝412.1.

实施例331

WX方法CCCC

(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(26mg,0.11mmol)、(6S)-6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.00min,ESI+实测值[M+H]＝442.1.

实施例332

WX方法DDDD

(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将5-[(4-氟苯基)甲基]-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(30mg,0.14mmol)、(6S)-6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.18min,ESI+实测值[M+H]

实施例333-338的化合物和它们的制备方法显示在下面的表3中。

实施例339

1-[(4-氟苯基)甲基]-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

方法B

(57mg,89％产率)

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.62min,ESI+实测值[M+H]＝384.2.

实施例340

1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

方法B

(53mg,79％产率)

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.69min,ESI+实测值[M+H]＝402.1.

实施例341

1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

方法B

(68mg,99％产率)

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.77min,ESI+实测值[M+H]＝402.1.

实施例342

1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

方法B

(52mg,78％产率)

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.69min,ESI+实测值[M+H]＝402.1.

实施例343

方法GH1

1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:(S)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向(6S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤2:1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

实施例344

(5S)-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

根据方法G11由(S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

实施例345

N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂

根据方法GH2由(S)-3-氨基-6-氟-8-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂

实施例346

方法GH2

5-异丙基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:(2-异丙基-5-氧代吡咯烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯

向5-甲基-4-氧代-己酸乙酯(1000mg,5.80mmol,1.0当量)的四氢呋喃(20mL)溶液加入乙酸(10mL,174.5mmol,30当量)和肼基甲酸叔丁酯(1151mg,8.71mmol,1.5当量)。将反应混合物在50℃搅拌16h。将混合物冷却至RT后，加入氰基硼氢化钠(547mg,8.71mmol,1.5当量)。将反应混合物再在RT搅拌4h。此后，将反应物用10％Na

步骤2:2-异丙基-5-氧代吡咯烷-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐

向(2-异丙基-5-氧代吡咯烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯的二氯甲烷(5mL)溶液加入三氟乙酸(5ml)。将反应混合物在RT搅拌1.5h。加入甲苯(10ml)，并将混合物在真空中浓缩至干。将残留物再混悬在甲苯中并浓缩至干再进行两次，得到2-异丙基-5-氧代吡咯烷-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐，为无色油状物，其没有进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS R

步骤3:5-异丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯

向2-异丙基-5-氧代吡咯烷-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐(850mg,3.3mmol,1.0当量)的乙腈(10mL)溶液加入2-乙氧基-2-亚氨基-乙酸乙酯(0.48mL,500mg,3.5mmol,1.1当量)。将得到的混合物在RT搅拌1h，然后在160℃微波辐射50mins。将反应混合物在真空中浓缩至干，并将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到5-异丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯，为淡黄色油状物(102mg,14％产率)，其直接用于下一步骤。LCMS R

步骤4:5-异丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸钠

向5-异丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(106mg,0.47mmol,1.0当量)的四氢呋喃(2mL)溶液加入1M氢氧化钠水溶液(0.5mL,1.0500当量)。将反应混合物在50℃搅拌1h，然后在真空中浓缩至干，得到5-异丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸钠，为棕色固体，其没有进一步纯化直接用于下一步骤.LCMSR

步骤5:5-异丙基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向(6S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

实施例347

(5S)-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂

根据方法G11由(S)-3-氨基-6-氟-8-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂

实施例348

(5S)-N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂

根据方法G11由(S)-3-氨基-6,8-二氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂

实施例349

5-乙基-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂

根据方法GH2，由(S)-3-氨基-6-氟-8-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂

实施例350

(5S)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

根据方法G11由(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂

实施例351

5-乙基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

根据方法GH2由(6S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

实施例352和354

方法GH_chiral_1

(5S)-5-异丙基-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂

将N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂

第一个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC R

第二个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,R构型):SFC R

实施例353

方法GH_chiral_2

(5R)-5-异丙基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将5-异丙基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

第一个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,R构型):SFC R

第二个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC R

实施例355

5-乙基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

根据方法GH2由(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂

实施例356

方法GH3

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:6-溴-1-(溴二氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶

向6-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(2000mg,10.1mmol,1.0当量)的乙腈(40mL)混悬液加入碳酸铯(9872mg,30.3mmol,3.0当量)和二溴二氟甲烷(1.85mL,4238mg,20.2mmol,2.0当量)。将容器加盖，并将反应混合物在剧烈搅拌下在50℃加热16h。此后，将混合物用二氯甲烷稀释并通过硅藻土过滤，将滤液在真空中浓缩至干，得到产物6-溴-1-(溴二氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶，为深红色固体，其没有进一步纯化即用于下一步骤。LCMS R

步骤2:6-溴-1-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶

向冷却至-78℃的6-溴-1-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(来自前面步骤的粗品)的二氯甲烷(100mL)混悬液加入四氟硼酸银(2949mg,15.2mmol,1.5当量)。将反应混合物缓慢升温至RT过夜。此后，将混合物用二氯甲烷/甲醇(1:1)稀释，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干，得到6-溴-1-(三氟甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶(1700mg,63％产率)，为黄色固体，其没有进一步纯化即使用。LCMS R

步骤3:1-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯

将带有气体进口的高压容器相继加入6-溴-1-(三氟甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶(1700mg,6.4mmol,1.0当量)、甲醇(30mL)、三乙胺(8.9mL,64mmol,10当量)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(480mg,0.64mmol,0.10当量)。将反应器用一氧化碳气体冲洗一次，然后加压至120psi一氧化碳。将反应物加热至80℃反应16h。此后，释放气体，并将混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到1-(三氟甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(263mg,17％产率)，为灰白色固体。LCMS R

步骤4:1-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸钠

向1-(三氟甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(263mg,1.1mmol,1.0当量)的四氢呋喃(4mL)溶液加入1M氢氧化钠(1.18mL,1.1当量)。将反应混合物在50℃搅拌2h，然后在真空中浓缩至干，得到1-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸钠，为棕色残留物，其没有纯化直接用于下一反应。LCMS R

步骤5:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

实施例357

(5S)-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂

根据方法G11由(S)-3-氨基-7,9-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂

实施例358和359

方法GH_chiral_3

(5R)-5-乙基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

将5-乙基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

第一个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,R构型):SFC R

第二个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC R

实施例360

方法GH4&方法GH3

N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤1:1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯

将带有气体进口的高压容器相继加入6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1000mg,6.47mmol,1.0当量)、2-丁醇(30mL)、三乙胺(9.0mL,64.7mmol,10.0当量)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(483mg,0.65mmol,0.10当量)。将反应器用一氧化碳气体冲洗一次，然后加压至120psi一氧化碳。将反应物加热至80℃反应16h。此后，释放气体，并将混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(470mg,41％产率)，为黄色固体。注意最初形成的仲丁酯在色谱分离期间转酯化为甲酯。LCMS R

N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

合成的剩余部分采用1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯根据方法GH3步骤1、2、4和5完成。终步骤的产率:15％,作为白色固体获得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),9.15(d,J＝7.7Hz,1H),8.92(s,1H),7.57–7.50(m,1H),7.39–7.24(m,3H),4.91(dt,J＝10.9,7.9Hz,1H),4.64–4.50(m,2H),3.35(s,3H).LCMS R

实施例361

方法GH5和方法GH2

5-(1-甲基咪唑-2-基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤1:4-(甲氧基(甲基)氨基)-4-氧代丁酸乙酯

向冷却至0℃的N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(4444.9mg,45.6mmol,1.5当量)的二氯甲烷(100mL)溶液加入三乙胺(12.7mL,91.1mmol,3.0当量)，随后加入4-氯-4-氧代-丁酸乙酯(4.329mL,5000mg,30.4mmol,1.0当量)。将反应混合物搅拌并缓慢升温至RT过夜。此后，加入水(100mL)，分离各层，并将水层用二氯甲烷再萃取两次(2x100mL)。将合并的有机物用5％柠檬酸和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到4-[甲氧基(甲基)氨基]-4-氧代-丁酸乙酯(5100mg,89％产率)，为黄色油状物，其没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤2:4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代丁酸乙酯

向冷却至0℃的1-甲基咪唑(2200mg,27mmol,1.0当量)的四氢呋喃(100mL)溶液滴加加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液,11mL,27mmol,1.0当量)。将反应混合物在0℃搅拌30mins，然后冷却至-78℃。向该混合物加入4-[甲氧基(甲基)氨基]-4-氧代-丁酸乙酯(5100mg,27mmol,1.0当量)。将得到的混合物在-78℃搅拌1h，然后升温至RT。在RT反应后，将反应物用5％柠檬酸(150mL)淬灭，然后用乙酸异丙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到4-(1-甲基咪唑-2-基)-4-氧代-丁酸乙酯(1200mg,21％产率)，为黄色油状物。

5-(1-甲基咪唑-2-基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

根据方法GH2由4-(1-甲基咪唑-2-基)-4-氧代-丁酸乙酯和二氢苯并[b][1,4]氧氮杂

实施例364

方法CS1

1-苄基-N-[(1R,4S,7S)-8,8-二氟-6-甲基-5-氧代-6-氮杂二环[5.1.0]辛-4-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺

步骤1:2-((4S)-8,8-二氟-2-甲基-3-氧代-2-氮杂二环[5.1.0]辛-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮

历经25分钟，将氯二氟乙酸钠(1.42g,9.25mmol)的二甘醇二甲醚(5.9mL)溶液滴加加至回流的2-[(3S)-1-甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-氮杂

步骤2:1-苄基-N-[(1R,4S,7S)-8,8-二氟-6-甲基-5-氧代-6-氮杂二环[5.1.0]辛-4-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺

将肼(0.087mL,2.72mmol)加至2-[(4S)-8,8-二氟-6-甲基-5-氧代-6-氮杂二环[5.1.0]辛-4-基]异吲哚啉-1,3-二酮和(～6.8:1dr,0.290g,0.905mmol)的乙醇(9.1mL)溶液。将反应物在80℃加热2h。冷却至RT后，使用乙醇通过硅藻土短塞将反应物过滤。将滤液蒸发，得到(4S)-4-氨基-8,8-二氟-6-甲基-6-氮杂二环[5.1.0]辛-5-酮(88.9mg,0.467mmol,51.6％产率)。将粗残留物没有进一步纯化即用于下一步骤。

将PYAOP(0.138g,0.254mmol)加至(4S)-4-氨基-8,8-二氟-6-甲基-6-氮杂二环[5.1.0]辛-5-酮(44mg,0.231mmol)、1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(58mg,0.289mmol),和N,N-二异丙基乙基胺(0.120mL,0.694mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2.3mL)溶液中。将反应物在RT搅拌18h，然后在减压下浓缩。将粗残留物通过制备HPLC纯化(参见下面的)，得到1-苄基-N-((1S,4S,7R)-8,8-二氟-2-甲基-3-氧代-2-氮杂二环[5.1.0]辛-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(56.7mg,0.151mmol,65％产率).

LRMS R

Prep HPLC信息:

柱:Phenomenex Gemini-NX C18 5m,110A(50x30mm)

流动相:0.1％氢氧化铵的水溶液(A)/乙腈(B)

洗脱程序

梯度:20至60％B

压力:800psi

流速:60mL/min

柱温:25℃

波长:210nm

实施例365

方法CS2

1-苄基-N-(2-异丙烯基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:2-溴-6-碘-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

在-15℃，将三甲基碘硅烷(7.10g,34mmol)加至2-溴-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤2:(2-溴-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

在rt将叠氮化钠(0.319g,4.87mmol)加至2-溴-6-碘-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将三苯基膦(2.15g,8.11mmol)加至6-叠氮基-2-溴-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LRMS R

步骤3.(2-乙酰基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将双(三苯基膦)二氯化钯(II)(24mg,0.033mmol)加至N-(2-溴-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LRMS R

步骤4 1-苄基-N-(2-异丙烯基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

在-10℃，将甲基溴化镁((1.4mol/L)的THF:甲苯(1:3),1.60mL,2.23mmol)加至N-(2-乙酰基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

在0℃，将三氟乙酸(1.0mL,13mmol,99质量％)加至粗N-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将PYAOP(88.3mg,0.163mmol)加至粗残留物、1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(37.5mg,0.185mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.08mL,0.443mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL,19.1mmol)溶液中。将反应物在rt搅拌18h。将反应物浓缩，并将残留物通过制备HPLC纯化(参见下面)，得到1-苄基-N-(2-异丙烯基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LRMS R

Prep HPLC信息:

柱:Phenomenex Gemini-NX C18 5m,110A(50x30mm)

流动相:0.1％氢氧化铵的水溶液(A)/乙腈(B)

洗脱程序

梯度:20-60B

压力:800psi

流速:20mL/min

柱温:25℃

波长:254nm

实施例366

方法CS3

(S)-N-(2-乙酰基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:(S)-N-(2-乙酰基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

在rt，将三氟乙酸(10mL)加至N-[2-(1-乙氧基乙烯基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

在rt，将N,N-二异丙基乙基胺(0.82,4.71mmol)加至粗残留物、1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(0.319g,1.57mmol)和PYAOP(0.852g,1.57mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15.7mL)溶液。3h后，在减压下除去溶剂。将一部分粗残留物(200mg)通过制备HPLC纯化(参见下面)，得到(S)-N-(2-乙酰基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LRMS R

Prep HPLC信息:

柱:Phenomenex Cellulose-3,5m(150x21.2mm)

流动相:二氧化碳(A)/0.1％NH

洗脱程序

梯度:等度的@35％

压力:100巴

流速:70mL/min

柱温:40℃

波长:220nm

实施例367和368

方法CS4

1-苄基-N-((6S)-2-(1-羟基乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:1-苄基-N-((6S)-2-(1-羟基乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

在0℃，将硼氢化钠(56.9mg,1.47mmol)加至N-(2-乙酰基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

实施例367的数据:

LRMS R

实施例368的数据:

LRMS R

Prep HPLC信息:

阶段1:

柱:Chiralcel OX,5m(150x21.2mm)

流动相:二氧化碳(A)/0.1％NH

洗脱程序

梯度:等度的@50％

压力:100巴

流速:70mL/min

柱温:40℃

波长:220nm

阶段2:

柱:Chiralpak AD,5m(150x21.2mm)

流动相:二氧化碳(A)/0.1％NH

洗脱程序

梯度:等度的@50％

压力:100巴

流速:70mL/min

柱温:40℃

波长:220nm

实施例369和370

方法CS5

1-苄基-N-[2-(1-氟-1-甲基-乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:1-苄基-N-[2-(1-氟-1-甲基-乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

在0℃，将双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(63.3mg,0.283mmol)加至1-苄基-N-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

G03074389的数据:

峰1:

LRMS R

G03074390的数据:

峰2:

LRMS R

柱:Phenomenex Cellulose-3,5m,(150x21.2mm)

流动相:二氧化碳(A)/纯净的甲醇(B)

洗脱程序

梯度:等度的@40％

压力:100巴

流速:70mL/min

柱温:40℃

波长:220nm

实施例371

方法CS6

1-苄基-N-[2-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:1-苄基-N-[2-(1,1-二氟乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将二乙基氨基三氟化硫(2.73mL,19.64mmol)加至N-(2-乙酰基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LRMS R

柱:Es Industries Pyridyl Amide(150x21.2mm)

流动相:二氧化碳(A)/纯净的甲醇(B)

洗脱程序

梯度:等度的@20％

压力:100巴

流速:70mL/min

柱温:40℃

波长:220nm

实施例372

方法CS7

1-苄基-N-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:1-苄基-N-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

在-50℃，将甲基溴化镁((1.4mol/L)在THF:甲苯(1:3)中,2.5mL,3.44mmol)加至N-(2-乙酰基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LRMS R

柱:Phenomenex Gemini-NX C18 5m,110A(50x30mm)

流动相:0.1％氢氧化铵的水溶液(A)/乙腈(B)

洗脱程序

梯度:5-50B

压力:800psi

流速:60mL/min

柱温:25℃

波长:220nm

实施例373

方法GZ1

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺

将5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(580mg,2.70mmol)、苯基硼酸(496mg,4.07mmol)、2M碳酸钠水溶液(2.72ml,5mmol)的乙腈(9.4mL)混合物脱气，并在氮气下加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(190mg,0.27mmol)。将瓶加盖并在微波中加热至130℃反应25分钟。将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释并用乙酸异丙酯萃取(3x75mL)。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩至干，得到5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(389mg,68％)，为棕褐色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经5mins)保留时间1.42min,ESI+实测值[M+H]＝211.

步骤2:2-碘-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶

在24℃，向5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1050mg,4.99mmol)和对-甲苯磺酸(3.65g,19.20mmol)的乙腈(45mL)溶液加入碘化钾(2.70g,16.00mmol)和亚硝酸钠(865mg,12.50mmol)的水(5mL)溶液。18h后，将乙酸异丙酯加至反应混合物中。将得到的溶液用水(2x100)和饱和的氯化钠水溶液洗涤。将有机物用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到2-碘-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(780mg,49％)，为浅黄色固体。LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经5mins)保留时间2.27min,ESI+实测值[M+H]＝321.9.

步骤3:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将乙酸钯(II)(6.0mg,0.025mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(21.6mg,0.037mmol)、2-碘-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(80mg,0.25mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.10min,ESI+实测值[M+H]＝414.1.

实施例374

方法GZ10

(S)-5-乙基-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:5-乙基-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶

在24℃，向5-乙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(800mg,4.93mmol)和对-甲苯磺酸(3.60g,18.94mmol)的乙腈(45mL)溶液加入碘化钾(2.70g,16.23mmol)和亚硝酸钠(854mg,12.38mmol)的水(5mL)溶液。18h后，将乙酸异丙酯加至反应混合物中。将得到的溶液用水(2x120mL)和饱和的氯化钠水溶液洗涤。将有机物用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到5-乙基-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(908mg,67％)，为浅黄色固体。LC-MS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经5mins)保留时间1.80min,ESI+实测值[M+H]＝273.9.

步骤2:(S)-5-乙基-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将乙酸钯(II)(8.0mg,0.037mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(31.8mg,0.055mmol)、5-乙基-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(100mg,0.37mmol)、(S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.51min,ESI+实测值[M+H]＝354.2

实施例375

根据方法GZ1由(S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.12min,ESI+实测值[M+H]＝402.1

实施例376

方法GZ2

N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.87min,ESI+实测值[M+H]＝418.2.

实施例377

方法GZ3

5-环己基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.60min,ESI+实测值[M+H]＝424.2.

实施例378

(S)-5-乙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

根据方法GZ10由(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.57min,ESI+实测值[M+H]＝366.1

实施例379

5-乙基-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

根据方法GZ2由(S)-5-乙基-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.50min,ESI+实测值[M+H]＝358.2

实施例380

N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

根据方法GZ2由(S)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.95min,ESI+实测值[M+H]＝406.2

实施例381

5-环己基-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

根据方法GZ3由(S)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.71min,ESI+实测值[M+H]＝412.2

实施例382

(S)-5-(2,5-二氟苯基)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

根据方法GZ1由(S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.26min,ESI+实测值[M+H]＝438.1

实施例383

5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

根据方法GZ2由(S)-5-乙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.52min,ESI+实测值[M+H]＝370.2

实施例384和385

(S)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

根据方法GZ2由(S)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

第一个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.00min,ESI+实测值[M+H]＝406.2

第二个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.00min,ESI+实测值[M+H]＝406.2

实施例386

(S)-5-(2-氟苯基)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

根据方法GZ1由(S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.19min,ESI+实测值[M+H]＝420.1

实施例387

5-(2-氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

根据方法GZ2由(S)-5-(2-氟苯基)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.95min,ESI+实测值[M+H]＝424.2

实施例388

5-(2,5-二氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

根据方法GZ2由(S)-5-(2,5-二氟苯基)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.19min,ESI+实测值[M+H]＝442.2

实施例389

方法GZ14

(S)-5-(呋喃-3-基)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:5-(呋喃-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺

将5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(500mg,2.347mmol)、呋喃-3-硼酸(394mg,2.520mmol)、磷酸三钾(1495mg,7.041mmol)的四氢呋喃(16mL)和水(4mL)混合物脱气，然后在氮气下，加入2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(67mg,0.141mmol)和X-Phos氨基联苯基氯化钯预催化剂(XPhos-Pd-G2)(52mg,0.0705mmol)。将微波瓶加盖并加热至85℃反应45分钟。将反应混合物冷却，用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释并用乙酸异丙酯萃取(3x75mL)。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩至干，与乙酸异丙酯研磨，过滤固体，得到5-(呋喃-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(400mg,85％)，为棕褐色固体。LC-MS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经5mins)保留时间1.61min,ESI+实测值[M+H]＝201.1.

步骤2:5-(呋喃-3-基)-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶

在24℃，向5-(呋喃-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(300mg,1.424mmol)和对-甲苯磺酸(1.04g,5.467mmol)的乙腈(10mL)溶液加入碘化钾(780mg,4.698mmol)和亚硝酸钠(247mg,3.573mmol)的水(2mL)溶液。18h后，将乙酸异丙酯加至反应混合物中。将得到的溶液用水(2x100)和饱和的氯化钠水溶液洗涤。将有机物用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到5-(呋喃-3-基)-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(248mg,56％)，为浅黄色固体。LC-MS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经5mins)保留时间2.48min,ESI+实测值[M+H]＝312.1.

步骤3:(S)-5-(呋喃-3-基)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将乙酸钯(II)(7mg,0.032mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(28mg,0.0482mmol)、5-(呋喃-3-基)-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(100mg,0.321mmol)、(S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.95min,ESI+实测值[M+H]＝392.1

实施例390

N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

根据方法GZ2由(S)-5-(呋喃-3-基)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.21min,ESI+实测值[M+H]＝400.2

实施例391

方法GZ9

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:7-苯基苯并[d]噻唑-2-甲酸

将7-溴苯并[d]噻唑-2-甲酸(500mg,1.88mmol)、苯基硼酸(458mg,3.76mmol)、磷酸钾(1195mg,5.64mmol)的水(0.6mL)和1,4-二氧六环(2mL)混合物脱气，并在氮气下加入双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(70mg,0.094mmol)。将瓶加盖并加热至85℃反应3h。将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释并用乙酸异丙酯萃取(3x75mL)。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩至干，得到7-苯基苯并[d]噻唑-2-甲酸(469mg,98％)，为蓬松的黄褐色固体，其没有进一步纯化即用于下一步骤。

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经5mins)保留时间2.06min,ESI+实测值[M+H]＝255.9.

步骤2:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间6.75min,ESI+实测值[M+H]＝430.1

实施例392

(S)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

根据方法GZ9由(S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.70min,ESI+实测值[M+H]＝418.1

实施例393

(S)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

根据方法GZ14相应地由(S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.49min,ESI+实测值[M+H]＝406.2

实施例394

方法GZ13

(S)-5-(2,6-二氟苯基)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:5-(2,6-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺

将5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(100mg,0.469mmol)、2,6-二氟苯基硼酸(227mg,1.408mmol)、氟化钾(82mg,1.408mmol)的四氢呋喃(6mL)和水(0.6mL)混合物脱气，随后在氮气下加入三(二苄亚基丙酮)二钯(0)(44mg,0.0469mmol)、三-叔丁基膦(1.0mol/l)的甲苯(0.09mL,0.094mmol)溶液。将瓶加盖并在微波中加热至120℃反应15分钟。将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释并用乙酸异丙酯萃取(3x75mL)。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩至干，得到5-(2,6-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(102mg,88％)，为棕褐色固体，其没有进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经5mins)保留时间1.60min,ESI+实测值[M+H]＝247.0.

步骤2:5-(2,6-二氟苯基)-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶

在24℃，向5-(2,6-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(326mg,1.324mmol)和对-甲苯磺酸(967mg,5.084mmol)的乙腈(10mL)溶液加入碘化钾(725mg,4.369mmol)和亚硝酸钠(229mg,3.323mmol)的水(2mL)溶液。18h后，将乙酸异丙酯加至反应混合物中。将得到的溶液用水(2x100mL)和饱和的氯化钠水溶液洗涤。将有机物用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％iPrOAc的庚烷溶液)，得到5-(2,6-二氟苯基)-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(339mg,72％)，为浅黄色固体。LC-MS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经5mins)保留时间2.20min,ESI+实测值[M+H]＝357.9.

步骤3:(S)-5-(2,6-二氟苯基)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将乙酸钯(II)(10mg,0.042mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(37mg,0.063mmol)、5-(2,6-二氟苯基)-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(150mg,0.420mmol)、(S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.29min,ESI+实测值[M+H]＝438.2

实施例395

(S)-5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

根据方法GZ14相应地由(S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.61min,ESI+实测值[M+H]＝408.2

实施例396

5-(2,6-二氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

根据方法GZ2由(S)-5-(2,6-二氟苯基)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.25min,ESI+实测值[M+H]＝442.2

实施例397

5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

根据方法GZ2由(S)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.11min,ESI+实测值[M+H]＝410.2

实施例398

(S)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

根据方法GZ14相应地由(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.29min,ESI+实测值[M+H]＝418.2

实施例399

(S)-5-(呋喃-3-基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

根据方法GZ14相应地由(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.93min,ESI+实测值[M+H]＝404.1

实施例400和401

方法GZ_chiral_1

(S)-5-(2,6-二氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将5-(2,6-二氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

第一个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.22min,ESI+实测值[M+H]＝442.2

第二个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.23min,ESI+实测值[M+H]＝442.2

实施例402和403

方法GZ_chiral_2

(R)-5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将5-乙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

第一个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.70min,ESI+实测值[M+H]＝370.1

第二个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.72min,ESI+实测值[M+H]＝370.1

实施例404

方法GZ_chiral_3

(R)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

分析数据:任意指定的(R,S构型):SFC R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.16min,ESI+实测值[M+H]＝410.2

实施例405

方法GZ4

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺

将5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(600mg,2.82mmol)、3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(915mg,4.22mmol)、磷酸三钾(1793mg,8.45mmol)的四氢呋喃(16mL)和水(4mL)混合物脱气，然后在氮气下加入2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(80mg,0.17mmol)和X-Phos氨基联苯基氯化钯预催化剂XPhos-Pd-G2(80mg,0.08mmol)。将微波瓶加盖并加热至85℃反应45分钟。将反应混合物冷却，用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释并用乙酸异丙酯萃取(3x75mL)。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩至干，与乙酸异丙酯研磨，过滤固体，得到5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(502mg,83％)，为棕褐色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43(dd,J＝8.7,7.4Hz,1H),7.30(dd,J＝8.7,1.3Hz,1H),7.18(tt,J＝2.9,1.5Hz,1H),6.86(dd,J＝7.4,1.3Hz,1H),6.00(s,2H),4.32(q,J＝2.8Hz,2H),3.85(t,J＝5.4Hz,2H),2.62(dddd,J＝6.6,5.2,3.3,1.9Hz,2H).LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经5mins)保留时间1.08min,ESI+实测值[M+H]＝217.2.

步骤2:5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺

向5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(870mg,4.02mmol)的乙醇(15mL)溶液，加入乙酸(15mL)，然后加入氧化铂(iv)(45mg,0.20mmol)。将反应混合物在RT在一气球氢气气体下搅拌16h，然后通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干。将残留物用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释并用乙酸异丙酯萃取(3x75mL)。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩至干，得到5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(755mg,86％)，为灰白色固体。LC-MS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经5mins)保留时间1.15min,ESI+实测值[M+H]＝219.1

步骤3:2-碘-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶

在24℃，向5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(750mg,3.44mmol)和对-甲苯磺酸(2.51g,13.2mmol)的乙腈(45mL)溶液加入碘化钾(1.88g,11.34mmol)和亚硝酸钠(595mg,8.62mmol)的水(5mL)溶液。18h后，将乙酸异丙酯加至反应混合物中。将得到的溶液用水(2x100)和饱和的氯化钠水溶液洗涤。将有机物用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％iPrOAc的庚烷溶液)，得到2-碘-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(645mg,57％)，为浅黄色固体。LC-MS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经5mins)保留时间1.76min,ESI+实测值[M+H]＝330.0.

步骤4:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将乙酸钯(II)(13.6mg,0.061mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(52.7mg,0.091mmol)、2-碘-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(200mg,0.607mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.37min,ESI+实测值[M+H]＝422.1.

实施例406

方法GZ11

(S)-5-异丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺

将5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(700mg,3.29mmol)的二氧六环(12mL)混悬液脱气，冰浴中冷却，在氮气下加入1,3-双(二苯基膦基)丙烷氯化镍(II)(178mg,0.329mmol)，随后历经10mins通过注射器加入二异丙基锌(1M的甲苯溶液)。除去冰浴，加热至95℃反应过夜。将反应混合物倒入异丙醇中，并在真空中浓缩至干。将残留物用饱和的氯化铵(50mL)稀释并用乙酸异丙酯萃取(3x75mL)。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩至干，得到5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(424mg,73％)，为棕褐色固体，其没有进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间0.90min,ESI+实测值[M+H]＝177.2.

步骤2:2-碘-5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶

在24℃，向5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(800mg,4.54mmol)和对-甲苯磺酸(3.32g,17.43mmol)的乙腈(40mL)溶液加入碘化钾(2.49g,14.98mmol)和亚硝酸钠(786mg,11.40mmol)的水(5mL)溶液。18h后，将乙酸异丙酯加至反应混合物中。将得到的溶液用水(2x100mL)和饱和的氯化钠水溶液洗涤。将有机物用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％iPrOAc的庚烷溶液)，得到2-碘-5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(534mg,41％)，为浅黄色固体。LC-MS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.38min,ESI+实测值[M+H]＝288.0.

步骤3:(S)-5-异丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将乙酸钯(II)(16mg,0.069mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(61mg,0.104mmol)、2-碘-5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(200mg,0.697mmol)、(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.13min,ESI+实测值[M+H]＝380.1

实施例407和411

(R)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

第一个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.91min,ESI+实测值[M+H]＝422.1

第二个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.89min,ESI+实测值[M+H]＝422.1

实施例408

N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

根据方法GZ2由(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.20min,ESI+实测值[M+H]＝426.2

实施例409和410

(R)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

第一个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.18min,ESI+实测值[M+H]＝426.2

第二个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.20min,ESI+实测值[M+H]＝426.2

实施例412

方法GZ5

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺

向6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(960mg,5.92mmol)的二氧六环(40mL)溶液加入乙氧基羰基异硫氰酸酯(0.77mL,6.52mmol)。将反应混合物在室温搅拌12小时。蒸发溶剂，并将残留物没有纯化即用于下一步骤，为N-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]硫代氨基甲酰基]氨基甲酸乙酯。

向羟基胺盐酸盐(960mg,5.92mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(0.77mL,6.52mmol)的MeOH(8mL)和EtOH(8mL)溶液加入粗N-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]硫代氨基甲酰基]氨基甲酸乙酯的MeOH(8mL)和EtOH(8mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时，加热至60℃反应18小时直到反应完全。将反应混合物冷却，蒸发溶剂。将残留物用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释并用乙酸异丙酯萃取(3x75mL)。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩至干，与乙酸异丙酯研磨，过滤固体，得到5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1066mg,89％)，为白色固体。LC-MS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经5mins)保留时间1.24min,ESI+实测值[M+H]＝203.1.

步骤2:2-碘-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶

在24℃，向5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1066mg,5.06mmol)和对-甲苯磺酸(3.70g,19.44mmol)的乙腈(45mL)溶液加入碘化钾(2.77g,16.71mmol)和亚硝酸钠(877mg,12.71mmol)的水(5mL)溶液。18h后，将乙酸异丙酯加至反应混合物中。将得到的溶液用水(2x)和饱和的氯化钠水溶液洗涤。将有机物用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％iPrOAc的庚烷溶液)，得到2-碘-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(929mg,58.6％)，为浅黄色固体。LC-MS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经5mins)保留时间1.93min,ESI+实测值[M+H]＝313.9.

步骤3:5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯

在Easy Max高压釜中，向2-碘-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(250mg,0.798mmol)的MeOH(15mL)溶液加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(60mg,0.08mmol)、三甲胺(1.11mL,7.98mmol)。将高压釜密封，用CO冲洗两次，并在120psi加压。将反应混合物剧烈搅拌并在80℃加热15h，在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至15％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(179mg,91.4％)，为灰白色固体。LC-MS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.10min,ESI+实测值[M+H]＝246.0.

步骤4:5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸

向5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(64mg,0.261mmol)的四氢呋喃(4mL)和甲醇(1mL)溶液加入氢氧化锂(1mol/L)的水溶液(1mL,1.0mmol)。将反应混合物在RT搅拌1h。此后，将混合物在真空中浓缩至干。将残留物用水(2mL)稀释，然后通过加入1N盐酸调节至pH＝1。将溶液用乙酸异丙酯萃取(3x25mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(60mg,99％产率)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间0.88min,ESI+实测值[M+H]＝232.2.

步骤5:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.90min,ESI+实测值[M+H]＝406.0

实施例413-416

(R)-5-异丙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-5-异丙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(R)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将64％(S)-5-异丙基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(R)-5-异丙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-5-异丙基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(R)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

第一个洗脱的异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.026min,ESI+实测值[M+H]＝384.2

第二个洗脱的异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.12min,ESI+实测值[M+H]＝384.2

第三个洗脱的异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.03min,ESI+实测值[M+H]＝384.2

第四个洗脱的异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.14min,ESI+实测值[M+H]＝384.2

实施例417

(S)-N-(6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

根据方法GZ5相应地由(S)-3-氨基-6,8-二氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.72min,ESI+实测值[M+H]＝428

实施例418

(S)-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂

根据方法GZ5相应地由(S)-3-氨基-7,9-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.69min,ESI+实测值[M+H]＝426

实施例419

(S)-N-(6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

根据方法GZ5相应地由(S)-3-氨基-6-氟-8-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.98min,ESI+实测值[M+H]＝424.1

实施例420

方法GZ12

(S)-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂

步骤1:5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺

将5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(700mg,3.29mmol)的二氧六环(12mL)混悬液脱气，冰浴中冷却，在氮气下加入1,3-双(二苯基膦基)丙烷氯化镍(II)(178mg,0.329mmol)，随后历经10mins通过注射器加入二异丙基锌(1M的甲苯溶液)。除去冰浴，加热至95℃过夜。将反应混合物倒入异丙醇中，并在真空中浓缩至干。将残留物用饱和的氯化铵(50mL)稀释并用乙酸异丙酯萃取(3x75mL)。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩至干，得到5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(424mg,73％)，为棕褐色固体，其没有进一步纯化即用于下一步骤。LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间0.90min,ESI+实测值[M+H]＝177.2.

步骤2:2-碘-5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶

在24℃，向5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(800mg,4.54mmol)和对-甲苯磺酸(3.32g,17.43mmol)的乙腈(40mL)溶液加入碘化钾(2.49g,14.98mmol)和亚硝酸钠(786mg,11.40mmol)的水(5mL)溶液。18h后，将乙酸异丙酯加至反应混合物中。将得到的溶液用水(2x100mL)和饱和的氯化钠水溶液洗涤。将有机物用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到2-碘-5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(534mg,41％)，为浅黄色固体。LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.38min,ESI+实测值[M+H]＝288.0.

步骤3:5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯

在Easy Max高压釜中，向2-碘-5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1000mg,3.48mmol)的MeOH(20mL))溶液加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(260mg,0.348mmol)、三甲胺(4.85mL,34.83mmol)。将高压釜密封，用CO冲洗两次，并在120psi加压。将反应混合物剧烈搅拌并在80℃加热反应15h，在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至15％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(710mg,93％)，为灰白色固体。LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.14min,ESI+实测值[M+H]＝220.1.

步骤4:5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸

向5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(806mg,3.68mmol)的四氢呋喃(20mL)和甲醇(7mL)溶液加入氢氧化锂(1mol/L)的水溶液(7mL,7.0mmol)。将反应混合物在RT搅拌1h。此后，将混合物在真空中浓缩至干。将残留物用水(2mL)稀释，然后通过加入1N盐酸调节至pH＝1。将溶液用乙酸异丙酯萃取(3x75mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到5-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(716mg,95％产率)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间0.96min,ESI+实测值[M+H]＝206.2.

步骤5:(S)-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂

向(S)-3-氨基-7,9-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b]氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.92min,ESI+实测值[M+H]＝400.1

实施例421

方法GZ15

(S)-N-(6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺

将5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(500mg,2.347mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(977mg,4.694mmol)、磷酸三钾(1541mg,7.041mmol)的四氢呋喃(16mL)和水(4mL)混合物脱气，然后在氮气下加入2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(67mg,0.141mmol)和X-Phos氨基联苯基氯化钯预催化剂XPhos-Pd-G2(63mg,0.071mmol)。将微波瓶加盖并加热至85℃反应45分钟。将反应混合物冷却，用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释并用乙酸异丙酯萃取(3x75mL)。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩至干，与乙酸异丙酯研磨，过滤固体，得到5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(385mg,76.7％)，为棕色固体。LC-MS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经5mins)保留时间1.10min,ESI+实测值[M+H]＝215.0.

步骤2:2-碘-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶

在24℃，向5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1011mg,4.719mmol)和对-甲苯磺酸(3.45g,18.122mmol)的乙腈(30mL)溶液加入碘化钾(2590mg,15.573mmol)和亚硝酸钠(817mg,11.845mmol)的水(5mL)溶液。18h后，将乙酸异丙酯加至反应混合物中。将得到的溶液用水(2x150)和饱和的氯化钠水溶液洗涤。将有机物用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％iPrOAc的庚烷溶液)，得到2-碘-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(800mg,52％)，为浅黄色固体。LC-MS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经5mins)保留时间2.04min,ESI+实测值[M+H]＝325.9.

步骤3:5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯

在Easy Max高压釜中，向2-碘-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(800mg,2.461mmol)的MeOH(20mL))溶液加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(184mg,0.246mmol)、三甲胺(3.43mL,24.607mmol)。将高压釜密封，用CO冲洗两次，并在120psi加压。将反应混合物剧烈搅拌并在80℃加热15h，在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至15％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(574mg,91％)，为棕色固体。LC-MS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间0.97min,ESI+实测值[M+H]＝258.1.

步骤4:5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸

向5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(574mg,2.231mmol)的四氢呋喃(12mL)和甲醇(3mL)溶液加入氢氧化锂(1mol/L)的水溶液(4mL,1.0mmol)。将反应混合物在RT搅拌1h。此后，将混合物在真空中浓缩至干。将残留物用水(15mL)稀释，然后通过加入1N盐酸调节至pH＝1。将溶液用乙酸异丙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(381mg,70％产率)，为棕色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间0.92min,ESI+实测值[M+H]＝244.1.

步骤5:(S)-N-(6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向(S)-3-氨基-6,8-二氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.31min,ESI+实测值[M+H]＝440.1

实施例422

方法GZ16

(S)-N-(6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺

将5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(600mg,2.82mmol)、3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(915mg,4.22mmol)、磷酸三钾(1793mg,8.45mmol)的四氢呋喃(16mL)和水(4mL)混合物脱气，然后在氮气下加入2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(80mg,0.17mmol)和X-Phos氨基联苯基氯化钯预催化剂XPhos-Pd-G2(80mg,0.08mmol)。将微波瓶加盖，并加热至85℃反应45分钟。将反应混合物冷却，用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释并用乙酸异丙酯萃取(3x75mL)。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩至干，与乙酸异丙酯研磨，过滤固体，得到5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(502mg,83％)，为棕褐色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43(dd,J＝8.7,7.4Hz,1H),7.30(dd,J＝8.7,1.3Hz,1H),7.18(tt,J＝2.9,1.5Hz,1H),6.86(dd,J＝7.4,1.3Hz,1H),6.00(s,2H),4.32(q,J＝2.8Hz,2H),3.85(t,J＝5.4Hz,2H),2.62(dddd,J＝6.6,5.2,3.3,1.9Hz,2H).LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经5mins)保留时间1.08min,ESI+实测值[M+H]＝217.2.

步骤2:5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺

向5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(870mg,4.02mmol)的乙醇(15mL)溶液，加入乙酸(15mL)，然后加入氧化铂(iv)(45mg,0.20mmol)。将反应混合物在一气球氢气气体下在RT搅拌16h，然后通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干。将残留物用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释并用乙酸异丙酯萃取(3x75mL)。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩至干，得到5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(755mg,86％)，为灰白色固体。LC-MS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经5mins)保留时间1.15min,ESI+实测值[M+H]＝219.1

步骤3:2-碘-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶

在24℃，向5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(750mg,3.44mmol)和对-甲苯磺酸(2.51g,13.2mmol)的乙腈(45mL)溶液加入碘化钾(1.88g,11.34mmol)和亚硝酸钠(595mg,8.62mmol)的水(5mL)溶液。18h后，将乙酸异丙酯加至反应混合物中。将得到的溶液用水(2x100)和饱和的氯化钠水溶液洗涤。将有机物用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％iPrOAc的庚烷溶液)，得到2-碘-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(645mg,57％)，为浅黄色固体。LC-MS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经5mins)保留时间1.76min,ESI+实测值[M+H]＝330.0.

步骤3:5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯

在Easy Max高压釜中，向2-碘-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(144mg,0.438mmol)的MeOH(15mL))溶液加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(33mg,0.0438mmol)、三甲胺(0.61mL,4.375mmol)。将高压釜密封，用CO冲洗两次，并在120psi加压。将反应混合物剧烈搅拌并在80℃加热15h，在真空中浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至15％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(79mg,79％)，为棕色固体。

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.10min,ESI+实测值[M+H]＝262.2.

步骤4:5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸

向5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(143mg,0.547mmol)的四氢呋喃(12mL)和甲醇(3mL)溶液加入氢氧化锂(1mol/L)的水溶液(3mL,3.010mmol)。将反应混合物在RT搅拌1h。此后，将混合物在真空中浓缩至干。将残留物用水(15mL)稀释，然后通过加入1N盐酸调节至pH＝1。将溶液用乙酸异丙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干，得到5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(65mg,48％产率)，为棕褐色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间0.72min,ESI+实测值[M+H]＝248.1.

步骤5:(S)-N-(6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向(S)-3-氨基-6,8-二氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.44min,ESI+实测值[M+H]＝444.1

实施例423

(S)-N-(6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

根据方法GZ12相应地由(S)-3-氨基-6-氟-8-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.21min,ESI+实测值[M+H]＝398.1

实施例424

(S)-N-(6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

根据方法GZ12相应地由(S)-3-氨基-6,8-二氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.01min,ESI+实测值[M+H]＝402.1

实施例425和426

(R)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

根据方法GZ2由(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

第一个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.760min,ESI+实测值[M+H]＝410.1

第二个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.81min,ESI+实测值[M+H]＝410.1

实施例427和428

(R)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

根据方法GZ2由(S)-N-(6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

第一个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.44min,ESI+实测值[M+H]＝428.1

第二个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.50min,ESI+实测值[M+H]＝428.1

实施例429和430

(R)-N-((S)-7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂

根据方法GZ2由(S)-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂

第一个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.16min,ESI+实测值[M+H]＝430.1

第二个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.22min,ESI+实测值[M+H]＝430.1

实施例431和432

(R)-N-((S)-6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

根据方法GZ2由(S)-N-(6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

第一个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.24min,ESI+实测值[M+H]＝432.1

第二个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.29min,ESI+实测值[M+H]＝432.1.

实施例433

N-((S)-7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂

根据方法GZ2由(S)-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.85min,ESI+实测值[M+H]＝442.1

实施例434–437

(R)-N-((S)-7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂

(S)-N-((S)-7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂

(S)-N-((S)-7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂

(R)-N-((S)-7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂

将64％(S)-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂

(R)-N-((S)-7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂

(S)-N-((S)-7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂

(S)-N-((S)-7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂

(R)-N-((S)-7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂

第一个洗脱的异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.72min,ESI+实测值[M+H]＝404.1

第二个洗脱的异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.85min,ESI+实测值[M+H]＝404.1

第三个洗脱的异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.78min,ESI+实测值[M+H]＝404.1

第四个洗脱的异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.88min,ESI+实测值[M+H]＝404.1

实施例438–441

(R)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(R)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将64％(S)-N-(6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(R)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(R)-N-((S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

第一个洗脱的异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.94min,ESI+实测值[M+H]＝402.1

第二个洗脱的异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.05min,ESI+实测值[M+H]＝402.1

第三个洗脱的异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.91min,ESI+实测值[M+H]＝402.1

第四个洗脱的异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.08min,ESI+实测值[M+H]＝402.1.

实施例442

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

使用3-苯基吡嗪-2-胺替换方法GZ5的步骤1中的6-(三氟甲基)吡啶-2-胺，遵循所述步骤。根据方法GZ5相应地由(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.04min,ESI+实测值[M+H]＝415.1

实施例443

方法GZ7

1-苄基-N-(4-甲基-2-(吗啉代甲基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:1-苄基-N-(2-溴-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

根据方法Z(Wuxi)由5-溴-1H-吡唑-3-胺和1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸制备标题化合物。

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.23min,ESI+实测值[M+H]＝444.0.

实施例444–447

(R)-N-((S)-6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-N-((S)-6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(R)-N-((S)-6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-N-((S)-6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将64％(S)-N-(6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(R)-N-((S)-6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-N-((S)-6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(R)-N-((S)-6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(S)-N-((S)-6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

第一个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.58min,ESI+实测值[M+H]＝406.1

第二个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.68min,ESI+实测值[M+H]＝406.1

第三个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.68min,ESI+实测值[M+H]＝406.1

第四个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,S构型SFC R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.60min,ESI+实测值[M+H]＝406.1

实施例448

方法GZ8

1-苄基-N-(2-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:1-苄基-N-(2-甲酰基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

根据方法GZ7按照步骤1至步骤3由5-溴-1H-吡唑-3-胺和1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸制备标题化合物。LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.08min,ESI+实测值[M+H]＝394.0.

步骤2:1-苄基-N-(2-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(40mg,0.102mmol)的二氯乙烷(1mL)溶液加入三乙胺(0.04mL,0.305mmol)并搅拌10mins。一次性加入1-苄基-N-(2-甲酰基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间2.88min,ESI+实测值[M+H]＝485.2

实施例449

根据方法GZ8制备。

实施例450

方法GZ8

1-苄基-N-(2-((3-氟氮杂环丁-1-基)甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

根据方法GZ8由1-苄基-N-(2-甲酰基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间2.58min,ESI+实测值[M+H]＝453.2

实施例451

1-苄基-N-(2-((3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

根据方法GZ8由1-苄基-N-(2-甲酰基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间2.66min,ESI+实测值[M+H]＝465.2

实施例452

方法GZ6

步骤1:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

使用3-苯基吡嗪-2-胺替换方法GZ5步骤1中的6-(三氟甲基)吡啶-2-胺，遵循其步骤。根据方法GZ5相应地由(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.04min,ESI+实测值[M+H]＝415.1

步骤2:N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.26min,ESI+实测值[M+H]＝419.1

步骤2:1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-乙烯基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向1-苄基-N-(2-溴-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.17min,ESI+实测值[M+H]＝392.0.

步骤3:1-苄基-N-(2-甲酰基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

使臭氧鼓泡通过冷却至-78℃的1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-乙烯基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经2mins)保留时间1.08min,ESI+实测值[M+H]＝394.0.

步骤4:1-苄基-N-(4-甲基-2-(吗啉代甲基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向1-苄基-N-(2-甲酰基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间2.56min,ESI+实测值[M+H]＝465.2

实施例453

(S)-5-苄基-N-(1-甲基-9,9-二氧化基-2-氧代-1,2,3,4,5,10-六氢-8H-噻吩并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

方法AA

(10.5mg,38％产率，对于手性分离步骤)

手性SFC分离条件:20％甲醇(含有0.1％氢氧化铵)在二氧化碳中；ChiralPak OJ(250x21.2mm)；70mL/min；40℃.

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.40min,ESI+实测值[M+H]＝456.1.

实施例454

1-苄基-N-(2-环丁基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

方法Z

(68mg,73％产率)

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.58min,ESI+实测值[M+H]＝420.2.

实施例455

1-苄基-N-(2-异丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

方法Z

(52mg,55％产率)

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.08min,ESI+实测值[M+H]＝408.2.

实施例456

1-苄基-N-(2-(环丙基甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

方法Z

(65mg,69％产率)

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.51min,ESI+实测值[M+H]＝420.2

实施例457

(S)-1-苄基-N-(2-环丁基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

方法Z

(68mg,73％产率)

手性SFC分离条件:40％甲醇(含有0.1％氢氧化铵)在二氧化碳中；Cellulose-1(150x21.2mm)；70mL/min；40℃.

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.60min,ESI+实测值[M+H]＝420.2.

实施例458

(S)-1-苄基-N-(2-异丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

方法Z

(18mg,72％产率，对于手性SFC分离步骤)

手性SFC分离条件:35％甲醇在二氧化碳中；Cellulose-1(150x21.2mm)；70mL/min；40℃.

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.45min,ESI+实测值[M+H]＝408.2

实施例459

(S)-1-苄基-N-(2-(环丙基甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

方法Z

(27.8mg)

手性SFC分离条件:35％甲醇在二氧化碳中；Cellulose-1(150x21.2mm)；70mL/min；40℃.

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.53min,ESI+实测值[M+H]＝420.2

实施例460

1-苄基-N-(2-乙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

方法Z

(10.8mg,10％产率)

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.14min,ESI+实测值[M+H]＝394.2

实施例461

1-苄基-N-(2-异丙氧基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

方法Z

(84mg,73％产率)

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.44min,ESI+实测值[M+H]＝424.2

实施例462

(S)-1-苄基-5-甲基-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

方法B

(57mg,56％产率)

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.78min,ESI+实测值[M+H]＝380.2

实施例463

N-(2-乙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

方法Z

(159mg,61％产率)

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.27min,ESI+实测值[M+H]＝412.2

实施例464

(S)-N-(2-乙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

方法Z

(78mg,97％产率，手性分离步骤中)

实施例465

(R)-5-(2-氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(10.8mg,14％产率)

实施例466

(S)-5-(2-氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(11.1mg,14％产率)

实施例467

(S)-5-(2-氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(10.8mg,14％产率)

实施例468

(R)-5-(2-氟苯基)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(8.8mg,11％产率)

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝8.0Hz,1H,NH),7.53–7.45(m,1H),7.47–7.39(m,1H),7.35–7.19(m,6H),5.78(dd,J＝8.7,5.7Hz,1H),4.81(dt,J＝11.5,7.8Hz,1H),4.57(dd,J＝11.5,9.9Hz,1H),4.39(dd,J＝9.9,7.7Hz,1H),3.31(s,3H),3.28–3.17(m,1H),3.11–2.98(m,2H),2.68–2.56(m,1H).

实施例469

WX方法135

N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤1:1-(6-溴吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇

在0℃，向6-溴烟醛(3.0g,16.13mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液加入(三氟甲基)三甲基硅烷(467mg,3.28mmol)和四丁基氟化铵(0.27ml,0.27mmol)。将得到的混合物升温至25℃并搅拌48h。将反应混合物倒入水(30mL)中并用乙酸乙酯萃取(3x30mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-(6-溴-3-吡啶基)-2,2,2-三氟-乙醇(3.8g,92％)，为棕色固体。

步骤2:5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)吡啶酰胺

将1-(6-溴-3-吡啶基)-2,2,2-三氟-乙醇(3.8g,14.84mmol)和氰化亚铜(I)(2.66g,29.69mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(50mL)混合物加热至130℃反应10h。将反应混合物倒入10％氢氧化铵(30mL)中并用乙酸乙酯萃取(3x30mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至60％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)吡啶-2-甲酰胺(2g,61％)，为黄色油状物。LCMSR

LCMS(10-80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间0.98/min,ESI+实测值[M+H]＝221.0.

步骤3:

4-甲基苯磺酸1-(6-氨基甲酰基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酯

在0℃，向5-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)吡啶-2-甲酰胺(2.0g,9.08mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液加入三乙胺(1.84g,18.17mmol)、对-甲苯磺酰氯(2.60g,13.63mmol)和4-二甲基氨基吡啶(222mg,1.82mmol)。加入后，将反应混合物在25℃搅拌5h。将反应混合物倒入水(5mL)中并用二氯甲烷萃取(3x15mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至40％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-甲基苯磺酸[1-(6-氨基甲酰基-3-吡啶基)-2,2,2-三氟-乙基]酯(1.8g,53％)，为白色固体。LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.72min,ESI+实测值[M+H]＝374.9.

步骤4:4-甲基苯磺酸1-(6-氰基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酯

在0℃，将4-甲基苯磺酸[1-(6-氨基甲酰基-3-吡啶基)-2,2,2-三氟-乙基]酯(1.8g,4.81mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液用三乙胺(1.46g,14.43mmol)和三氟乙酸酐(1.52g,7.21mmol)处理。将得到的混合物在25℃搅拌1h。将反应混合物倒入水(50mL)中并用乙酸乙酯萃取(3x30mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至33％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-甲基苯磺酸[1-(6-氰基-3-吡啶基)-2,2,2-三氟-乙基]酯(1.5g,87％)，为白色固体。

步骤5:((5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

将4-甲基苯磺酸[1-(6-氰基-3-吡啶基)-2,2,2-三氟-乙基]酯(1.30g,3.65mmol)、Pd/C(10％,389mg,0.37mmol)和氢氯酸(36％,1.11g,10.95mmol)的甲醇(100mL)混合物氢化(50psi)24h。将反应混合物过滤，并通过加入2N氢氧化钠(1mL)将滤液调节至pH＝10，然后将二碳酸二-叔丁酯(1.59g,7.30mmol)加至上述溶液中。将反应混合物在25℃搅拌10h并在减压下浓缩。将残留物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x15mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至40％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到N-[[5-(2,2,2-三氟乙基)-2-吡啶基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(1.0g,94％)，为白色固体。

步骤6:(5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基)甲胺盐酸盐

将N-[[5-(2,2,2-三氟乙基)-2-吡啶基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(1.0g,3.44mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液用氢氯酸(4N的乙酸乙酯溶液,4.0mL,16.0mmol)处理。将得到的混合物在25℃搅拌1h并在减压下浓缩，得到粗[5-(2,2,2-三氟乙基)-2-吡啶基]甲胺盐酸盐(800mg,100％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。

步骤7:

2-氧代-2-(((5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基)甲基)氨基)乙酸乙酯

将[5-(2,2,2-三氟乙基)-2-吡啶基]甲胺盐酸盐(300mg,1.32mmol)和三乙胺(536mg,5.29mmol)的四氢呋喃(20mL)混合物在0℃用草酰氯单乙酯(271mg,1.99mmol)处理。加入后，将反应混合物在25℃搅拌5h。将反应混合物倒入水(30mL)中并用乙酸乙酯萃取(3x30mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗2-氧代-2-[[5-(2,2,2-三氟乙基)-2-吡啶基]甲基氨基]乙酸乙酯(400mg,100％)，为棕色固体。LCMS R

步骤8:6-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯

将2-氧代-2-[[5-(2,2,2-三氟乙基)-2-吡啶基]甲基氨基]乙酸乙酯(350mg,1.21mmol)和三氯氧化磷(16.88g,110.09mmol)混合物加热至110℃反应10h。将反应混合物倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(150mg,48％)，为棕色固体。

步骤9:6-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯

将6-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(150mg,0.55mmol)和Pd/C(10％,30mg)的甲醇(10mL)混合物在50℃氢化(50psi)10h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过制备TLC纯化(50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(100mg,69％)，为无色油状物。

步骤10:

6-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸钾

将6-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(30mg,0.11mmol)的水(1mL)和四氢呋喃(2mL)混合物用氢氧化钾(12mg,0.23mmol)处理。将得到的混合物在25℃搅拌1h，然后在减压下浓缩，得到粗6-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸钾(30mg,92％)，为白色固体，直接用于下一步骤。

步骤11:

N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

将6-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸钾(30mg,0.10mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(0-60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间2.52min,ESI+实测值[M+H]＝423.1.

实施例470

WX方法001

N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将碳酸钾(328mg,2.38mmol)、N-[(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.700min,ESI+实测值[M+H]＝400.1.

实施例471

1-[(3,5-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法001类似的方式准备N-烷基化。将粗品通过RP-HPLC纯化(甲醇50-80％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(3,5-二氟苯基)甲基]-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.756min,ESI+实测值[M+H]＝416.1.

实施例472

将N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.791min,ESI+实测值[M+H]＝448.1.

实施例473

1-[(2,4-二氯苯基)甲基]-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法001类似的方式准备N-烷基化。将粗品通过RP-HPLC纯化(甲醇60-90％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(2,4-二氯苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.831min,ESI+实测值[M+H]＝474.1.

实施例474

N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法001类似的方式准备N-烷基化。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈12-42％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.114min,ESI+实测值[M+H]＝374.2.

实施例475

N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法001类似的方式准备N-烷基化。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈22-32％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，并将部分差向异构化物质通过手性SFC进一步纯化，得到N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.176min,ESI+实测值[M+H]＝388.1.

SFC条件:柱:chiralcel OD-3 50×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2；B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在5％保持0.2min，然后在1.4min内从5％至40％的B并在40％保持1.05min，然后5％的B持续0.35min.流速:2.8mL/min.柱温:40℃.

实施例476

N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法001类似的方式准备N-烷基化。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈0-40％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.298min,ESI+实测值[M+H]＝388.2.

实施例477

N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法001类似的方式准备N-烷基化。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈0-40％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.458min,ESI+实测值[M+H]＝414.2.

实施例478

N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法001类似的方式准备N-烷基化。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈20-50％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到

N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％氢氧化铵的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.781min,ESI+实测值[M+H]＝414.2

实施例479

N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法001类似的方式准备N-烷基化。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈42-62％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3.0mins)保留时间1.383min,ESI+实测值[M+H]＝374.2

实施例480

N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法001类似的方式准备N-烷基化。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈42-62％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3.0mins)保留时间0.813min,ESI+实测值[M+H]＝400.3

实施例481

WX方法164

N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂

步骤1:2'-氯-5'H-螺[环戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-酮

在-78℃，向2,2,6,6-四甲基哌啶(26.73g,189.2mmol)的四氢呋喃(140mL)溶液加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液,100.0mL,250.0mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h并加入2-氯嘧啶-5-甲酸(10.0g,63.1mmol)。将反应混合物在-78℃再搅拌2h并加入环戊酮(10.61g,126.2mmol)。加入后，将反应混合物在25℃搅拌16h并通过加入饱和的氯化铵(30mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2'-氯-5'H-螺[环戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-酮(2.5g,18％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。

步骤2:2-氯螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-环戊烷]-5-醇

在-78℃，向2'-氯螺[环戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-酮(1.0g,4.45mmol)的甲苯(20mL)溶液加入二异丁基氢化铝(13.4mL,13.35mmol,1.0M的甲苯溶液)。将反应混合物在-78℃搅拌2h并通过加入饱和的氯化铵(30mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗2-氯螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-环戊烷]-5-醇(800mg,79％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤3:2-氯螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-环戊烷]

在0℃，向2-氯螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-环戊烷]-5-醇(800mg,3.53mmol)和三氟乙酸(4.02g,35.30mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液加入三乙基硅烷(4.10g,35.30mmol)。将混合物在25℃搅拌16h并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-氯螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-环戊烷](300mg,40％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤4:5'H-螺[环戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲腈

向2-氯螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,1'-环戊烷](300mg,1.42mmol)的二甲基亚砜(10mL)和水(5mL)溶液加入1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(174mg,1.55mmol)和氰化钠(120mg,2.45mmol)。将反应混合物在20℃搅拌16h并用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5'H-螺[环戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲腈(250mg,87％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤5:

5'H-螺[环戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸甲酯

向5'H-螺[环戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲腈(250mg,1.24mmol)的甲醇(3mL)溶液加入HCl(4N的甲醇溶液,1.6mL)。将反应混合物加热至70℃反应2h并在减压下浓缩，得到粗5'H-螺[环戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸甲酯(200mg,69％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤6:

5'H-螺[环戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸

将5'H-螺[环戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸甲酯(200mg,0.85mmol)和氢氧化锂水合物(358mg,8.54mmol)的四氢呋喃(10mL)和水(10mL)混合物在20℃搅拌2h。将混合物通过加入1N HCl(3mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗5'H-螺[环戊烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸(120mg,64％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤7:N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂

将(3S)-3-氨基-6,8-二氟-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经1.5mins)保留时间0.718min,ESI+实测值[M+H]＝416.9.

实施例482

N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法164类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(35％至65％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间2.21min,ESI+实测值[M+H]＝395.2.

实施例483

WX方法011

N-(S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:1-(((1R,3R)-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸

将1-(((1R,3R)-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(140mg,0.53mmol)和氢氧化锂水合物(112mg,2.66mmol)的四氢呋喃/甲醇/水(5mL,2:2:1)混合物在25℃搅拌1h。将溶液用水(10mL)稀释并加入1M HCl调节至pH＝4-5。将得到的固体通过过滤收集并在减压下干燥，得到粗1-(((1R,3R)-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(100mg,76％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。

步骤2:N-(S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1-(((1R,3R)-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(31mg,0.12mmol)、1-羟基苯并三唑(25mg,0.19mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36mg,0.19mmol)和(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.940min,ESI+实测值[M+H]＝426.3.

实施例484

5-[(4-氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法011类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈12-42％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到5-[(4-氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.733min,ESI+实测值[M+H]＝398.1.

实施例485

WX方法147

1-环戊基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤1:6-氯-1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶

将6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(500mg,3.23mmol)、碳酸钾(894mg,6.47mmol)和环戊基溴(506mg,3.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合物在80℃搅拌5h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至15％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-氯-1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(350mg,47％)，为无色油状物。LCMSR

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.064min,ESI+实测值[M+H]＝223.1.

步骤2:1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈

向6-氯-1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(300mg,1.35mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液加入1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(15mg,0.13mmol)和氰化钠(132mg,2.69mmol)的水(1mL)溶液。将混合物在25℃搅拌16h并用水(20mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x25mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过制备薄层色谱纯化(25％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(80mg,28％)，为黄色固体。LCMS R

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.064min,ESI+实测值[M+H]＝214.1.

步骤3:1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯

将1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(80mg,0.38mmol)的甲醇(5mL)溶液加入HCl(4N的甲醇溶液,1.5mL)。将混合物在20℃搅拌20h并在50℃搅拌3h。将反应物溶液在减压下浓缩，得到粗1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(90mg,97％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。LCMS R

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.928min,ESI+实测值[M+H]＝247.1.

步骤4:1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸

将1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(30mg,0.12mmol)和氢氧化锂水合物(26mg,0.61mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(1mL)混合物在25℃搅拌2h。在减压下除去有机溶剂并通过加入1N HCl将水相调节至pH＝4。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用硫酸镁干燥并在减压下浓缩，得到粗1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(25mg,88％)，为黄色固体。LCMS R

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.978min,ESI+实测值[M+H]＝233.1.

步骤5:1-环戊基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.05％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.836min,ESI+实测值[M+H]＝407.1.

实施例486

WX方法153

7-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤1:2-氯-7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮

在-78℃，向2,2,6,6-四甲基哌啶(13.5g,95.6mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液,50.0mL,125.0mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h并加入2-氯嘧啶-5-甲酸(5.0g,31.7mmol)。将反应混合物在-78℃再搅拌2h，并加入4,4,4-三氟丁-2-酮(4.0g,31.74mmol)。加入后，将反应混合物在25℃搅拌16h并通过加入饱和的氯化铵(50mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-氯-7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮(1.0g,12％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤2:2-氯-7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇

在-70℃，向6-氯-1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(1.0g,3.75mmol)的干燥甲苯(15mL)溶液加入二异丁基氢化铝(7.5mL,7.50mmol,1.0M的甲苯溶液)。将得到的溶液在-70℃搅拌2h，并通过加入饱和的氯化铵(10mL)淬灭。将混合物过滤，并将滤液用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩在减压下。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-氯-7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇(450mg,45％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤3:2-氯-7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶

在0℃，向2-氯-7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇(450mg,1.68mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液加入三氟乙酸(1.91g,16.75mmol)。将混合物在0℃搅拌30min，并加入三乙基硅烷(974mg,8.38mmol)。加入后，将混合物在25℃搅拌3小时并通过加入饱和的碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭。将得到的混合物用二氯甲烷萃取(3x20mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至15％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-氯-7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶(350mg,83％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤4:7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈

向2-氯-7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶(350mg,1.39mmol)的二甲基亚砜(6mL)和水(3mL)溶液加入1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(155mg,1.39mmol)和氰化钠(160mg,3.26mmol)。将反应混合物在25℃搅拌3h并用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(130mg,39％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤5:

7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯

向7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(130mg,0.53mmol)的甲醇(5mL)溶液加入HCl(4N的甲醇溶液,5mL)。将反应混合物在25℃搅拌16h并在减压下浓缩，得到粗7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(120mg,81％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。

步骤6:

7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸

将7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(120mg,0.43mmol)和氢氧化锂水合物(182mg,4.34mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(5mL)混合物在25℃搅拌1h。将有机溶剂在减压下蒸发并通过加入1N HCl将水相调节至pH＝5。将混合物用乙酸乙酯萃取(2x20mL)。将合并的有机层干燥，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗7-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸(90mg,79％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤7:7-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.806min,ESI+实测值[M+H]＝437.1.

实施例487

7-甲基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法153类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈25％至55％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到7-甲基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.682min,ESI+实测值[M+H]＝439.2.

实施例488

WX方法176

4-(1-羟基-1-甲基-丙基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤1:2-(2-氯吡啶-4-基)丁-2-醇

在-78℃，向4-溴-2-氯吡啶(5.0g,26.0mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液滴加加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液,13.5mL,33.8mmol)。将混合物在-78℃搅拌2h并滴加加入甲基乙基酮(2.81g,39.0mmol)。历经15h将得到的混合物升温至25℃并通过加入饱和的氯化铵淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-(2-氯吡啶-4-基)丁-2-醇(500mg,10％)，为无色油状物。LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.584min,ESI+实测值[M+H]＝185.8.

步骤2:4-(2-羟基丁-2-基)吡啶甲酸甲酯

将2-(2-氯吡啶-4-基)丁-2-醇(200mg,1.1mmol)、三乙胺(327mg,3.2mmol)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯)(79mg,0.1mmol)的甲醇(50mL)混合物在70℃在CO(35psi)下加热15h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-(2-羟基丁-2-基)吡啶甲酸甲酯(100mg,44％)为浅黄色油状物。

步骤3:4-(2-羟基丁-2-基)吡啶甲酸

将4-(2-羟基丁-2-基)吡啶甲酸酯(100mg,0.48mmol)和氢氧化钾(54mg,0.96mmol)的乙醇(5mL)和水(1mL)混合物在25℃搅拌12h。在减压下除去溶剂，并将残留物用水(10mL)稀释。通过加入2N HCl将溶液调节至pH＝4。将混合物在减压下浓缩，得到粗4-(2-羟基丁-2-基)吡啶甲酸(80mg,72％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。

步骤4:4-(1-羟基-1-甲基-丙基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.00min,ESI+实测值[M+H]＝370.2

实施例489

WX方法158

N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤1:6-氯螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氢吡喃]-3-酮

在-78℃，向2,2,6,6-四甲基哌啶(2.69g,19.0mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液,10.2mL,25.4mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h并加入6-氯烟酸(1.0g,6.4mmol)。将反应混合物在-78℃再搅拌2h并加入二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(1.27g,12.7mmol)。加入后，将反应混合物在25℃搅拌16h并通过加入饱和的氯化铵(30mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-氯螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氢吡喃]-3-酮(1.2g,79％)，为浅黄色固体。LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.595min,ESI+实测值[M+H]＝240.0

步骤2:6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氢吡喃]-3-醇

在-78℃，向6-氯螺[呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氢吡喃]-3-酮(1.2g,5.0mmol)的甲苯(60mL)混合物中加入二异丁基氢化铝(12.0mL,12.0mmol,1.0M的甲苯溶液)。将反应物在-78℃搅拌2h并通过加入饱和的氯化铵(20mL)淬灭。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用水(2x50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氢吡喃]-3-醇(1.0g,76％)，为无色油状物。LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.552min,ESI+实测值[M+H]＝242.0

步骤3:6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氢吡喃]

在0℃，向6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氢吡喃]-3-醇(1.0g,4.1mmol)和2,2,2-三氟乙酸(2.36g,20.7mmol)的二氯甲烷(20mL)混合物中加入三乙基硅烷(1.44g,12.4mmol)。将混合物搅拌2h，然后通过加入1N氢氧化钠调节至pH＝8。将混合物在减压下浓缩，并将残留物用乙酸乙酯(50mL)稀释。将溶液用水(2x50mL)、盐水(40mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氢吡喃](800mg,86％)，为黄色油状物。

步骤4:螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氢吡喃]-6-甲酸甲酯

将6-氯螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氢吡喃](800mg,3.55mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(259mg,0.35mmol)的甲醇(100mL)混合物在CO(25psi)下在80℃搅拌16h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氢吡喃]-6-甲酸甲酯(810mg,92％)，为无色油状物。LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.570min,ESI+实测值[M+H]＝250.1

步骤5:螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氢吡喃]-6-甲酸

将螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氢吡喃]-6-甲酸甲酯(200mg,0.80mmol)和氢氧化锂(58mg,2.41mmol)的四氢呋喃(10mL)和水(5mL)混合物在25℃搅拌3h。通过加入1NHCl将混合物调节至pH＝6。将得到的溶液在减压下浓缩至干。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到螺[3H-呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3'-四氢吡喃]-6-甲酸(150mg,80％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。

步骤6:N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.722min,ESI+实测值[M+H]＝410.1.

实施例490

5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,3,4-三甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法011类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(ACN25-55％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,3,4-三甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.749min,ESI+实测值[M+H]＝430.1

实施例491

WX方法009

1-[(3-甲基环丁基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:(3-甲基环丁基)甲醇

在0℃，向3-甲基环丁烷甲酸(500mg,4.38mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液加入LiAlH

步骤2:4-甲基苯磺酸(3-甲基环丁基)甲酯

向(3-甲基环丁基)甲醇(300mg,3.0mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液加入4-二甲基氨基吡啶(642mg,5.3mmol)和对-甲苯磺酰氯(601mg,3.2mmol)。将反应混合物在20℃搅拌3h，然后通过加入盐水(6mL)淬灭。将分离的有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(10％乙酸乙酯的石油醚溶液,Rf＝0.5)，得到4-甲基苯磺酸(3-甲基环丁基)甲酯(450mg,59％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤3:1-(溴甲基)-3-甲基环丁烷

向溴化锂(1229mg,14.2mmol)的丙酮(8.0mL)溶液加入4-甲基苯磺酸(3-甲基环丁基)甲酯(450mg,1.8mmol)。将反应混合物在70℃加热2h，然后在减压下浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯(50mL)中并用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗1-(溴甲基)-3-甲基环丁烷(288mg,80％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤4:1-[(3-甲基环丁基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.942min,ESI+实测值[M+H]＝372.3.

实施例492

WX方法010

N-(S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:(3-(三氟甲基)环丁基)甲醇

在0℃，向3-(三氟甲基)环丁烷甲酸(520mg,3.09mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液加入LiAlH

步骤2:4-甲基苯磺酸(3-(三氟甲基)环丁基)甲酯

向(3-(三氟甲基)环丁基)甲醇(476mg,3.1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液加入4-二甲基氨基吡啶(755mg,6.2mmol)和对-甲苯磺酰氯(707mg,3.7mmol)。将反应混合物在20℃搅拌12h并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶:100-200目,0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-甲基苯磺酸(3-(三氟甲基)环丁基)甲基酯(700mg,74％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤3:1-(((1R,3R)-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯&1-(((1S,3S)-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯

向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(289mg,2.3mmol)和4-甲基苯磺酸(3-(三氟甲基)环丁基)甲酯(700mg,2.27mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液加入4-二甲基氨基吡啶(333mg,2.7mmol)、碳酸铯(2219mg,6.8mmol)和碘化钠(408mg,2.7mmol)。将混合物在95℃搅拌12h并用水(30mL)稀释。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取(4x20mL)。将合并的有机层用水(3x20mL)、盐水(2x20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶:100-200目,0-90％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-((3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(320mg,54％)，为无色油状物。通过SFC进一步分离该物质，得到:

1-(((1R,3R)-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(峰1,保留时间＝4.723min)(140mg,43.4％)，为白色固体。

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.730min,ESI+实测值[M+H]＝263.9.

1-(((1S,3S)-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(峰2,保留时间＝5.664min)(140mg,43.4％)，为白色固体。

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.730min,ESI+实测值[M+H]＝263.9.

SFC条件:柱:Chiralcel IC-3 150×4.6mm I.D.,3um流动相:40％异丙醇(0.05％DEA)的CO

SFC条件:柱:chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO

步骤4:1-(((1S,3S)-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸

将1-(((1S,3S)-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(140mg,0.53mmol)和氢氧化锂水合物(112mg,2.66mmol)的四氢呋喃/甲醇/水(5mL,2:2:1)混合物在25℃搅拌1h。将溶液用水(10mL)稀释并加入1M HCl调节至pH＝4-5。将得到的固体通过过滤收集并在减压下干燥，得到1-(((1S,3S)-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(100mg,76％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。

步骤5:N-(S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1-(((1S,3S)-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(31mg,0.12mmol)、1-羟基苯并三唑(25mg,0.19mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36mg,0.19mmol)和(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.927min,ESI+实测值[M+H]＝426.3.

实施例493

N-(S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法010类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈46-76％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-(S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.891min,ESI+实测值[M+H]＝412.3.

实施例494

N-(S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法011类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈46-76％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-(S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.903min,ESI+实测值[M+H]＝412.3.

实施例495

WX方法014

1-[(1-甲基环戊基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:环戊烷甲酸甲酯

在25℃，向环戊烷甲酸(5.0g,43.8mmol)的二氯甲烷(30mL)和甲醇(10mL)溶液加入(三甲基硅烷基)重氮甲烷(2.0M的己烷溶液,109mL,219.0mmol)。加入后，将溶液在25℃搅拌2h，然后在减压下浓缩，得到环戊烷甲酸甲酯(5g,89％)，为黄色油状物。

步骤2:1-甲基环戊烷甲酸甲酯

在-70℃，向二异丙基胺(7.9g,78.0mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液,31.2mL,78.0mmol,)。将混合物在-70℃搅拌0.5h，然后加入环戊烷甲酸甲酯(5.0g,39.0mmol)。加入后，在-70℃搅拌再持续0.5h，加入碘甲烷(7.3mL,117.0mmol)。将得到的混合物在20℃搅拌12h并通过加入饱和的氯化铵水溶液(100mL)淬灭。将溶液用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗1-甲基环戊烷甲酸甲酯(5.5g,99％)，为黄色油状物。

步骤3:(1-甲基环戊基)甲醇

在0℃，向1-甲基环戊烷甲酸甲酯(1.0g,7.03mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液加入LiAlH

步骤4:4-甲基苯磺酸(1-甲基环戊基)甲酯

向(1-甲基环戊基)甲醇(100mg,0.88mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液加入4-二甲基氨基吡啶(214mg,1.75mmol)和对-甲苯磺酰氯(200mg,1.05mmol)。将反应混合物在20℃搅拌2h，然后通过加入盐水(6mL)淬灭。将有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(10％乙酸乙酯的石油醚溶液,R

步骤5:1-((1-甲基环戊基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯

向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(50mg,0.39mmol)和4-甲基苯磺酸(1-甲基环戊基)甲酯(106mg,0.39mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液加入碳酸铯(384mg,1.18mmol)、碘化钠(71mg,0.47mmol)和4-二甲基氨基吡啶(58mg,0.47mmol)。将混合物在100℃搅拌12h并在减压下浓缩。将残留物用乙酸乙酯(20mL)稀释并用水洗涤(2x10mL)。将分离的有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(50％乙酸乙酯的石油醚溶液,R

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.973min,ESI+实测值[M+H]＝223.9.

步骤6:1-((1-甲基环戊基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸

将1-[(1-甲基环戊基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(50mg,0.22mmol)和氢氧化锂水合物(47mg,1.12mmol)的四氢呋喃/甲醇/水(5mL,2:2:1)混合物在25℃搅拌1h。将溶液用水(10mL)稀释并通过加入1M HCl调节至pH＝4-5。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3x15mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗1-[(1-甲基环戊基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(45mg,96％)，为白色固体。LC-MS R

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.055min,ESI+实测值[M+H]＝209.9.

步骤7:

1-[(1-甲基环戊基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向搅拌的1-[(1-甲基环戊基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(32mg,0.15mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑(31mg,0.23mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(44mg,0.23mmol)和(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.677min,ESI+实测值[M+H]＝386.2.

实施例496和497

WX方法015

N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:1-[(3-甲基环丁基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯

向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(120mg,0.94mmol)和4-甲基苯磺酸(3-甲基环丁基)甲酯(240mg,0.94mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(12mL)溶液加入4-二甲基氨基吡啶(138mg,1.13mmol)、碳酸铯(923mg,2.83mmol)和碘化钠(170mg,1.13mmol)。将混合物在95℃搅拌12h，然后在减压下浓缩。将残留物用乙酸乙酯稀释(20mL)，用水洗涤(2x10mL)，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(50％乙酸乙酯的石油醚溶液,R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.730min,ESI+实测值[M+H]＝209.9.

步骤2:1-((1-甲基环戊基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸

将1-[(3-甲基环丁基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(70mg,0.33mmol)和氢氧化锂水合物(84mg,2.01mmol)的四氢呋喃/甲醇/水(5mL,2:2:1)混合物在25℃搅拌1h。将溶液用水(10mL)稀释并通过加入1M HCl调节至pH＝4-5。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x15mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗1-[(3-甲基环丁基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(60mg,92％)，为白色固体。LC-MS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.377min,ESI+实测值[M+H]＝195.9.

步骤3:

N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向搅拌的1-[(3-甲基环丁基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(54mg,0.28mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑(56mg,0.42mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(80mg,0.42mmol)和(6S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

通过手性SFC进一步分离外消旋的化合物，得到:

N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.649min,ESI+实测值[M+H]＝358.2.

N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.649min,ESI+实测值[M+H]＝358.2.

SFC条件:柱chiralpak AD(250mm*30mm,5um).,3um流动相:A:CO2；B:MeOH(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min.流速:2.8mL/min.柱温:40℃.

实施例498和499

N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法015类似的方式进行酰胺偶联。将获得的外消旋的物质(110mg)通过手性纯化，得到:N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.531min,ESI+实测值[M+H]＝372.1.

N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.531min,ESI+实测值[M+H]＝372.0.

SFC条件:柱:chiralpak AD-3(100×4.6mm),3um流动相:A:CO2；B:MeOH(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min.流速:2.8mL/min.柱温:40℃.

实施例500和501

WX方法017

N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:(3-乙基环丁基)甲醇

在0℃，向3-乙基环丁烷甲酸(600mg,4.68mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液加入LiAlH

步骤2:4-甲基苯磺酸(3,3-二甲基环丁基)甲酯

向对-甲苯磺酰氯(1071mg,5.62mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入(3-乙基环丁基)甲醇(535mg,4.69mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1144mg,9.37mmol)。将反应混合物在20℃搅拌16h。然后将混合物用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-甲基苯磺酸(3-乙基环丁基)甲酯(810mg,64％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤3:1-[(3-乙基环丁基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯

向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(383mg,3.02mmol)和4-甲基苯磺酸(3-乙基环丁基)甲酯(810mg,3.02mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液加入4-二甲基氨基吡啶(442mg,3.62mmol)、碳酸铯(2.95g,9.05mmol)和碘化钠(543mg,3.62mmol)。将混合物在95℃搅拌12h并通过加入水(30mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(4x20mL)。将合并的有机层用水(3x20mL)、盐水(2x20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶:100-200目,0-90％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-[(3-乙基环丁基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(220mg,33％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤4:1-[(3-乙基环丁基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸

将1-[(3-乙基环丁基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(100mg,0.45mmol)和氢氧化锂水合物(94mg,2.24mmol)的四氢呋喃/甲醇/水(5mL,2:2:1)混合物在25℃搅拌2h。在减压下蒸发溶剂。将残留物用水(20mL)稀释并通过加入2N HCl调节至pH＝4。将得到的固体通过过滤收集并干燥，得到1-[(3-乙基环丁基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(74mg,79％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。

步骤5N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向搅拌的(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.804min,ESI+实测值[M+H]＝386.1.

N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.806min,ESI+实测值[M+H]＝386.1

SFC条件:柱:Chiralcel AD-3 150×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％乙酸乙酯),梯度:在5.0min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％B2.5min,流速:2.5mL/min柱温:35℃

实施例502和503

N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法017类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈22至52％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将该物质通过手性SFC分离，得到:

N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.62min,ESI+实测值[M+H]＝372.2.

N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.62min,ESI+实测值[M+H]＝372.2.

SFC条件:柱:Chiralcel AD-3150×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO

实施例504

WX方法100

1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,9-二甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(74mg,0.31mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(59mg,0.31mmol)、1-羟基苯并三唑(42mg,0.31mmol)和3-氨基-1,9-二甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,9-二甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.557min,ESI+实测值[M+H]＝416.0.

SFC条件:柱:Chiralcel OJ-3 100x4.6mm I.D.,3um,流动相:A:CO

实施例505

1-苄基-N-(3R)-1,9-二甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法100类似的方式进行酰胺偶联。将该外消旋的物质通过手性SFC分离，得到:

1-苄基-N-[(3R)-1,9-二甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.508min,ESI+实测值[M+H]＝380.0

SFC条件:柱:Chiralpak OJ-3 150x4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO

实施例506

1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-[(7S)-9-甲基-8-氧代-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

以与WX方法100类似的方式进行酰胺偶联。将该外消旋的物质通过手性SFC分离，得到:

1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-[(7S)-9-甲基-8-氧代-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.324,ESI+实测值[M+H]＝402.2.

SFC条件:柱:Chiralcel OJ-3 250×30mm I.D.,10um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:from 30％至30％,流速:80mL/min,柱温.:40℃

实施例507

1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-[(3R)-1-甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法100类似的方式进行酰胺偶联。将该外消旋的物质通过手性SFC分离，得到:

1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-[(3R)-1-甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.716min,ESI+实测值[M+H]＝402.2.

SFC条件:柱:Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min流速:2.8mL/min柱温:40℃.

实施例508

WX方法162

N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤1:2'-氯-4,5-二氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-酮

在-78℃，向2,2,6,6-四甲基哌啶(13.36g,94.6mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液,50.5mL,126.2mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h并加入2-氯嘧啶-5-甲酸(5.0g,31.5mmol)。将反应混合物在-78℃再搅拌2h并加入二氢呋喃-3(2H)-酮(10.61g,126.2mmol)。加入后，将反应混合物在25℃搅拌16h并通过加入饱和的氯化铵(30mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶100-200目,用0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)，得到2'-氯-4,5-二氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-酮(700mg,10％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤2:2'-氯-4,5-二氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-醇

在-78℃，向2'-氯-4,5-二氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-酮(700mg,3.09mmol)的甲苯(35mL)溶液加入二异丁基氢化铝(7.67mL,7.67mmol,1.0M的甲苯溶液)。将混合物在-78℃搅拌2h并通过加入饱和的氯化铵(15mL)淬灭。将溶液用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2'-氯-4,5-二氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-醇(250mg,35％)为浅黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤3:2'-氯-4,5-二氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]

在0℃，将2'-氯-4,5-二氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-醇(250mg,1.1mmol)和三氟乙酸(0.41mL,5.5mmol)的二氯甲烷(20mL)混合物加入三乙基硅烷(0.87mL,5.5mmol)。将反应混合物在25℃搅拌15h并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2'-氯-4,5-二氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶](190mg,81％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤4:4,5-二氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲腈

向2'-氯-4,5-二氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶](190mg,0.89mmol)的二甲基亚砜(10mL)和水(2mL)溶液加入1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(20mg,0.18mmol)和氰化钠(189mg,3.87mmol)。将反应混合物在25℃搅拌7h并用乙酸乙酯萃取(2x20mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4,5-二氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲腈(120mg,66％)，为无色油状物。

步骤5:4,5-二氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸甲酯

向4,5-二氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲腈(120mg,0.59mmol)的甲醇(5mL)溶液加入HCl(4N的甲醇溶液,2.4mL)。将反应混合物在25℃搅拌15h并在减压下浓缩，得到粗4,5-二氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸甲酯(130mg,93％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。

步骤6:

4,5-二氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸

将4,5-二氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸甲酯(130mg,0.55mmol)和氢氧化锂水合物(132mg,5.50mmol)的四氢呋喃(12mL)和水(3mL)混合物在25℃搅拌2h。通过加入1N HCl(3mL)将混合物淬灭并用乙酸乙酯萃取(2x20mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗4,5-二氢-2H,5'H-螺[呋喃-3,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸(100mg,82％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。

步骤7:N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

将螺[5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-四氢呋喃]-2-甲酸(69mg,0.31mmol)、(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.891min,ESI+实测值[M+H]＝397.1.

实施例509

WX方法175

4-(1-羟基环戊基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤1:1-(2-溴嘧啶-4-基)环戊醇

在-70℃，向2-溴-4-碘-嘧啶(500mg,1.8mmol)和环戊酮(221mg,2.6mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液加入异丙基氯化镁(1.0M的四氢呋喃溶液,2.0mL,2.0mmol)。将混合物在-70℃搅拌1h并通过加入饱和的氯化铵(10mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用水(3x20mL)、盐水(2x20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至25％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-(2-溴嘧啶-4-基)环戊醇(80mg,19％)，为无色油状物。

步骤2:4-(1-羟基环戊基)嘧啶-2-甲腈

向1-(2-溴嘧啶-4-基)环戊醇(40mg,0.16mmol)的二甲基亚砜(2mL)和水(1mL)溶液加入1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(18mg,0.16mmol)和氰化钠(16mg,0.33mmol)。将混合物在25℃搅拌16h并用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗4-(1-羟基环戊基)嘧啶-2-甲腈(30mg,96％)，为黄色油状物。

步骤3:4-(1-羟基环戊基)嘧啶-2-甲酸甲酯

向4-(1-羟基环戊基)嘧啶-2-甲腈(25mg,0.13mmol)的甲醇(5mL)溶液加入HCl(4N的甲醇溶液,1.5mL)。将混合物在25℃搅拌20h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过制备TLC纯化(50％乙酸乙酯的石油醚溶液,R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.523min,ESI+实测值[M+H]＝223.0.

步骤4:4-(1-羟基环戊基)嘧啶-2-甲酸

将4-(1-羟基环戊基)嘧啶-2-甲酸甲酯(15mg,0.07mmol)和氢氧化锂水合物(14mg,0.34mmol)的四氢呋喃(2mL)、甲醇(2mL)和水(1mL)混合物在25℃搅拌16h。通过加入1N HCl将溶液调节至pH＝4-5。将混合物在减压下浓缩，得到粗4-(1-羟基环戊基)嘧啶-2-甲酸(11mg,78％)，为黄色固体。LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.290min,ESI+实测值[M+H]＝208.9.

步骤5:

4-(1-羟基环戊基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(0-60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间2.023min,ESI+实测值[M+H]＝383.1.

实施例510

WX方法160

N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:2-氯-2',3',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-吡喃]-5-酮

在-78℃，向2,2,6,6-四甲基哌啶(13.36g,94.6mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液,25.2mL,63.0mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h并加入2-氯嘧啶-5-甲酸(5.0g,31.5mmol)。将反应混合物在-78℃再搅拌2h并加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(9.47g,94.6mmol)。加入后，将反应混合物在25℃搅拌16h并通过加入饱和的氯化铵淬灭(30mL)。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-氯-2',3',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-吡喃]-5-酮(1.5g,20％)，为黄色固体。

步骤2:2-氯-2',3',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-吡喃]-5-醇

向2-氯-2',3',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-吡喃]-5-酮(100mg,0.42mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液加入二异丁基氢化铝(1.66mL,1.66mmol,1.0M的甲苯溶液)。将反应混合物在-70℃搅拌2h并通过加入饱和的氯化铵(10mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(50％乙酸乙酯的石油醚溶液,Rf＝0.3)，得到2-氯-2',3',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-吡喃]-5-醇(50mg,50％)，为无色油状物。

步骤3:2-氯-2',3',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-吡喃]

在0℃，向2-氯-2',3',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-吡喃]-5-醇(50mg,0.21mmol)和三氟乙酸(0.4g,3.53mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入三乙基硅烷(118mg,1.03mmol)。加入后，将混合物在25℃搅拌12h并在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(33％乙酸乙酯的石油醚溶液,Rf＝0.4)，得到2-氯-2',3',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-吡喃](30mg,64％)，为浅黄色固体。

步骤4:2',3',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-吡喃]-2-甲腈

向2-氯-2',3',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-吡喃](30mg,0.13mmol)的二甲基亚砜(4mL)和水(2mL)溶液加入1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(8mg,0.07mmol)和氰化钠(21mg,0.43mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12h并用乙酸乙酯萃取(3x15mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗2',3',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-吡喃]-2-甲腈(20mg,70％)，为浅黄色固体。

步骤5:2',3',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-吡喃]-2-甲酸甲酯

向2',3',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-吡喃]-2-甲腈(20mg,0.09mmol)的甲醇(1.5mL)溶液加入HCl(4N的甲醇溶液,0.5mL)。将反应混合物在25℃搅拌2h并在35℃搅拌15h。将混合物在减压下浓缩，得到粗2',3',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-吡喃]-2-甲酸甲酯(15mg,65％)，为黄色固体。

步骤6:2',3',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-吡喃]-2-甲酸

将2',3',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-吡喃]-2-甲酸甲酯(15mg,0.06mmol)和氢氧化锂水合物(7mg,0.30mmol)的四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)和水(0.5mL)混合物在25℃搅拌16h。将混合物通过加入1N HCl(3mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗2',3',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,4'-吡喃]-2-甲酸(10mg,70％)，为白色固体。

步骤7:N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(0-60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.923min,ESI+实测值[M+H]＝411.1.

实施例511

N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

以与WX方法160类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(20％至50％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.913min,ESI+实测值[M+H]＝411.2.

实施例512

N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法160类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(8％至38％乙腈,0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.052min,ESI+实测值[M+H]＝413.0.

实施例513

5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法011类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈28-58％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.637min,ESI+实测值[M+H]＝416.1.

5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.637min,ESI+实测值[M+H]＝416.1.

SFC条件:柱:chiralpak OD-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2；B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从30％至30％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min.流速:2.8mL/min.柱温:40℃.

实施例514

5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法011类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈28-58％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.704min,ESI+实测值[M+H]＝442.1.

5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6R)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.704min,ESI+实测值[M+H]＝442.2.

SFC条件:柱:chiralpak OD-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2；B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从30％至30％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min.流速:2.8mL/min.柱温:40℃.

实施例515、516和517

WX方法121

8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

(8R)-8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤1:3,5-二溴-1-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑

向3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(10g,44.1mmol)的乙腈(100mL)溶液加入2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(8.0mL,52.9mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(8.45mL,48.5mmol)。将混合物在90℃搅拌3h并在减压下浓缩。将残留物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用饱和的碳酸氢钠(2x50mL)、盐水(2x50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到3,5-二溴-1-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑(13g,83％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤2:

[5-溴-2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-苯基-甲醇

在-78℃，向3,5-二溴-1-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑(2.0g,5.6mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，2.6mL,6.5mmol)。将混合物在-78℃搅拌1h，然后加入苯甲醛(1.2g,11.3mmol)的THF(2mL)溶液。加入后，将混合物在-78℃再搅拌1h，然后通过加入饱和的氯化铵(10mL)淬灭。将得到的混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到[5-溴-2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-苯基-甲醇(1.5g,69.7％)，为浅黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤3:2-溴-8-苯基-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]

将[5-溴-2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-苯基-甲醇(1.5g,3.92mmol)和对-甲苯磺酸(863mg,5.02mmol)的甲苯(50mL)混合物加热回流5h。冷却后，将反应物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用氢氧化钠(1N,20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至40％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-溴-8-苯基-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.642min,ESI+实测值[M+H]＝281.6

步骤4:

8-苯基-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]

将1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(13mg,0.02mmol)、2-溴-8-苯基-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]

LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.682min,ESI+实测值[M+H]＝259.9

步骤5:

8-苯基-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]

将8-苯基-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]

步骤6:

8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

(8S)-8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

(8R)-8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.009min,ESI+实测值[M+H]＝420.2

通过手性SFC分离另一批次的外消旋的物质(70mg)，得到:

(8S)-8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.809min,ESI+实测值[M+H]＝420.0

(8R)-8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.809min,ESI+实测值[M+H]＝420.0

SFC条件:柱:Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min流速:2.8mL/min柱温:40℃

实施例518

WX方法043

1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:1-[(2-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯

向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(10.0g,78.68mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液加入碳酸钾(21.7g,157.36mmol)和2-氟苄基溴(17.9g,94.41mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后在减压下浓缩。将残留物用盐水(30mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x25mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-[(2-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(5.0g,27％产率)，为白色固体，其直接用于下一步骤。

步骤2:1-[(2-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸

将1-[(2-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(40.0g,170.00mmol)和氢氧化钾(19.1g,340.12mmol)的乙醇(800mL)和水(200mL)混合物在25℃搅拌12h。将乙醇在减压下浓缩并通过加入2N HCl将水溶液调节至pH＝4。将得到的固体通过过滤收集并干燥，得到1-[(2-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(33.0g,87.7％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。

步骤3:1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向搅拌的1-[(2-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(23.9g,108.12mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％氢氧化铵的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间1.426min,ESI+实测值[M+H]＝398.2

实施例519

1-[(3-氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法049类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈42-62％/0.05氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(3-氟苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.904min,ESI+实测值[M+H]＝398.2

实施例520

WX方法073

1-[(2-氯苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:1-[(2-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯

向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(10.0g,78.68mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液加入碳酸钾(21.8g,157.36mmol)和2-氯苄基溴(19.4g,94.41mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-[(2-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(5.0g,25％)，为白色固体，其直接用于下一步骤，其直接用于下一步骤。

步骤2:1-(2,3-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸

将1-[(2-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(5.0g,19.87mmol)和氢氧化钾(2.2g,39.73mmol)的乙醇(80mL)和水(15mL)混合物在25℃搅拌12h。将混合物在减压下浓缩并用水(20mL)稀释。通过加入2N HCl将溶液调节至pH＝4。将得到的固体通过过滤收集并在减压下干燥，得到1-[(2-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(3.0g,64％)，为白色固体。

步骤3:1-[(2-氯苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(74mg,0.39mmol)、1-羟基苯并三唑(52mg,0.39mmol)、1-[(2-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(73mg,0.31mmol)和(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.763min,ESI+实测值[M+H]＝414.1

实施例521

WX方法077

1-[(3-氯苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:1-[(3-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯

向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(10.0g,78.68mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液加入碳酸钾(21.8g,157.36mmol)和3-氯苄基溴(19.4g,94.41mmol)。将混合物在25℃搅拌12h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-[(3-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(3.0g,15％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。

步骤2:1-[(3-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸

将1-[(3-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(3.0g,11.92mmol)和氢氧化钾(1.3g,23.84mmol)的乙醇(80mL)和水(15mL)混合物在25℃搅拌12h。将混合物在减压下浓缩并用水(20mL)稀释。通过加入2N HCl将溶液调节至pH＝4。将得到的固体通过过滤收集并在减压下干燥，得到1-[(3-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(2.0g,71％)，为白色固体。

步骤3:

1-[(3-氯苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1-羟基苯并三唑(52mg,0.39mmol)、1-[(3-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(73mg,0.31mmol)、(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.755min,ESI+实测值[M+H]＝414.1

实施例522

1-[(2-氯苯基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法073类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(ACN45-75％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(2-氯苯基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.794min,ESI+实测值[M+H]＝440.1.

实施例523

WX方法066

1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:1-(2,3-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯

向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(10.0g,78.68mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液加入碳酸钾(21.8g,157.36mmol)和2,3-二氟苄基溴(19.6g,94.41mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到粗1-(2,3-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(10.2g,51％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。

步骤2:1-(2,3-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸

将1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(2.0g,7.9mmol)和氢氧化钾(0.9g,15.8mmol)的乙醇(40mL)和水(5mL)混合物在25℃搅拌12h。蒸发乙醇，并将残留物用水(20mL)稀释。通过加入2N HCl将混合物调节至pH＝4。将得到的固体通过过滤收集并干燥，得到1-(2,3-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(1.6g,85％)，为白色固体。

步骤3:1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将6-氨基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.812min,ESI+实测值[M+H]＝470.1.

SFC条件:柱:Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续2.5min流速:2.5mL/min柱温.:35℃

实施例524

5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法011类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过手性SFC分离，得到:

5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.808min,ESI+实测值[M+H]＝470.1

5-[(2,3-二氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.808min,ESI+实测值[M+H]＝470.1.

SFC条件:柱:Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续2.5min流速:2.5mL/min柱温.:35℃

实施例525

WX方法067

1-[(4-氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:1-(4-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯

向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(10.0g,78.68mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液加入碳酸钾(21.8g,157.36mmol)和4-氟苄基氯(13.7g,94.41mmol)。将混合物在25℃搅拌12h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-(4-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(7.8g,42％)，为白色固体。

步骤2:1-(4-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸

将1-[(4-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(2.0g,8.5mmol)和氢氧化钾(954mg,17.0mmol)的乙醇(40mL)和水(5mL)混合物在25℃搅拌12h。蒸发乙醇，并将残留物用水(20mL)稀释。通过加入2N HCl将混合物调节至pH＝4。将得到的固体通过过滤收集并干燥，得到1-(4-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(1.5g,81％)，为白色固体。

步骤3:

1-[(4-氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向6-氨基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1-[(4-氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.810min,ESI+实测值[M+H]＝452.1.

1-[(4-氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.806min,ESI+实测值[M+H]＝452.1.

SFC条件:柱:Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续2.5min流速:2.5mL/min柱温.:35℃

实施例526

1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法043类似的方式进行酰胺偶联。将获得的外消旋的化合物通过手性SFC分离，得到:

1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.803min,ESI+实测值[M+H]＝452.1.

1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.806min,ESI+实测值[M+H]＝452.0.

SFC条件:柱Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续2.5min流速:2.5mL/min柱温.:35℃

实施例527

WX方法049

1-[(3-氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:1-[(2-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯

向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(10.0g,78.68mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液加入碳酸钾(21.8g,157.36mmol)和3-氟苄基溴(17.9g,94.41mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后在减压下浓缩。将残留物用盐水(200mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x200mL)。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-[(3-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(5.0g,27％)，为白色固体。

步骤2:1-[(3-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸

将1-[(3-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(5.0g,21.26mmol)和氢氧化钾(2.4g,42.52mmol)的乙醇(80mL)和水(15mL)混合物在25℃搅拌12h。将乙醇在减压下蒸发并通过加入2N HCl将水性残留物调节至pH＝4。将得到的固体通过过滤收集并干燥，得到粗1-[(3-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(3.0g,64％)，为白色固体。

步骤3:

1-[(3-氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向6-氨基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1-[(3-氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.807min,ESI+实测值[M+H]＝452.0.

1-[(3-氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.811min,ESI+实测值[M+H]＝452.1.

SFC条件:柱:Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续2.5min流速:2.5mL/min柱温.:35℃

实施例528

WX方法076

1-[(2-氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法073类似的方式进行酰胺偶联(RIP1K_experimental_3

1-[(2-氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.838min,ESI+实测值[M+H]＝468.1.

1-1-[(2-氯苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.838min,ESI+实测值[M+H]＝468.1.

SFC条件:柱:Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％B持续1min流速:2.8mL/min柱温:40℃

实施例529

WX方法065

1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:1-(2,4-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯

向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(10.0g,78.68mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液加入碳酸钾(21.8g,157.36mmol)和2,4-二氟苄基溴(19.6g,94.41mmol)。将混合物在25℃搅拌12h并在减压下浓缩。将残留物用盐水(200mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-(2,4-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(7.7g,38.6％)，为白色固体。

步骤2:1-(2,4-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸

将1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(2.0g,7.9mmol)和氢氧化钾(0.9g,15.8mmol)的乙醇(40mL)和水(5mL)混合物在25℃搅拌12h。将乙醇在减压下蒸发，并将残留物用水(20mL)稀释。通过加入2N HCl将溶液调节至pH＝4。将得到的固体通过过滤收集并干燥，得到粗1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(1.69g,90％)，为白色固体。

步骤3:

1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(42mg,0.22mmol)、1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(55mg,0.23mmol)、1-羟基苯并三唑(27mg,0.20mmol)和6-氨基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.805min,ESI+实测值[M+H]＝470.1.

1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.805min,ESI+实测值[M+H]＝470.1.

SFC条件:柱:Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％B持续1min流速:2.8mL/min柱温:40℃.

实施例530

1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法043类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈42-62％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.958min,ESI+实测值[M+H]＝424.2.

实施例531

1-[(3-氟苯基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法049类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈17-47％/0.05氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(3-氟苯基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.958min,ESI+实测值[M+H]＝424.2

实施例532

WX方法070

1-[(4-氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:1-(4-氯苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯

向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(3.0g,11.92mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液加入碳酸钾(4.9g,35.76mmol)和1-(溴甲基)-4-氯苯(2.9g,14.3mmol)。将混合物在25℃搅拌12h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-(4-氯苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(1.6g,54％)，为白色固体。

步骤2:1-(4-氯苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸

将1-[(4-氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(1.6g,6.41mmol)和氢氧化钾(719mg,12.82mmol)的乙醇(40mL)和水(5mL)混合物在25℃搅拌12h。蒸发乙醇，并将残留物用水(20mL)稀释。通过加入2N HCl将混合物调节至pH＝4。将得到的固体通过过滤收集并干燥，得到1-(4-氯苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(1.49g,98％)，为白色固体。

步骤3:

1-[(4-氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向6-氨基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1-[(4-氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.889min,ESI+实测值[M+H]＝468.1.

1-[(4-氯苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.889min,ESI+实测值[M+H]＝468.1.

SFC条件:柱:Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％B持续1min流速:2.8mL/min柱温:40℃.

实施例533

WX方法079

1-[(3-氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1-[(3-氯苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法077类似的方式进行酰胺偶联(RIP1K_experimental_3

1-[(3-氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.883min,ESI+实测值[M+H]＝468.1.

1-[(3-氯苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.883min,ESI+实测值[M+H]＝468.1.

SFC条件:柱:Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％B持续1min流速:2.8mL/min柱温:40℃.

实施例534

WX方法069

1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:1-(2,3-二氯苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯

向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(1.5g,11.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液加入碳酸钾(3.3g,23.6mmol)和1-(溴甲基)-2,3-二氯-苯(3.4g,14.16mmol)。将混合物在25℃搅拌12h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-(2,3-二氯苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(1.91g,57％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。

步骤2:1-(2,3-二氯苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸

将1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(1.9g,6.68mmol)和氢氧化钾(749mg,13.36mmol)的乙醇(40mL)和水(5mL)混合物溶液在25℃搅拌12h。蒸发乙醇，并将残留物用水(20mL)稀释。通过加入2N HCl将混合物调节至pH＝4。将得到的固体通过过滤收集并干燥，得到1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(1.7g,95％)，为白色固体。

步骤3:1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向6-氨基-4-甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.954min,ESI+实测值[M+H]＝502.0.

1-[(2,3-二氯苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.954min,ESI+实测值[M+H]＝502.0.

SFC条件:柱:Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％B持续1min流速:2.8mL/min柱温:40℃.

实施例535

WX方法091

1-苄基-N-(2,9-二甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

步骤1:

3-氯-9-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

向9-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

步骤2:

2-溴-3-氯-9-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

向3-氯-9-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.791ESI+实测值[M+H]＝278.0

步骤3:3-氯-2,9-二甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

将2-溴-3-氯-9-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

步骤4:3-氯-7-碘-2,9-二甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

在-15℃，向3-氯-2,9-二甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.848ESI+实测值[M+H]＝255.1

步骤5:7-叠氮基-3-氯-2,9-二甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

将3-氯-7-碘-2,9-二甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

步骤6:

7-氨基-2,9-二甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

将7-叠氮基-3-氯-2,9-二甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.074ESI+实测值[M+H]＝195.2

步骤7:1-苄基-N-(2,9-二甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

向1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(83mg,0.41mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入7-氨基-2,9-二甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.779min,ESI+实测值[M+H]＝380.2

实施例536

WX方法149

苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤1:6-氯-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶

将6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(200mg,1.29mmol)、吡啶(205mg,2.59mmol)、乙酸铜(II)(470mg,2.59mmol)和苯基硼酸(237mg,1.94mmol)的二氯甲烷(5mL)混合物在微波条件下在80℃加热15min。将溶液过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-氯-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(250mg,84％)，为浅黄色固体，其直接用于下一步骤。

步骤2:1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈

向6-氯-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(200mg,0.87mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液加入1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(10mg,0.09mmol)和氰化钠(85mg,1.73mmol)的水(1mL)溶液。将混合物在25℃搅拌3h并用水(10mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x15mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(40％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(80mg,42％)，为黄色固体。LCMS R

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.037min,ESI+实测值[M+H]＝222.1.

步骤3:1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯

向1-环戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(80mg,0.36mmol)的甲醇(5mL)溶液加入HCl(4N的甲醇溶液,1.5mL)。将混合物在20℃搅拌20h并在50℃搅拌3h。将反应溶液在减压下浓缩，得到粗1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(90mg,98％)，为黄色固体。LCMS R

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.145min,ESI+实测值[M+H]＝255.1.

步骤4:1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸

将1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(90mg,0.37mmol)和氢氧化锂水合物(77mg,1.83mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(1mL)混合物在25℃搅拌2h。将有机溶剂在减压下蒸发并通过加入2N HCl将水相调节至pH＝4。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用硫酸镁干燥并在减压下浓缩，得到粗1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(50mg,57％)，为黄色固体。LCMS R

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.015min,ESI+实测值[M+H]＝241.1.

步骤5:苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.05％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.846min,ESI+实测值[M+H]＝415.1.

实施例537

WX方法174

4-(1-羟基环丁基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤1:1-(2-溴嘧啶-4-基)环丁醇

在-70℃，向环丁酮(1.48g,21.06mmol)和2-溴-4-碘-嘧啶(2.0g,7.02mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液加入异丙基溴化镁(1.0M的四氢呋喃溶液,10.5mL,10.5mmol)。将混合物在-70℃搅拌1h并通过加入饱和的氯化铵(30mL)淬灭。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用水(2x10ml)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-(2-溴嘧啶-4-基)环丁醇(350mg,22％)，为黄色油状物。LC-MS R

LCMS(5–95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.52/min,ESI+实测值[M+H]＝228.8

步骤3:4-(1-羟基环丁基)嘧啶-2-甲腈

向1-(2-溴嘧啶-4-基)环丁醇(350mg,1.53mmol)的二甲基亚砜(5mL)溶液加入1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(86mg,0.76mmol)和氰化钠(149mg,3.06mmol)的水(2.5mL)溶液。将混合物在25℃搅拌16h并用水(10mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x25mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-(1-羟基环丁基)嘧啶-2-甲腈(260mg,97％)，为白色固体。LC-MSR

LCMS(5–95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.60/min,ESI+实测值[M+H]＝175.8

步骤4:4-(1-羟基环丁基)嘧啶-2-甲酸甲酯

向4-(1-羟基环丁基)嘧啶-2-甲腈(100mg,0.57mmol)的甲醇(3mL)溶液加入HCl(4N的甲醇溶液,14.4mL)。将反应混合物在25℃搅拌16h并在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(50％乙酸乙酯的石油醚溶液,R

LCMS(0–60％乙腈的水溶液+0.05％三氟乙酸，历经4mins)保留时间1.77/min,ESI+实测值[M+H]＝209.0.

步骤5:4-(1-羟基环丁基)嘧啶-2-甲酸

将4-(1-羟基环丁基)嘧啶-2-甲酸甲酯(16mg,0.08mmol)和氢氧化锂(9mg,0.38mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(1mL)混合物在25℃搅拌16h。通过加入1N HCl将混合物调节至pH＝6并在减压下浓缩，得到粗4-(1-羟基环丁基)嘧啶-2-甲酸(13mg,87％)，为黄色固体。

步骤6:4-(1-羟基环丁基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(0-60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.938min,ESI+实测值[M+H]＝369.1.

实施例538

1-[(3-氯苯基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法077类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(ACN35-65％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(3-氯苯基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.802min,ESI+实测值[M+H]＝440.1

实施例539

WX方法142

1-异丙基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:6-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶

将6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(500mg,3.25mmol)、2-碘丙烷(553mg,3.25mmol)和碳酸钾(897mg,6.50mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(300mg,47％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。

步骤2:1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈

向6-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(300mg,1.53mmol)的二甲基亚砜(5mL)和水(5mL)溶液加入1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(34mg,0.21mmol)和氰化钠(150mg,3.05mmol)。将反应混合物在25℃搅拌3h并用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(140mg,49％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤3:1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯

向1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(140mg,0.75mmol)的甲醇(5mL)溶液加入HCl(4N的甲醇溶液,4mL)。将反应混合物在25℃搅拌16h并在减压下浓缩，得到粗1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(120mg,73％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤4:1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸

将1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(120mg,0.54mmol)和氢氧化锂水合物(229mg,5.45mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(5mL)混合物在25℃搅拌2h。通过加入1NHCl将混合物调节至pH＝5并用乙酸乙酯萃取(3x15mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，得到1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(30mg,27％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤5:1-异丙基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.733min,ESI+实测值[M+H]＝383.1.

实施例540

1-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法149类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈30％至60％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.792min,ESI+实测值[M+H]＝417.1.

实施例541

WX方法071

2-苄基-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:2-苄基-2H-四唑-5-甲酸甲酯

向2H-四唑-5-甲酸乙酯(1.0g,7.04mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液加入苄基溴(1.2g,7.04mmol)和碳酸钾(972mg,7.04mmol)。将混合物在25℃搅拌12h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-苄基-2H-四唑-5-甲酸甲酯(200mg,13％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。

步骤2:2-苄基-2H-四唑-5-甲酸

将2-苄基四唑-5-甲酸甲酯(200mg,0.92mmol)和三乙胺(185mg,1.83mmol)的乙醇(20mL)混合物在25℃搅拌12h。将混合物在减压下浓缩并用水(20mL)稀释。通过加入2N HCl将溶液调节至pH＝4。将得到的固体通过过滤收集并在减压下干燥，获得2-苄基-2H-四唑-5-甲酸(130mg,69.5％)，为白色固体。

步骤3:2-苄基-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(37mg,0.19mmol)、2-苄基四唑-5-甲酸(31mg,0.15mmol)、(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.938min,ESI+实测值[M+H]＝381.2

实施例542

2-苄基-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法071类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈28-58％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到2-苄基-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.002min,ESI+实测值[M+H]＝407.2

实施例543

1-环戊基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法147类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈26％至56％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-环戊基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.787min,ESI+实测值[M+H]＝409.1

实施例544

WX方法161

N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:2-氯-2',4',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-吡喃]-5-酮

在-78℃，向2,2,6,6-四甲基哌啶(13.4g,94.6mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液,50.0mL,125.0mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h并加入2-氯嘧啶-5-甲酸(5.0g,31.5mmol)。将反应混合物在-78℃再搅拌2h并加入二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(6.3g,63.1mmol)。加入后，将反应混合物在25℃搅拌16h并通过加入饱和的氯化铵(30mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶100-200目,30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-氯-2',4',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-吡喃]-5-酮(900mg,12％)，为浅黄色固体，直接用于下一步骤.

步骤2:

2-氯-2',4',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-吡喃]-5-醇

在-78℃，向2-氯-2',4',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-吡喃]-5-酮(700mg,2.90mmol)的甲苯(30mL)溶液滴加加入二异丁基氢化铝(7.3mL,7.27mmol,1.0M的甲苯溶液)。将混合物在-78℃搅拌2h并通过加入饱和的酒石酸钾四水合物(10mL)淬灭。将得到的混合物在25℃搅拌1h并用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,用50％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)，得到2-氯-2',4',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-吡喃]-5-醇(260mg,37％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。

步骤3:

2-氯-2',4',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-吡喃]

向2-氯-2',4',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-吡喃]-5-醇(260mg,1.1mmol)和2,2,2-三氟乙酸(1.6mL,21.9mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液加入三乙基硅烷(1.6mL,10.20mmol)。将混合物在25℃搅拌15h并在减压下浓缩。将残留物用饱和的碳酸氢钠(10mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗2-氯-2',4',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-吡喃](240mg,99％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤4:

2',4',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-吡喃]-2-甲腈

向2-氯-2',4',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-吡喃](410mg,1.80mmol)的二甲基亚砜(20mL)溶液加入1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(41mg,0.40mmol)和氰化钠(280mg,5.70mmol)的水(4mL)溶液。将混合物在25℃搅拌7h并用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶100-200目,用20-40％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)，得到2',4',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-吡喃]-2-甲腈(210mg,53％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤5:

2',4'5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-吡喃]-2-甲酸甲酯

在0℃，向2',4',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-吡喃]-2-甲腈(210mg,1.00mmol)的甲醇(12mL)溶液加入HCl(4N的甲醇溶液,2.5mL)。将混合物在25℃搅拌15h并在减压下浓缩，得到粗2',4',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-吡喃]-2-甲酸甲酯(210mg,87％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。

步骤6:

2',4',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-吡喃]-2-甲酸

将2',4',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-吡喃]-2-甲酸甲酯(210mg,0.8mmol)和氢氧化锂(201mg,8.4mmol)的四氢呋喃(10mL)和水(2mL)混合物在25℃搅拌2h。将有机溶剂在减压下除去并通过加入1N HCl将水相调节至pH＝4。将混合物在减压下浓缩，得到粗2',4',5',6'-四氢-5H-螺[呋喃并[3,4-d]嘧啶-7,3'-吡喃]-2-甲酸(180mg,91％)，为浅黄色固体，其直接用于下一步骤。

步骤7:

N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法160类似的方式进行酰胺偶联(RIP1K_experimental_3

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.580min,ESI+实测值[M+H]＝413.1.

实施例545

N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法158类似的方式进行酰胺偶联(RIP1K_experimental_3

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.887min,ESI+实测值[M+H]＝412.2.

实施例546

WX方法095

1-苄基-N-(3,9-二甲基-8-氧代-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

步骤1:3,9-二甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

将2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(500mg,4.01mmol)、3-氯-9-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

步骤2:7-碘-3,9-二甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

在-15℃，向3,9-二甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.491ESI+实测值[M+H]＝306.1

步骤3:7-叠氮基-3,9-二甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

将7-碘-3,9-二甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

步骤4:7-氨基-3,9-二甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

将7-叠氮基-3,9-二甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

步骤5:1-苄基-N-(2,9-二甲基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

将1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(10mg,0.05mmol)、7-氨基-3,9-二甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.792min,ESI+实测值[M+H]＝380.1.

实施例547和548

WX方法084

1-苄基-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-[(1S)-2,2-二氟环丙基甲基]-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:2-烯丙基-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(4.2g,5.74mmol)、氟化铯(26.14g,172.1mmol)、烯丙基硼酸频哪醇酯(14.46g,86.07mmol)、2-溴-4-甲基-7,8-二氢-6h-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.63min,ESI+实测值[M+H]＝205.8.

步骤2:2-((2,2-二氟环丙基)甲基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将2-烯丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.63min,ESI+实测值[M+H]＝255.9.

步骤3:2-((2,2-二氟环丙基)甲基)-6-碘-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

在-15℃，向2-((2,2-二氟环丙基)甲基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.67min,ESI+实测值[M+H]＝381.9.

步骤4:6-叠氮基-2-((2,2-二氟环丙基)甲基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将2-((2,2-二氟环丙基)甲基)-6-碘-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.66min,ESI+实测值[M+H]＝296.9.

步骤5:6-氨基-2-((2,2-二氟环丙基)甲基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将6-叠氮基-2-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.54min,ESI+实测值[M+H]＝270.8.

步骤6:

1-苄基-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-[(1S)-2,2-二氟环丙基甲基]-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将6-氨基-2-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1-苄基-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-[(1S)-2,2-二氟环丙基甲基]-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.684min,ESI+实测值[M+H]＝456.0.

1-苄基-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-[(1R)-2,2-二氟环丙基甲基]-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS RT＝0.694min,m/z＝456.1[M+H]+.

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.694min,ESI+实测值[M+H]＝456.1.

SFC条件:方法:柱:Chiralpak AY-3,150x4.6mm I.D.,3um流动相:50％乙醇(0.05％DEA)的CO2流速:2.0mL/min波长:220nm.

实施例549

WX方法173

4-(1-羟基-1-甲基-丙基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤1:2-溴-4-碘嘧啶

历经20min，在-55℃向氯-(2,2,6,6-四甲基-1-哌淀基)镁(1.5M的四氢呋喃溶液,39.0mL,58.1mmol)的四氢呋喃(140mL)溶液加入2-溴嘧啶(8.4g,52.8mmol)。将得到的混合物在-55℃搅拌1.5h并缓慢加入二氯化锌(1M的四氢呋喃溶液,58.0mL,58.0mmol)。加入后，将混合物升温至25℃并滴加加入碘(20.1g,79.2mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。将混合物搅拌45min并通过加入饱和的氯化铵(50mL)和饱和的硫代硫酸钠(150mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x300mL)。将合并的有机层用水(2x100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％石油醚的乙酸乙酯溶液)，得到2-溴-4-碘嘧啶(4.0g,27％)，为白色固体。

步骤2:2-(2-溴嘧啶-4-基)丁-2-醇

在-60℃，向甲基乙基酮(2.0g,28.08mmol)和2-溴-4-碘-嘧啶(4.0g,14.04mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液加入异丙基溴化镁(1.0M的四氢呋喃溶液,16.2mL,16.2mmol)。将混合物在-60℃搅拌1h并通过加入饱和的氯化铵(30mL)淬灭。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用水(2x10ml)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％石油醚的乙酸乙酯溶液)，得到产物2-(2-溴嘧啶-4-基)丁-2-醇(1.0g,31％)，为黄色油状物。LC-MS R

LCMS(0–30％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经4.0mins)保留时间2.45/min,ESI+实测值[M+H]＝231.0

步骤3:4-(1-羟基-1-甲基-丙基)嘧啶-2-甲腈

向2-(2-溴嘧啶-4-基)丁-2-醇(1.0g,4.00mmol)的二甲基亚砜(5mL)溶液加入1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(243mg,2.16mmol)和氰化钠(400mg,8.16mmol)的水(2.5mL)溶液。将混合物在25℃搅拌16h并用乙酸乙酯萃取(3x25mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％石油醚的乙酸乙酯溶液)，得到4-(1-羟基-1-甲基-丙基)嘧啶-2-甲腈(600mg,78％)，为白色固体。LC-MS R

LCMS(0–30％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经4mins)保留时间1.48/min,ESI+实测值[M+H]＝178.0

步骤4:4-(1-羟基-1-甲基-丙基)嘧啶-2-甲酸酯

将4-(1-羟基环丁基)嘧啶-2-甲腈(600mg,3.39mmol)的甲醇(5mL)溶液加入HCl(1M的甲醇溶液,6.77mL)。将反应混合物在25℃搅拌16h并通过加入饱和的碳酸氢钠(20mL)淬灭。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取(3x15mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(50％乙酸乙酯的石油醚溶液,R

LCMS(0–30％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经4mins)保留时间2.10/min,ESI+实测值[M+H]＝211.0.

步骤5:4-(1-羟基-1-甲基-丙基)嘧啶-2-甲酸

将4-(1-羟基-1-甲基-丙基)嘧啶-2-甲酸酯(50mg,0.24mmol)和氢氧化锂(29mg,1.19mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(1mL)混合物在25℃搅拌16h。通过加入1N HCl将混合物调节至pH＝6，然后用乙酸乙酯萃取(3x15mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗4-(1-羟基-1-甲基-丙基)嘧啶-2-甲酸(30mg,64％)，为白色固体。

步骤6:4-(1-羟基-1-甲基-丙基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(0-60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.971min,ESI+实测值[M+H]＝371.2.

实施例550

5-[(4-氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法011类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈0-40％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到5-1-(4-氟苄基)-N-(4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

5-[(4-氟苯基)甲基]-N-(6R)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.126min,ESI+实测值[M+H]＝452.1.

5-[(4-氟苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.128min,ESI+实测值[M+H]＝452.1.

SFC条件:柱Chiralpak AS-H 250×4.6mm I.D.,5um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在5.0min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续2.5min流速:2.5mL/min柱温:35℃

实施例551

N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法162类似的方式进行酰胺偶联(RIP1K_experimental_3

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.146min,ESI+实测值[M+H]＝399.2.

实施例552

N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法164类似的方式进行酰胺偶联(RIP1K_experimental_3

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.850min,ESI+实测值[M+H]＝397.2.

实施例553

8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

以与WX方法119类似的方式进行酰胺偶联(RIP1K_experimental_3

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间0.831min,ESI+实测值[M+H]＝418.0

实施例554

WX方法119

8-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲腈

在0℃，向8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(500mg,2.38mmol)和氰化亚铜(234mg,2.62mmol)的乙腈(30mL)混合物中加入异戊腈(0.45mL,3.33mmol)。将混合物在0℃搅拌30min，然后在80℃加热4h。冷却至0℃后，将混合物加入氢氧化钠水溶液(2N,8mL)、饱和的碳酸氢钠(120mL)和二氯甲烷(150mL)。将混合物过滤并将有机相用盐水(50mL)洗涤并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至15％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲腈(50mg,10％)，为白色固体。LCMSR

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.053min,ESI+实测值[M+H]＝221.1

步骤2:8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯

将8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲腈甲腈(50mg,0.22mmol)的HCl(2N的甲醇溶液,4.0mL,8.0mmol)溶液在20℃搅拌20h并在减压下浓缩，得到粗8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(30mg,52％)，为白色固体。LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.778min,ESI+实测值[M+H]＝253.9；保留时间0.844min,ESI+实测值[M+H]＝253.9

步骤3:

8-苯基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯

将8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(30mg,0.12mmol)和Pd/C(10％,126mg,0.12mmol)的甲醇(10mL)混合物氢化(50psi)1h并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到粗8-苯基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(20mg,66％)，为白色固体。LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.729min,ESI+实测值[M+H]＝257.9

步骤4:

8-苯基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸

将8-苯基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(20mg,0.08mmol)和氢氧化锂水合物(16mg,0.39mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(1mL)混合物在25℃搅拌4h。将溶液用水(20mL)稀释并通过加入2N HCl调节至pH＝4。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗8-苯基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(10mg,53％)，其直接用于下一步骤。

步骤5:

8-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将8-苯基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(10mg,0.04mmol)、1-羟基苯并三唑(7mg,0.05mmol)、(6s)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6h-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.769min,ESI+实测值[M+H]＝420.1

实施例555

WX方法056

1-[(3,3-二甲基环丁基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:(3,3-二甲基环丁基)甲醇

在0℃，向3,3-二甲基环丁烷甲酸(300mg,2.34mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液加入LiAlH

步骤2:4-甲基苯磺酸(3,3-二甲基环丁基)甲酯

向对-甲苯磺酰氯(521mg,2.73mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入(3,3-二甲基环丁基)甲醇(260mg,2.28mmol)和4-二甲基氨基吡啶(556mg,4.55mmol)。将反应混合物在20℃搅拌16h，然后通过加入水(10mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-甲基苯磺酸(3,3-二甲基环丁基)甲酯(350mg,57％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤3:3-(溴甲基)-1,1-二甲基环丁烷

向4-甲基苯磺酸(3,3-二甲基环丁基)甲酯(350mg,1.30mmol)的丙酮(20mL)溶液加入溴化锂(566mg,6.52mmol)。将反应混合物加热至70℃反应2h，然后在减压下浓缩。将残留物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗3-(溴甲基)-1,1-二甲基环丁烷(150mg,65％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤4:1-[(3,3-二甲基环丁基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将3-(溴甲基)-1,1-二甲基-环丁烷(37mg,0.21mmol)、N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.810min,ESI+实测值[M+H]＝386.1.

实施例556

WX方法169

7,7-二甲基-6,6-二氧代-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤1:2-氯-7,7-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶

将2,4-二氯-7,7-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶(1.0g,4.25mmol)和锌(834mg,12.76mmol)的水(20mL)混合物在100℃加热12h。将反应混合物用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机层用水(2x100mL)、盐水(1x100mL)洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-氯-7,7-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶(400mg,47％)，为白色固体。

步骤2:7,7-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈

向2-氯-7,7-二甲基-5H-噻吩并[3,4-d]嘧啶(250mg,1.25mmol)的二甲基亚砜(10mL)和水(10mL)溶液加入氰化钠(122mg,2.49mmol)和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(28mg,0.25mmol)。将反应混合物在30℃搅拌12h并用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用水(2x50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到7,7-二甲基-5H-噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(150mg,63％)，为白色固体。

步骤3:7,7-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯

将7,7-二甲基-5H-噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈(110mg,0.58mmol)的甲醇(5mL)溶液加入HCl(4N的甲醇溶液,5mL)。将混合物在25℃搅拌12h并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶100–200目,0％至60％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到7,7-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(120mg,93％)，为白色固体。LCMS R

LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.600min,ESI+实测值[M+H]

步骤4:

7,7-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯6,6-二氧化物

将过硫酸氢钾制剂(Oxone)(658mg,1.07mmol)和7,7-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(120mg,0.54mmol)的四氢呋喃(3mL)和水(3mL)混合物在20℃搅拌12h并通过加入饱和的亚硫酸氢钠(5mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用水(2x30mL)、盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶100–200目,0％至60％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到7,7-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯6,6-二氧化物(120mg,88％)，为白色固体。LCMS R

LCMS(0-60％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.226min,ESI+实测值[M+H]

步骤5:7,7-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸6,6-二氧化物

将7,7-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯6,6-二氧化物(30mg,0.12mmol)和氢氧化锂(61mg,21.9mmol)的四氢呋喃(3mL)和水(3mL)混合物在25℃搅拌16h。通过加入盐酸(1.0M)将混合物调节pH至5。将得到的溶液在减压下浓缩至干，得到粗7,7-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸6,6-二氧化物(28mg,97％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。

步骤6:7,7-二甲基-6,6-二氧代-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.543min,ESI+实测值[M+H]＝417.1.

实施例557

WX方法085

1-苄基-N-(1,7-二甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:4-(5-氨基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯

将4-(5-硝基咪唑-1-基)丁酸乙酯(13.0g,57.21mmol)和Pd/C(10％,5.0g,4.7mmol)的1,4-二氧六环(200mL)混合物溶液氢化(25psi)15h并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到粗4-(5-氨基咪唑-1-基)丁酸乙酯(10g,88％)，为黑色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤2:4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将4-(5-氨基咪唑-1-基)丁酸乙酯(10.0g,50.7mmol)和2-甲基丙-2-醇钾(11.38g,101.4mmol)的二甲基亚砜(20mL)混合物在25℃搅拌15h并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到1,3,4,5-四氢咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤3:1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向1,3,4,5-四氢咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤4:9-氯-1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向1-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤5:7-溴-9-氯-1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向9-氯-1-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤6:9-氯-1,7-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

在氮气保护下，将2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(496mg,3.95mmol)碳酸铯(1287mg,3.95mmol)、PdCl

步骤7:9-氯-3-碘-1,7-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

在-15℃，向9-氯-1,7-二甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到9-氯-3-碘-1,7-二甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤8:3-叠氮基-9-氯-1,7-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将9-氯-3-碘-1,7-二甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤9:3-氨基-1,7-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将3-叠氮基-9-氯-1,7-二甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤10:1-苄基-N-(1,7-二甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(10.0mg,0.05mmol)、3-氨基-1,7-二甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.705ESI+实测值[M+H]＝380.2.

实施例558

WX方法151

N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤1:6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶

将6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(2.0g,12.9mmol)、碳酸铯(8.4g,25.9mmol)、4-溴四氢-2H-吡喃(3.2g,19.4mmol)和碘化钠(193mg,1.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(40mL)混合物在50℃加热20h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(300mg,10％)，为白色固体。LCMS R

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.024min,ESI+实测值[M+H]＝239.1.

步骤2:1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈

向6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(300mg,1.26mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液加入1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(14mg,0.13mmol)和氰化钠(180mg,3.67mmol)的水(1mL)溶液。将混合物在25℃搅拌3h并用水(10mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x15mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(40％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(100mg,35％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。

步骤3:1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯

将1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(100mg,0.44mmol)的甲醇(5mL)溶液加入HCl(4N的甲醇溶液,1.5mL)。将混合物在20℃搅拌20h并在50℃搅拌3h。将反应物溶液在减压下浓缩，得到粗1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(100mg,87％)，为黄色固体。LCMS R

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.930min,ESI+实测值[M+H]＝263.2.

步骤4:

1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸

将1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(100mg,0.38mmol)和氢氧化锂水合物(80mg,1.91mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(1mL)混合物在25℃搅拌2h。将有机溶剂在减压下蒸发并通过加入2N HCl将水相调节至pH＝4。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用硫酸镁干燥并在减压下浓缩，得到粗1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(60mg,63％)，为黄色固体。LCMS R

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.788min,ESI+实测值[M+H]＝249.2.

步骤5:N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5-95％乙腈的水溶液+0.05％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.762min,ESI+实测值[M+H]＝423.1.

实施例559

N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法149类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈17％至47％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.792min,ESI+实测值[M+H]＝425.1.

实施例560

WX方法057

1-[(1-甲基环丁基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:(1-甲基环丁基)甲醇

在0℃，向1-甲基环丁烷甲酸(300mg,2.63mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液加入LiAlH

步骤2:4-甲基苯磺酸(1-甲基环丁基)甲酯

向4-二甲基氨基吡啶(634mg,5.19mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入对-甲苯磺酰氯(594mg,3.12mmol)和(1-甲基环丁基)甲醇(260mg,2.60mmol)。将反应混合物在20℃搅拌16h，然后通过加入水(10mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-甲基苯磺酸(1-甲基环丁基)甲酯(500mg,76％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤3:1-(溴甲基)-1-甲基环丁烷

将溴化锂(598mg,6.88mmol)和4-甲基苯磺酸(1-甲基环丁基)甲酯(350mg,1.38mmol)的丙酮(15mL)混合物加热至70℃反应4h。冷却后，将混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗1-(溴甲基)-1-甲基-环丁烷(120mg,54％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤4:1-[(1-甲基环丁基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.637min,ESI+实测值[M+H]＝372.0.

实施例561

1-[(1-甲基环丁基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法057类似的方式进行N-烷基化。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈30-60％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(1-甲基环丁基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.727min,ESI+实测值[M+H]＝398.0.

实施例562

WX方法136

N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤1:1-[5-溴-2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]环戊醇

在-78℃，向3,5-二溴-1-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑(2g,5.6mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液,2.6mL,6.5mmol)。将混合物在-78℃搅拌1h，然后滴加加入环戊酮(1.2g,14.3mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液。加入后，将反应混合物在-78℃搅拌1h并通过加入饱和的氯化铵(10mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(2x50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(2x20mL)，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-[5-溴-2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]环戊醇(1.5g,72％)，为无色油状物。LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.790min,ESI+实测值[M+H]＝361.8

步骤2:1-[5-溴-2-(2-羟基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]环戊醇

向1-[5-溴-2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]环戊醇(200mg,0.56mmol)的甲醇(10mL)溶液加入对-甲苯磺酸(191mg,1.11mmol)。将混合物在20℃搅拌2h并在减压下浓缩，得到粗1-[5-溴-2-(2-羟基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]环戊醇(250mg,110％)，为无色油状物。LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.423min,ESI+实测值[M+H]＝275.9

步骤3:

4-甲基苯磺酸2-[3-溴-5-(1-羟基环戊基)-1,2,4-三唑-1-基]乙基酯

将1-[5-溴-2-(2-羟基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]环戊醇(250mg,0.91mmol)、4-二甲基氨基吡啶(11mg,0.09mmol)、三甲胺(0.63mL,4.53mmol)和对-甲苯磺酰氯(190mg,1mmol)的二氯甲烷(5mL)混合物在19℃搅拌4h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过制备TLC纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:3,R

步骤4:2-溴螺[5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]

在-70℃，向4-甲基苯磺酸2-[3-溴-5-(1-羟基环戊基)-1,2,4-三唑-1-基]乙酯(180mg,0.420mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液加入双(三甲基硅烷基)氨基锂(1.0N的四氢呋喃溶液,0.84mL,0.84mmol)。将混合物在-70℃搅拌1h，然后历经12h升温至20℃。将反应混合物通过加入水(5mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取(3x30mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(3x10mL)，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(33％乙酸乙酯的石油醚溶液,R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.646min,ESI+实测值[M+H]＝257.7

步骤5:

螺[5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]

将2-溴螺[5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间0.602min,ESI+实测值[M+H]＝237.8

步骤6:螺[5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]

将螺[5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.514min,ESI+实测值[M+H]＝223.8

步骤7:

N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

将螺[5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.807min,ESI+实测值[M+H]＝398.1

实施例563

WX方法146

N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤1:6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶

向6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.0g,6.47mmol)、三苯基膦(2.5g,9.7mmol)和四氢-2h-吡喃-3-醇(661mg,6.47mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液加入偶氮二甲酸二异丙基酯(1.9g,9.7mmol)。将混合物在25℃搅拌16h并在减压下浓缩。将残留物用乙酸乙酯稀释(100mL)，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.5g,97％)，为白色固体。LCMS R

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间1.07min,ESI+实测值[M+H]＝239.2.

步骤2:1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈

向6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(500mg,2.09mmol)的二甲基亚砜(20mL)溶液加入氰化钠(205mg,4.19mmol)的水(10mL)溶液。将混合物在40℃加热3h并用水(100mL)稀释。将溶液用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(120mg,25％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤3:1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯

将1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(120mg,0.52mmol)的甲醇(10mL)溶液加入HCl(4N的甲醇溶液,3mL)。将混合物在50℃搅拌24h并在减压下浓缩，得到1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(110mg,80％)，为黄色固体。LCMS R

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.97min,ESI+实测值[M+H]＝263.3.

步骤4:

1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸

将1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(100mg,0.38mmol)和氢氧化锂(46mg,1.91mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(5mL)混合物在25℃搅拌4h。在减压下除去有机溶剂并通过加入1N HCl将水性残留物调节至pH＝2。将混合物用乙酸乙酯萃取(2x20mL)。将合并的有机物在减压下浓缩，得到粗1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(70mg,74％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。LCMS R

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.85min,ESI+实测值[M+H]＝249.2.

步骤5:N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.70min,ESI+实测值[M+H]＝423.0.

实施例564

7-甲基-7-丙基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法N类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈26％至56％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，7-甲基-7-丙基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％氢氧化铵，历经3.0mins)保留时间1.546min,ESI+实测值[M+H]＝395.2.

实施例565

N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法136类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(17％至47％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.720min,ESI+实测值[M+H]＝383.1.

实施例566

7-甲基-7-丙基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法N类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(19％至49％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到7-甲基-7-丙基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％氢氧化铵，历经3.0mins)保留时间1.473min,ESI+实测值[M+H]＝385.2.

实施例567

N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法136类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(13％至43％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间0.724min,ESI+实测值[M+H]＝400.1

实施例568

WX方法118

8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤1:N-[(3-溴-2-吡啶基)硫代氨基甲酰基]氨基甲酸乙酯

向3-溴-2-吡啶胺(10.0g,57.8mmol)的1,4-二氧六环(50mL)溶液加入乙氧基羰基异硫氰酸酯(9.1g,69.4mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12h，然后在减压下浓缩。将得到的固体在乙醚中研磨，过滤并干燥，得到粗N-[(3-溴-2-吡啶基)硫代氨基甲酰基]氨基甲酸乙酯(10.6g,60％)，为浅黄色固体。LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.728min,ESI+实测值[M+H]＝305.7

步骤2:8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺

向N,N-二异丙基乙基胺(13.51g,104.53mmol)的甲醇(300mL)和乙醇(30mL)溶液加入羟基胺盐酸盐(12.11g,174.27mmol)。将混合物在25℃搅拌30min，然后加入N-[(3-溴-2-吡啶基)硫代氨基甲酰基]氨基甲酸乙酯(10.6g,34.85mmol)。将得到的混合物在65℃加热16h并在减压下浓缩。然后将残留物溶解在乙酸乙酯(30mL)中并过滤。将滤液用水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(4.1g,55％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。

步骤3:8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺

将8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(4.1g,19.25mmol)、苯基硼酸(3.52g,28.87mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(2.22g,1.92mmol)和碳酸氢钠(4.85g,57.73mmol)的1,4-二氧六环(35mL)和水(7mL)混合物在微波条件下在150℃加热10min。将反应混合物在减压下浓缩，用乙酸乙酯稀释(300mL)并过滤。将滤液用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至60％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(3.0g,74％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.593min,ESI+实测值[M+H]＝210.9.

步骤4:2-碘-8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶

在13℃，向8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(100mg,0.48mmol)和对-甲苯磺酸单水合物(343mg,1.81mmol)的乙腈(8mL)混悬液加入碘化钾(261mg,1.57mmol)和亚硝酸钠(82mg,1.19mmol)的水(2mL)溶液。加入后，将反应混合物在13℃搅拌10h，然后用乙酸乙酯稀释(20mL)。将分离的有机层用水(2x10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-碘-8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(100mg,65％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.845min,ESI+实测值[M+H]＝321.8

步骤:5:

8-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

将2-碘-8-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(30mg,0.09mmol)、(3s)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.851min,ESI+实测值[M+H]＝414.1

实施例569

WX方法041

1-[(3,3-二氟环戊基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:(3,3-二氟环戊基)甲醇

在0℃，向LiAlH

步骤2:4-甲基苯磺酸(3,3-二氟环戊基)甲酯

在0℃，向(3,3-二氟环戊基)甲醇(300mg,2.20mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入4-二甲基氨基吡啶(323mg,2.64mmol)和4-甲基苯-1-磺酰氯(504mg,2.64mmol)。加入后，将反应混合物在25℃搅拌18h并通过加入水(10mL)淬灭。将混合物用二氯甲烷萃取(2x20mL)。将合并的有机层用水(2x20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-甲基苯磺酸(3,3-二氟环戊基)甲酯(300mg,47％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤3:1,1-二氟-3-(碘甲基)环戊烷

将4-甲基苯磺酸(3,3-二氟环戊基)甲酯(100mg,0.34mmol)和碘化钠(154mg,1.03mmol)的丙酮(5mL)混合物在40℃加热18h并在减压下浓缩。将残留物用乙酸乙酯(30mL)稀释并用水(3x20mL)、盐水(2x20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗1,1-二氟-3-(碘甲基)环戊烷(84mg,99％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤4:1-[(3,3-二氟环戊基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1,1-二氟-3-(碘甲基)环戊烷(76mg,0.31mmol)、N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.512min,ESI+实测值[M+H]＝408.2.

实施例570

WX方法083

1-苄基-N-(6S)-2-(1-氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:1-氟环丙烷甲酸丁酯

在0℃，将1-氟环丙烷甲酸(6.00g,57.65mmol)的乙腈(60mL)溶液滴加加入DBU(9.65g,63.41mmol)和1-碘丁烷(11.67g,63.41mmol)。将得到的混合物在25℃搅拌12h并通过加入水(100mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗1-氟环丙烷甲酸丁酯(7.5g,81％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤2:3-(1-氟环丙基)-3-氧代丙腈

在-78℃，向乙腈(3.0mL,51.5mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液滴加加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液,21.0mL,51.5mmol)。将得到的混合物在相同温度搅拌30分钟并加入1-氟环丙烷甲酸丁酯(7.5g,46.8mmol)。加入后，将反应混合物在室温搅拌2h，然后通过加入饱和的氯化铵(50mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(2x100mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗3-(1-氟环丙基)-3-氧代丙腈(3.7g,62％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤3:5-(1-氟环丙基)-1H-吡唑-3-胺

将3-(1-氟环丙基)-3-氧代丙腈(3.7g,29.11mmol)和肼水合物(50mL)的丙-2-醇(30mL)混合物在80℃加热12h，然后在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到5-(1-氟环丙基)-1H-吡唑-3-胺(0.75g,18％)，为黄色油状物。LCMS R

LCMS(0至30％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3分钟)保留时间0.95min,ESI+实测值[M+H]＝142.1.

步骤4:N-(5-(1-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)甲酰胺

将5-(1-氟环丙基)-1H-吡唑-3-胺(750mg,5.31mmol)和甲酸(15mL)的混合物在110℃加热12h，然后在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到N-[5-(1-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基]甲酰胺(600mg,67％)，为黄色固体。

步骤5:5-(1-氟环丙基)-N-甲基-1H-吡唑-3-胺

在0℃，向搅拌的N-[5-(1-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基]甲酰胺(600mg,3.55mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入硼烷(10M的Me

LCMS(0至30％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3.0mins)保留时间1.44min,ESI+实测值[M+H]＝156.1.

步骤6:4-氯-N-(5-(1-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基)-N-甲基丁酰胺

将5-(1-氟环丙基)-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(380mg,2.45mmol)和4-氯丁酰氯(2mL)的混合物在60℃加热2.5h，然后通过加入甲醇(10mL)淬灭。将混合物搅拌30mn，然后在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到4-氯-N-[5-(1-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基-丁酰胺(450mg,70％)，为黄色油状物。LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.75min,ESI+实测值[M+H]＝259.9.

步骤7:2-(1-氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将4-氯-N-[5-(1-氟环丙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基-丁酰胺(400mg,1.54mmol)和碳酸铯(1.0g,3.08mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌12h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到2-(1-氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤8:

2-(1-氟环丙基)-6-碘-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5a][1,3]二氮杂

在-15℃，向搅拌的2-(1-氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至30％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间2.07min,ESI+实测值[M+H]＝350.0.

步骤9:6-叠氮基-2-(1-氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将2-(1-氟环丙基)-6-碘-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤10:6-氨基-2-(1-氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向6-叠氮基-2-(1-氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS R

LCMS(0至30％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.48min,ESI+实测值[M+H]＝239.1.

步骤11:1-苄基-N-(6S)-2-(1-氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(51mg,0.25mmol)、6-氨基-2-(1-氟环丙基)-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1-苄基-N-(6S)-2-(1-氟环丙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.672min,ESI+实测值[M+H]＝424.2

SFC条件:柱:Chiralcel AD-3 50x4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO

实施例571、572和573

WX方法115

7-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

(7S)-7-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

(7R)-7-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

以与WX方法113类似的方式进行酰胺偶联(RIP1K_experimental_3

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.017min,ESI+实测值[M+H]＝404.3.

通过手性SFC分离另一批外消旋物质(60mg)，得到:

(7S)-7-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.011min,ESI+实测值[M+H]＝404.4.

(7R)-7-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.006min,ESI+实测值[M+H]＝404.4.

SFC条件:柱:Chiralcel IC-3 150×4.6mm I.D.,3um流动相:40％异丙醇(0.05％DEA)在CO

实施例574和575

7-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法113类似的方式进行酰胺偶联(RIP1K_experimental_3

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.920min,ESI+实测值[M+H]＝406.3.

通过手性SFC分离另一批外消旋物质(50mg)，得到:

(7S)-7-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.95min,ESI+实测值[M+H]＝406.2.

SFC条件:柱:Chiralcel AD-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO

实施例576

1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,7-二甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法085类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(15％至45％乙腈,0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(2-氟苯基)甲基]-N-1,7-二甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,7-二甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.77min,ESI+实测值[M+H]＝398.1

SFC条件:柱:Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO

实施例577

1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,7-二甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法085类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(18％至48％乙腈,0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-1,7-二甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,7-二甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.796min,ESI+实测值[M+H]＝416.1

SFC条件:柱:Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO

实施例578

1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-[(3R)-1,7-二甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法085类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(20％至50％乙腈,0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-(1,7-二甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-[(3R)-1,7-二甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.762min,ESI+实测值[M+H]＝416.2

SFC条件:柱Chiralcel OJ-3 150x4.6mm I.D.,3um,流动相:A:CO

实施例579

7-苯基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法113类似的方式进行酰胺偶联(RIP1K_experimental_3

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.889min,ESI+实测值[M+H]＝392.3.

实施例580

1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(3R)-1,9-二甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法043类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(5％至35％乙腈,0.05％HCl的水溶液)，得到N-(1,9-二甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(3R)-1,9-二甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.447min,ESI+实测值[M+H]＝398.0

SFC条件:柱:Chiralpak OJ-3 150x4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO

实施例581

1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,9-二甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法100类似的方式进行酰胺偶联(RIP1K_experimental_3

1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,9-二甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.549min,ESI+实测值[M+H]＝416.0

SFC条件:柱:Chiralpak OJ-3 150x4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO

实施例582

1-[(2-氯苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法073类似的方式进行酰胺偶联(RIP1K_experimental_3

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.633min,ESI+实测值[M+H]＝400.0.

实施例583

WX方法052

N-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:

1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯

向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(50mg,0.39mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液加入2-(三氟甲基)苄基溴(112mg,0.47mmol)和碳酸钾(81mg,0.59mmol)。将混合物在40℃搅拌2h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过制备TLC纯化(50％乙酸乙酯的石油醚溶液,R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.690min,ESI+实测值[M+H]＝286.0

步骤2:1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸

将1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(100mg,0.35mmol)和氢氧化锂(42mg,1.75mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(2mL)混合物在15℃搅拌2h。将混合物过滤并通过加入1N HCl将滤液调节至pH＝6。将溶液用二氯甲烷萃取(3x20mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(86mg,90％)，为无色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤3:N-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向搅拌的(6S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.935min,ESI+实测值[M+H]＝434.3

实施例584

N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法052类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈17-47％/0.05氢氧化铵的水溶液)，得到N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.971min,ESI+实测值[M+H]＝448.3

实施例585

WX方法055

1-苄基-N-(6S)-2-环丙基-5-氧代-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:5-环丙基-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-3-胺

向2,4-二甲氧基苯甲醛(29.7g,178.6mmol)和5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(20.0g,162.4mmol)的1,2-二氯乙烷(400mL)溶液加入乙酸(9.75g,162.4mmol)。将反应物溶液在25℃搅拌12h，然后将三乙酰氧基硼氢化钠(51.6g,243.6mmol)加至混合物。再持续搅拌24h并将反应物通过加入水(300mL)淬灭。将得到的混合物用二氯甲烷萃取(3x200mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-环丙基-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-3-胺(8.0g,18％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤2:4-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]丁酰胺

在25℃，向5-环丙基-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-3-胺(8.00g,29.3mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.18g,1.5mmol)的二氯甲烷(400mL)混合物中加入N,N-二异丙基乙基胺(29.02mL,176.0mmol)和4-氯丁酰氯(19.65mL,176.0mmol)。将得到的混合物在25℃搅拌12h，然后通过加入甲醇(5mL)淬灭。将混合物搅拌0.5h，然后在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]丁酰胺(4.00g,36.2％产率)，为黄色油状物。LCMS R

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间1.07min,ESI+实测值[M+H]＝378.2

步骤3:2-环丙基-4-[(3,5-二甲氧基苯基)甲基]-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将4-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]丁酰胺(4.0g,10.59mmol)和碳酸钾(4.4g,31.76mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(80mL)混合物在70℃搅拌2h，然后在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-60％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-环丙基-4-[(3,5-二甲氧基苯基)甲基]-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.816min,ESI+实测值[M+H]＝342.3

步骤4:2-环丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-碘-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

在-15℃，将2-环丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.865min,ESI+实测值[M+H]＝468.0

步骤5:

6-叠氮基-2-环丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向2-环丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-碘-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.853min,ESI+实测值[M+H]＝383.1

步骤6:

6-氨基-2-环丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向80％聚合物-结合的三苯基膦(5.1g)的四氢呋喃(25mL)溶液加入水(5mL)，随后加入6-叠氮基-2-环丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤7:

1-苄基-N-[2-环丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将6-氨基-2-环丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间1.098min,ESI+实测值[M+H]＝542.3

步骤8:

1-苄基-N-(6S)-2-环丙基-5-氧代-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1-苄基-N-[2-环丙基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1-苄基-N-[(6S)-2-环丙基-5-氧代-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.869min,ESI+实测值[M+H]＝392.0

1-苄基-N-[(6R)-2-环丙基-5-氧代-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.737min,ESI+实测值[M+H]＝392.0

SFC条件:柱:Chiralpak AS-3 150x4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO

实施例586

WX方法054

1-苄基-N-(6S)-2-甲基-5-氧代-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-胺

向2,4-二甲氧基苯甲醛(18.8g,113.2mmol)和5-甲基-1H-吡唑-3-胺(10.0g,102.9mmol)的1,2-二氯乙烷(100mL)溶液加入乙酸(6.1g,102.9mmol)。将反应溶液在25℃搅拌12h，然后将三乙酰氧基硼氢化钠(32.7g,154.4mmol)加至混合物。再持续搅拌24h并将反应通过加入水(200mL)淬灭。将得到的混合物用二氯甲烷萃取(3x100mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,40至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-胺(3.0g,12％)，为棕色油状物，其直接用于下一步骤。LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.617min,ESI+实测值[M+H]＝248.1

步骤2:4-氯-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)丁酰胺

在0℃，向N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-胺(7.00g,28.31mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(17.42mL,169.84mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液加入4-二甲基氨基吡啶(0.35g,2.83mmol)和4-氯丁酰氯(11.97g,84.92mmol)。加入后，将混合物在20℃搅拌12h，然后通过加入甲醇(10mL)淬灭。将混合物搅拌0.5h，然后在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-氯-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)丁酰胺(2.5g,25.1％产率)，为浅黄色油状物。LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.875min,ESI+实测值[M+H]＝352.1

步骤3:4-[(3,5-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将4-氯-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)丁酰胺(800mg,2.27mmol)和碳酸铯(1482mg,4.55mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合物在20℃搅拌3h，然后在减压下浓缩。将残留物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-[(3,5-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤4:

4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-碘-2-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

在-15℃，将4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤5:6-叠氮基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-碘-2-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤6:6-氨基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将6-叠氮基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.618min,ESI+实测值[M+H]＝331.0

步骤7:1-苄基-N-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将6-氨基-4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间1.068min,ESI+实测值[M+H]＝515.9

步骤8:

1-苄基-N-(6S)-2-甲基-5-氧代-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1-苄基-N-[4-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1-苄基-N-(6S)-2-甲基-5-氧代-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.689min,ESI+实测值[M+H]＝366.0

1-苄基-N-(6R)-2-甲基-5-氧代-4,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.684min,ESI+实测值[M+H]＝366.1

SFC条件:柱:Chiralpak AS-H 250×4.6mm I.D.,5um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在5.0min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续2.5min流速:2.5mL/min柱温:35℃.

实施例587

WX方法034

1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:1-(溴甲基)-2-甲氧基苯

将2-甲基苯甲醚(2.0g,16.37mmol)、NBS(2.91g,16.37mmol)和AIBN(0.05g,0.28mmol)的1,2-二氯乙烷(30mL)混合物在88℃搅拌3h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-(溴甲基)-2-甲氧基-苯(1.2g,37％)，为白色固体。

步骤2:1-(2-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯

将1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(395mg,3.11mmol)、碳酸钾(859mg,6.22mmol)和1-(溴甲基)-2-甲氧基苯(750mg,3.73mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合物在25℃搅拌12h，然后过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至40％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(400mg,52％)，为白色固体。

步骤3:1-(2-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸

将1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(230mg,0.93mmol)和氢氧化锂(111mg,4.65mmol)的四氢呋喃(4mL)和水(1mL)混合物在25℃搅拌3h并将有机溶剂在减压下蒸发。通过加入20％HCl水溶液将水性残留物调节至pH＝1～2。将得到的固体通过过滤收集并干燥，得到粗1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(150mg,69％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。

步骤4:1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向搅拌的1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(49mg,0.21mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入(6S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.48min,ESI+实测值[M+H]＝396.1.

实施例588

WX方法062

1-(o-甲苯基甲基)-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:1-(2-甲基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯

向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(200mg,1.57mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液加入碳酸钾(435mg,3.14mmol)和1-(溴甲基)-2-甲基苯(349mg,1.89mmol)。将混合物在25℃搅拌2h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至80％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-(2-甲基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(240mg,66％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。

步骤2:1-(2-甲基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸

将1-(2-甲基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(240mg,1.03mmol)和氢氧化钾(124mg,5.19mmol)的四氢呋喃/甲醇/水(5mL,2:2:1)混合物在25℃搅拌2h。将有机溶剂在减压下蒸发，并将混合物用水(20mL)稀释。通过加入2N HCl将溶液调节至pH＝4。将得到的固体通过过滤收集并干燥，得到粗1-(2-甲基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(180mg,80％)，为白色固体，直接用于下一步骤.

步骤3:

1-(o-甲苯基甲基)-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将(6S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％氢氧化铵酸，历经3mins)保留时间1.48min,ESI+实测值[M+H]＝380.2.

实施例589

1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法034类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈22-52％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.55min,ESI+实测值[M+H]＝410.1.

实施例590

1-[(2-氰基苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法059类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈20-50％/HCl的水溶液)，得到1-[(2-氰基苯基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.544min,ESI+实测值[M+H]＝405.3.

实施例591

1-(o-甲苯基甲基)-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法062类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈30-60％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-(o-甲苯基甲基)-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％氢氧化铵酸，历经3mins)保留时间1.565min,ESI+实测值[M+H]＝394.2.

实施例592

1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法034类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈22-52％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.68min,ESI+实测值[M+H]＝436.1.

实施例593

WX方法059

1-[(2-氰基苯基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:1-(2-氰基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯

向2-(溴甲基)苯甲腈(386mg,1.97mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液加入1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(250mg,1.97mmol)和碳酸钾(408mg,2.95mmol)。将混合物在25℃搅拌2h，然后过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-50％石油醚)，得到1-[(2-氰基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(240mg,50％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。

步骤2:1-(2-氰基苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸

将1-[(2-氰基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(150mg,0.62mmol)和氢氧化锂(74mg,3.1mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(2mL)混合物在搅拌2h。将有机溶剂在减压下蒸发并通过加入1N HCl将水溶液调节至pH＝5。将得到的混合物用二氯甲烷萃取(3x10mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，得到粗1-[(2-氰基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(150mg,85％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。

步骤3:1-[(2-氰基苯基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将(6S)-6-氨基-2-环丙基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间1.65min,ESI+实测值[M+H]＝431.3.

实施例594

1-[(3,3-二氟环戊基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法041类似的方式进行N-烷基化。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈0-40％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(3,3-二氟环戊基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％TFA，历经2.0mins)保留时间0.945min,ESI+实测值[M+H]＝434.3

实施例595

1-(2,6-二氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法140类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(35％至65％乙腈/0.05％HCl的水溶液)，得到1-(2,6-二氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3.0mins)保留时间1.851min,ESI+实测值[M+H]＝451.2.

实施例596

1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,7,9-三甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法096类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(18％至48％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-(2-氟苄基)-N-(1,7,9-三甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,7,9-三甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.724min,ESI+实测值[M+H]＝412.0

SFC条件:柱:Chiralpak OJ-3 150x4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO

实施例597

1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,7,9-三甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法096类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(18％至48％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-(2,6-二氟苄基)-N-(1,7,9-三甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,7,9-三甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.544min,ESI+实测值[M+H]＝430.1

SFC条件柱:Chiralpak OJ-3 150x4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO

实施例598

1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,7,9-三甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法096类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(18％至48％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-(2,5-二氟苄基)-N-(1,7,9-三甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-(3R)-1,7,9-三甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.540min,ESI+实测值[M+H]＝430.0

SFC条件:柱:Chiralpak OJ-3 150x4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO

实施例599

1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(3R)-1-甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法043类似的方式进行酰胺偶联。将获得的外消旋的化合物通过手性SFC分离，得到:

1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(3R)-1-甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.693min,ESI+实测值[M+H]＝384.2.

SFC条件:柱:Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:甲醇(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min流速:2.8mL/min柱温:40℃.

实施例600

1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-[(3R)-1-甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法096类似的方式进行酰胺偶联。将获得的外消旋的化合物通过手性SFC分离，得到:

1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-[(3R)-1-甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.681min,ESI+实测值[M+H]＝402.1

SFC条件:柱:Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:甲醇(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min流速:2.8mL/min柱温:40℃

实施例601

1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(7R)-9-甲基-8-氧代-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

以与WX方法043类似的方式进行酰胺偶联。将获得的外消旋的化合物通过手性SFC分离，得到:

1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(7R)-9-甲基-8-氧代-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.293,ESI+实测值[M+H]＝384.2.

SFC条件:柱:Chiralcel OJ-3 250×30mm I.D.,10um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:25％至25％,流速:60mL/min,柱温.:40℃.

实施例602

1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-[(7R)-9-甲基-8-氧代-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

以与WX方法096类似的方式进行酰胺偶联。将获得的外消旋的化合物通过手性SFC分离，得到:

1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-[(7R)-9-甲基-8-氧代-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.293,ESI+实测值[M+H]＝402.1

SFC条件:柱:Chiralcel OJ-3 250×30mm I.D.,10um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:从25％至25％,流速:60mL/min,柱温.:40℃.

实施例603

1-[(2-氰基苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法059类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈14-44％/HCl的水溶液)，得到1-[(2-氰基苯基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％氢氧化铵酸，历经3mins)保留时间1.732min,ESI+实测值[M+H]＝391.1.

实施例604

1-(o-甲苯基甲基)-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法062类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈30-60％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-(o-甲苯基甲基)-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％氢氧化铵酸，历经3mins)保留时间1.69min,ESI+实测值[M+H]＝420.2.

实施例605

1-异丙基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂

以与WX方法142类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈32％至62％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-异丙基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.787min,ESI+实测值[M+H]＝403.0.

实施例606

1-异丙基-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂

以与WX方法142类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈32％至62％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-异丙基-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.787min,ESI+实测值[M+H]＝399.0.

实施例607

1-异丙基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂

以与WX方法142类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈35％至65％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-异丙基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.770min,ESI+实测值[M+H]＝401.0.

实施例608

WX方法096

1-苄基-N-(3R)-1,7,9-三甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:7-溴-1,9-二甲基-4,5-二氢-1H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向1,9-二甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤2:1,7,9-三甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将7-溴-1,9-二甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤3:3-碘-1,7,9-三甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

在-15℃，向1,7,9-三甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤3:3-叠氮基-1,9-二甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将3-碘-1,9-二甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤4:3-氨基-1,7,9-三甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将3-叠氮基-1,7,9-三甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤5:

1-苄基-N-(3R)-1,7,9-三甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将3-氨基-1,7,9-三甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1-苄基-N-(3R)-1,7,9-三甲基-2-氧代-4,5-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.332min,ESI+实测值[M+H]＝394.2.

SFC条件:柱:Chiralpak OJ-3 150x4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO

实施例609

WX方法140

1-(2,6-二氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:(Z)-2,4,6-三氯-5-((2-(2,6-二氟苯基)亚肼基)甲基)嘧啶

在0℃，向2,4,6-三氯嘧啶-5-甲醛(1.0g,4.73mmol)的四氢呋喃(400mL)溶液加入(2,6-二氟苯基)肼(682mg,4.7 3mmol)。将混合物在20℃搅拌1.5h并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到(Z)-2,4,6-三氯-5-((2-(2,6-二氟苯基)亚肼基)甲基)嘧啶(1.2g,75％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。

步骤2:4,6-二氯-1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶

将2,6-二氟-N-[(Z)-(2,4,6-三氯嘧啶-5-基)亚甲基氨基]苯胺(600mg,1.78mmol)的乙腈(4mL)溶液在微波条件下在150℃加热1.5h。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到4,6-二氯-1-(2,6-二氟苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶(500mg,93％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。

步骤3:6-氯-1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶

将4,6-二氯-1-(2,6-二氟苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶(500mg,1.66mmol)、锌(326mg,4.98mmol)的水(10mL)和四氢呋喃(10mL)混合物在100℃加热1h。冷却后，将反应物用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将合并的有机层用水(2x10mL)、盐水(1x10mL)洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶100-200目,0-20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-氯-1-(2,6-二氟苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶(350mg,79％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。

步骤4:1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈

向1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(63mg,0.56mmol)和氰化钠(110mg,2.25mmol)的二甲基亚砜(8mL)溶液加入6-氯-1-(2,6-二氟苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶(300mg,1.13mmol)的水(4mL)溶液。将反应混合物在25℃搅拌12h并用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-(2,6-二氟苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(100mg,35％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。

步骤5:1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯

向1-(2,6-二氟苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈(100mg,0.39mmol)的甲醇(5mL)溶液加入HCl(4N的甲醇溶液,5mL)。将反应混合物在20℃搅拌3h并在减压下浓缩，得到粗1-(2,6-二氟苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(50mg,44％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤6:1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸

将1-(2,6-二氟苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(40mg,0.14mmol)和氢氧化锂(23mg,0.55mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(2mL)混合物在20℃搅拌2h。将有机溶剂在减压下浓缩并通过加入1N HCl将水溶液调节至pH＝3。将混合物用二氯甲烷萃取(2x10mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，得到粗1-(2,6-二氟苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸(30mg,78％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。

步骤6:1-(2,6-二氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.934min,ESI+实测值[M+H]＝453.3.

实施例610

WX方法103

(S)-N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:1-氨基-5-苯基-吡咯烷-2-酮

向N-(2-氧代-5-苯基-吡咯烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(350mg,1.3mmol)的乙酸乙酯(3mL)溶液加入HCl(4N的乙酸乙酯溶液,3.0mL,12.0mmol)。将混合物在20℃搅拌1h并在减压下浓缩。将残留物通过加入饱和的碳酸氢钠(10mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将合并的有机层用水(3x20mL)、盐水(2x20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗1-氨基-5-苯基-吡咯烷-2-酮(190mg,85％)，为白色固体。

步骤2:(2Z)-2-氨基-2-(2-氧代-5-苯基-吡咯烷-1-基)亚氨基-乙酸乙酯

向搅拌的1-氨基-5-苯基-吡咯烷-2-酮(270mg,1.53mmol)的乙醇(8.0mL)溶液中加入氨基(硫代)乙酸乙酯(224mg,1.69mmol)。将混合物在90℃搅拌4h并冷却至室温。将溶液用乙酸乙酯(15mL)稀释，用水(2x5mL)、盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗(2Z)-2-氨基-2-(2-氧代-5-苯基-吡咯烷-1-基)亚氨基-乙酸乙酯(400mg,95％)，为黄色油状物。LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.581min,ESI+实测值[M+H]＝275.9.

步骤3:

(S)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯和

(R)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯

将(2Z)-2-氨基-2-(2-氧代-5-苯基-吡咯烷-1-基)亚氨基-乙酸乙酯(400mg,1.45mmol)的POCl

(S)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(峰1,保留时间＝4.063min)(130mg,42％)，为黄色油状物。LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.629min,ESI+实测值[M+H]＝257.8.

(R)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(峰1,保留时间＝5.844min)(135mg,43％)，为黄色油状物。LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.631min,ESI+实测值[M+H]＝257.8.

SFC条件:柱:Lux Cellulose-2 150×4.6mm I.D.,3μm流动相:A:CO2；B:MeOH(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min.流速:2.8mL/min.柱温:40℃.

步骤4:

(S)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸

向(5S)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(130mg,0.51mmol)的四氢呋喃(2mL)/甲醇(2mL)/水(1mL)溶液加入氢氧化锂水合物(127.2mg,3.03mmol)。将混合物在25℃搅拌1h并用水(10mL)稀释。通过加入1N HCl将溶液调节至pH＝4-5。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x15mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗(S)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(105mg,90％)，为浅黄色固体，其直接用于下一步骤。

步骤5:

(S)-N-((S)-2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.752min,ESI+实测值[M+H]＝406.1.

实施例611

(5S)-5-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂

以与WX方法103类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(35％至65％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(5S)-5-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.800min,ESI+实测值[M+H]＝426.0.

实施例612

(5S)-5-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂

以与WX方法103类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(40％至70％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(5S)-5-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.798min,ESI+实测值[M+H]＝424.1.

实施例613

(5S)-5-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

以与WX方法103类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(38％至68％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(5S)-5-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.823min,ESI+实测值[M+H]＝404.1.

实施例614

(5S)-5-苯基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法103类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(22％至52％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(5S)-5-苯基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

实施例615

(5R)-5-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法108类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(23％至53％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(5R)-5-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.759min,ESI+实测值[M+H]＝406.1.

实施例616

WX方法155

N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤1:2'-氯-5'H-螺[环丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-酮

在-78℃，向2,2,6,6-四甲基哌啶(26.7g,189.2mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液,76.0mL,189.2mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h并加入2-氯嘧啶-5-甲酸(10.0g,63.1mmol)。将反应混合物在-78℃再搅拌2h并加入环丁酮(13.2g,189.2mmol)。加入后，将反应混合物在25℃搅拌16h并通过加入饱和的氯化铵(50mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x200mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至5％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2'-氯螺[环丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-酮(4.2g,32％)，为黄色固体。

步骤2:2'-氯-5'H-螺[环丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-醇

在-70℃，向2'-氯螺[环丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-酮(1.0g,4.75mmol)的甲苯(5mL)溶液加入二异丁基氢化铝(14.2mL,14.2mmol,1.0M的甲苯溶液)。将得到的溶液在-70℃搅拌0.5h并通过加入饱和的氯化铵(20mL)淬灭。将混合物过滤，并将滤液用乙酸乙酯萃取(3x30mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥，得到粗2'-氯-5'H-螺[环丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-醇(850mg,84％)，为黄色油状物。LCMS R

步骤3:2'-氯-5'H-螺[环丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]

在0℃，向2'-氯-5'H-螺[环丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-5'-醇(850mg,4.0mol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入三氟乙酸(4.6g,40.0mmol)。将混合物在0℃搅拌30min并加入三乙基硅烷(4.6g,39.98mmol)。加入后，将混合物在25℃搅拌12h并通过加入饱和的碳酸氢钠(20mL)淬灭。将得到的溶液用二氯甲烷萃取(3x20mL)。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至35％乙酸乙酯的石油醚溶液，得到2'-氯-5'H-螺[环丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶](200mg,32％)，为黄色固体。

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.94min,ESI+实测值[M+H]＝197.1.

步骤4:5'H-螺[环丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲腈

向2'-氯-5'H-螺[环丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶](200mg,1.02mmol)的二甲基亚砜(2mL)和水(1mL)溶液加入1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(143mg,1.27mmol)和氰化钠(150mg,3.06mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16h并用水(15mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x15mL)。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗5'H-螺[环丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲腈(200mg,94％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤5:5'H-螺[环丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸甲酯

将5'H-螺[环丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲腈(200mg,1.07mmol)的甲醇(5mL)混合物加入HCl(4N的甲醇溶液,5mL。将混合物在70℃加热12h并在减压下浓缩，得到粗5'H-螺[环丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸甲酯(225mg,98％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤6:5'H-螺[环丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸

将5'H-螺[环丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸甲酯(220mg,1mmol)和氢氧化锂水合物(419mg,10mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(5mL)混合物在20℃搅拌12h。将有机溶剂在减压下蒸发并通过加入1N HCl将水层调节至pH＝2-3。将混合物用二氯甲烷萃取(3x10mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗5'H-螺[环丁烷-1,7'-呋喃并[3,4-d]嘧啶]-2'-甲酸(150mg,73％)，为黄色固体。LCMS R

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间0.40min,ESI+实测值[M+H]＝207.1.

步骤7:N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.65min,ESI+实测值[M+H]＝381.1.

实施例617

N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂

以与WX方法155类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈25％至55％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.62min,ESI+实测值[M+H]＝403.1.

实施例618

N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂

以与WX方法155类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈22％至52％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.60min,ESI+实测值[M+H]＝401.1.

实施例619和620

(7S)-7-甲基-7-丙基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂

(7R)-7-甲基-7-丙基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂

以与WX方法N类似的方式进行酰胺偶联。将获得的外消旋的化合物通过手性SFC分离，得到:

(7S)-7-甲基-7-丙基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.815min,ESI+实测值[M+H]＝419.0.

(7R)-7-甲基-7-丙基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.997min,ESI+实测值[M+H]＝419.3.

SFC条件:柱:Chiralcel OJ-3 100x4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO

实施例621

(5R)-5-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂

以与WX方法108类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(30％至60％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(5R)-5-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.796min,ESI+实测值[M+H]＝426.0

实施例622

(5R)-5-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂

以与WX方法108类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(26％至56％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(5R)-5-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.797min,ESI+实测值[M+H]＝424.0

实施例623

WX方法108

(5R)-5-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤1:(5R)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸

向(5R)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(130mg,0.51mmol)的四氢呋喃(2mL)/甲醇(2mL)/水(1mL)溶液加入氢氧化锂水合物(127.2mg,3.03mmol)。将混合物在25℃搅拌1h并用水(10mL)稀释。通过加入1N HCl将溶液调节至pH＝4-5。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x15mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗(5S)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(110mg,95％)，为浅黄色固体，其直接用于下一步骤。

步骤2:

(5R)-5-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.801min,ESI+实测值[M+H]＝404.1.

实施例624

(5R)-5-苯基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法108类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(28％至58％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到(5R)-5-苯基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.727min,ESI+实测值[M+H]＝392.0.

实施例625和626

WX方法113

(7S)-7-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂

步骤1:1-氨基-3-苯基吡咯烷-2-酮

向N-(2-氧代-3-苯基-吡咯烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g,5.1mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液加入HCl(4N的乙酸乙酯溶液,12.0mL,48.0mmol)。将混合物在20℃搅拌3h并在减压下浓缩。将残留物通过缓慢加入饱和的碳酸氢钠(30mL)淬灭。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗1-氨基-3-苯基-吡咯烷-2-酮(590mg,66％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。

步骤2:2-亚氨基-2-((2-氧代-3-苯基吡咯烷-1-基)氨基)乙酸乙酯

向1-氨基-3-苯基-吡咯烷-2-酮(590mg,3.35mmol)的乙醇(10mL)溶液加入2-乙氧基-2-亚氨基-乙酸乙酯(1458mg,10.04mmol)。将混合物在40℃搅拌12h并在减压下浓缩，得到粗(2Z)-2-氨基-2-(2-氧代-3-苯基-吡咯烷-1-基)亚氨基-乙酸乙酯(1370mg,100％)，其直接用于下一步骤。

步骤3:

7-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯

将(2Z)-2-氨基-2-(2-氧代-3-苯基-吡咯烷-1-基)亚氨基-乙酸乙酯(1370mg,4.98mmol)的三氯氧化磷(5mL)溶液在120℃搅拌1h。冷却后，将混合物通过加入饱和的碳酸氢钠(20mL)缓慢淬灭并用二氯甲烷萃取(3x20mL)。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到7-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(390mg,31％)，为浅黄色固体。

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.95min,ESI+实测值[M+H]＝258.1.

步骤4:7-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸

将(7S)-7-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(340mg,1.32mmol)和氢氧化锂水合物(555mg,13.22mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(5mL)混合物在20℃搅拌12h。将有机溶剂在减压下蒸发并通过加入20％HCl将水性残留物调节至pH＝2-3。将混合物用二氯甲烷萃取(5x30mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗7-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(260mg,85％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。

步骤5:(7S)-7-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂

将7-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(33mg,0.14mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(33mg,0.17mmol)、1-羟基苯并三唑(29mg,0.21mmol)和(3s)-3-氨基-6,8-二氟-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂

将外消旋的物质通过手性SFC分离，得到:(7S)-7-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间2.22min,ESI+实测值[M+H]＝426.1.

(7R)-7-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间2.23min,ESI+实测值[M+H]＝426.2.

SFC条件:柱:Chiralcel AD-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO

实施例627和628

(7S)-7-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂

以与WX方法113类似的方式进行酰胺偶联。将该外消旋的物质(70mg)通过手性SFC分离，得到:

(7S)-7-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.730min,ESI+实测值[M+H]＝424.1.

(7R)-7-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂

SFC条件:柱:chiralpak AD-3(250mm*30mm,5um),3um流动相:A:CO2；B:EtOH(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min.流速:2.8mL/min.柱温:40℃.

实施例629

WX方法125

(8R)-8-(2-氟苯基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤1:(3-溴-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)(2-氟苯基)甲醇

在-78℃，向3,5-二溴-1-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑(2.0g,5.6mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，2.6mL,6.5mmol)。将混合物在-78℃搅拌1h，然后加入2-氟苯甲醛(1.4g,11.27mmol)的THF(2mL)溶液。加入后，将混合物在-78℃再搅拌1h，然后通过加入饱和的氯化铵(10mL)淬灭。将得到的混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到[5-溴-2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-(2-氟苯基)甲醇(1.0g,44％)，为浅黄色油状物。LCMS R

步骤2:

2-溴-8-(2-氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]

将[5-溴-2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-(2-氟苯基)甲醇(1000mg,2.5mmol)和对-甲苯磺酸(546mg,3.17mmol)的甲苯(20mL)混合物加热回流3h。将混合物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-溴-8-(2-氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]

步骤3:

8-(2-氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]

将2-溴-8-(2-氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.59min,ESI+实测值[M+H]＝277.8.

步骤4:

8-(2-氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]

将8-(2-氟苯基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]

步骤5:(8R)-8-(2-氟苯基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

(8R)-8-(2-氟苯基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.80min,ESI+实测值[M+H]＝438.1.

SFC:柱:Chiralcel AD-3 50×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在5min内从5％至40％的B并在5％保持0.2min，然后在1.4min内从5％至40％的B并在40％保持1.05min，然后5％的B持续0.35min柱温.:40℃

实施例630

(8S)-8-(2-氟苯基)-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂

以与WX方法125类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(35％至75％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-((S)-7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.79min,ESI+实测值[M+H]＝458.1.

SFC条件:柱:Chiralcel AD-3 50×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在5min内从5％至40％的B并在5％保持0.2min，然后在1.4min内从5％至40％的B并在40％保持1.05min，然后5％的B持续0.35min柱温.:40℃.

实施例631

WX方法138

1-(2-吡啶基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤1:N-[(Z)-(2,4,6-三氯嘧啶-5-基)亚甲基氨基]吡啶-2-胺

向2,4,6-三氯-5-嘧啶甲醛(1.0g,4.73mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入2-肼基吡啶(530mg,4.86mmol)。将混合物在20℃搅拌12h并加入水(20mL)、饱和的碳酸氢钠(10mL)。将得到的固体通过过滤收集并在减压下干燥，得到N-[(Z)-(2,4,6-三氯嘧啶-5-基)亚甲基氨基]吡啶-2-胺(900mg,63％)，为棕色固体，其直接用于下一步骤。

步骤2:4,6-二氯-1-(2-吡啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶

将N-[(Z)-(2,4,6-三氯嘧啶-5-基)亚甲基氨基]吡啶-2-胺(820mg,2.71mmol)的乙腈(30mL)溶液在微波条件下在110℃搅拌6h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至40％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4,6-二氯-1-(2-吡啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶(550mg,76％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。

步骤3:6-氯-1-(2-吡啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶

在0℃，向4,6-二氯-1-(2-吡啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶(550mg,2.07mmol)和锌(418mg,6.39mmol)的四氢呋喃(20mL)混合物中加入氢氧化铵(20mL)。将反应混合物搅拌1.5h并通过加入饱和的碳酸氢钠调节至pH＝9。将混合物过滤，并将滤液用乙酸乙酯萃取(2x50mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过制备TLC纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1,R

步骤4:1-(2-吡啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯

将6-氯-1-(2-吡啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶(180mg,0.78mmol)、三乙胺(0.88mL,6.32mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(57mg,0.08mmol)的甲醇(20mL)混合物在CO(35psi)下在70℃加热20h并过滤。将滤液在减压下蒸发，并将残留物通过制备TLC纯化(乙酸乙酯,R

步骤6:1-(2-吡啶基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

向(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.757min,ESI+实测值[M+H]＝416.0.

实施例632和633

1-(2-吡啶基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法138类似的方式进行酯-酰胺交换。将外消旋的化合物通过手性SFC分离，得到任意指定的对映异构体:

1-(2-吡啶基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.712min,ESI+实测值[M+H]＝418.0.

1-(2-吡啶基)-N-[(6R)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

SFC条件:柱:Chiralpak AD–3 50*4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO

实施例634

N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

以与WX方法129类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(22％至52％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

实施例635

WX方法131

N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:4-烯丙基四氢吡喃-4-甲酸乙酯

在-78℃，向四氢吡喃-4-甲酸乙酯(10.0g,63.22mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液加入二异丙基氨基锂(2N的四氢呋喃溶液,32.91mL,65.81mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30min，然后加入烯丙基溴(9.2g,75.86mmol)。将反应混合物在20℃搅拌16h并通过加入饱和的氯化铵(20mL)淬灭。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3x200mL)。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗4-烯丙基四氢吡喃-4-甲酸乙酯(9.0g,72％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤2:4-(2-氧代乙基)四氢吡喃-4-甲酸乙酯

将4-烯丙基四氢吡喃-4-甲酸乙酯(9.0g,45.39mmol)、四氧化锇(500mg,1.97mmol)和高碘酸钠(14.5g,68.09mmol)的四氢呋喃(100mL)和水(100mL)混合物在20℃搅拌2h。将混合物通过加入水(300mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取(3x200mL)。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-(2-氧代乙基)四氢吡喃-4-甲酸乙酯(4.0g,44％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤3:N-(1-氧代-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)氨基甲酸叔丁酯

向4-(2-氧代乙基)四氢吡喃-4-甲酸乙酯(4.0g,19.98mmol)的乙酸(20mL)和四氢呋喃(40mL)溶液加入肼甲酸叔丁酯(3.17g,23.97mmol)。将反应混合物在20℃搅拌2h并加入氰基硼氢化钠(3.77g,59.93mmol)。将反应混合物在50℃加热6h并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(17％至47％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-(1-氧代-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,18％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。

步骤4:2-氨基-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮盐酸盐

向N-(1-氧代-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.74mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液加入HCl(4N的乙酸乙酯溶液,10.0mL,40.0mmol)。将混合物在35℃搅拌12h并在减压下浓缩，得到粗2-氨基-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(120mg,95％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤5:

(Z)-2-氨基-2-((2-氧代-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-基)亚氨基)乙酸乙酯

向2-氨基-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮盐酸盐(100mg,0.59mmol)的乙醇(10mL)溶液加入2-乙氧基-2-亚氨基-乙酸乙酯(256mg,1.76mmol)。将混合物在30℃搅拌12h并在减压下浓缩，得到粗(2Z)-2-氨基-2-[(2-氧代-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-基)亚氨基]乙酸乙酯(130mg,82％)，为黄色油状物。LCMS R

步骤6:

2,3,5,5',6,6'-六氢螺[吡喃-4,7'-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑]-2'-甲酸乙酯

将(Z)-2-氨基-2-[(2-氧代-8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸-1-基)亚氨基]乙酸酯(180mg,0.67mmol)和三氯氧化磷(5mL,53.28mmol)的乙酸乙酯(10mL)混合物在120℃加热1h并冷却。将混合物通过加入水(20mL)缓慢淬灭并用二氯甲烷(3x20mL)萃取。将合并的有机层用20％碳酸氢钠(20mL)、盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至60％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到螺[5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,4'-四氢吡喃]-2-甲酸乙酯(85mg,51％)，为浅黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤7:

2,3,5,5',6,6'-六氢螺[吡喃-4,7'-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑]-2'-甲酸

将螺[5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,4'-四氢吡喃]-2-甲酸乙酯(80mg,0.32mmol)和氢氧化锂(153mg,6.37mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(5mL)混合物在20℃搅拌12h。蒸发有机溶剂后，通过加入1N HCl将混合物调节至pH＝6。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，得到粗螺[5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,4'-四氢吡喃]-2-甲酸(60mg,84％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤8:N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法129类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(22％至52％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.13min,ESI+实测值[M+H]＝400.2.

实施例636

WX方法134

4-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:3-溴-N-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺

在0℃向苯胺(329mg,3.54mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液加入双(三甲基硅烷基)氨基锂(1N的四氢呋喃溶液,12.86mL,12.86mmol)，然后加入3,5-二溴-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑(500mg,1.61mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15h并通过加入饱和氯化铵(10mL)淬灭。将混合物用二氯甲烷萃取(2x20mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到3-溴-N-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(500mg,96％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。

步骤2:3-溴-N-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺

向碘化钠(232mg,1.55mmol)和3-溴-N-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(500mg,1.55mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液加入氢化钠(60％,62mg,1.55mmol)。将反应混合物在50℃搅拌0.5小时，然后加入2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(408mg,1.95mmol)。加入后，将混合物在50℃再搅拌15h然后用冰水(5mL)稀释。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到3-溴-N-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(500mg,72％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤3:2-((3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)(苯基)氨基)乙醇

将3-溴-N-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(500mg,1.11mmol)和2,2,2-三氟乙酸(126mg,1.11mmol)的二氯甲烷(10mL)混合物在15℃搅拌15h并在减压下浓缩，得到粗2-(N-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2,6-二氟-苯氨基)乙醇(200mg,64％)，为棕色油状物。LCMS R

步骤4:3-溴-N-(2-溴乙基)-N-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-胺

将2-(N-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2,6-二氟-苯氨基)乙醇(100mg,0.35mmol)和三溴氧磷(101mg,0.35mmol)的乙腈(5mL)混合物在50℃加热15h并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到3-溴-N-(2-溴乙基)-N-(2,6-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(100mg,82％)，为棕色油状物。LCMS R

步骤5:2-溴-4-苯基-5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑

将3-溴-N-(2-溴乙基)-N-(2,6-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(90mg,0.26mmol)和碳酸钾(36mg,0.26mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在20℃搅拌15h，然后用冰水(3mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取(2x10mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-溴-4-苯基-5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑(50mg,73％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。

步骤6:4-苯基-5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸甲酯

将2-溴-4-苯基-5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑(50mg,0.19mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(13mg,0.02mmol)和三乙胺(191mg,1.88mmol)的甲醇(40mL)混合物在CO(40psi)下在70℃加热12h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-苯基-5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸甲酯(45mg,98％)，为黄色固体。LCMS R

步骤7:4-苯基-5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸

将4-苯基-5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸甲酯(40mg,0.16mmol)和氢氧化锂(20mg,0.82mmol)的四氢呋喃(10mL)和水(2mL)混合物在25℃搅拌15h。通过加入1N HCl将反应混合物调节至pH＝3并在减压下浓缩，得到粗4-苯基-5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(40mg,93％)，为黄色固体。LCMS R

步骤8:4-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将4-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(40mg,0.17mmol)、(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.752min,ESI+实测值[M+H]＝407.1

实施例637

N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂

以与WX方法164类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈38％至68％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经1.5mins)保留时间0.714min,ESI+实测值[M+H]＝414.9.

实施例638和639

(8S)-8-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂

以与WX方法121类似的方式进行酰胺偶联。将该外消旋的物质(30mg)通过手性SFC分离，得到:

(8S)-8-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.955min,ESI+实测值[M+H]＝440.2

(8R)-8-苯基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.955min,ESI+实测值[M+H]＝440.2

SFC条件:柱:Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min流速:2.8mL/min柱温:40℃.

实施例640和641

(8S)-8-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂

(8R)-8-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂

以与WX方法121类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(17％至47％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-((S)-6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

(8S)-8-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.956min,ESI+实测值[M+H]＝442.1.

(8R)-8-苯基-N-[(3S)-6,8-二氟-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.961min,ESI+实测值[M+H]＝442.1

SFC条件:柱:Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min流速:2.8mL/min柱温:40℃.

实施例642和643

(8S)-8-苯基-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂

(8R)-8-苯基-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂

以与WX方法121类似的方式进行酰胺偶联。将该外消旋的物质(30mg)通过手性SFC分离，得到:

(8S)-8-苯基-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.988min,ESI+实测值[M+H]＝438.2

(8R)-8-苯基-N-[(3S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-3,5-二氢-2H-1,5-苯并氧氮杂

SFC条件:柱:Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min流速:2.8mL/min柱温:40℃.

实施例644

1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法019类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈13-43％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

实施例645

WX方法129

N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤1:3-烯丙基四氢呋喃-3-甲酸甲酯

在-78℃，向四氢呋喃-3-甲酸甲酯(2.6g,19.98mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液加入双(三甲基硅烷基)氨基钠(1N的四氢呋喃溶液,20.0mL,20.0mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30min，然后加入烯丙基碘(5.0g,29.77mmol)。将反应混合物在-78℃再搅拌15min，然后通过加入饱和的氯化铵(20mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到3-烯丙基四氢呋喃-3-甲酸甲酯(1.9g,56％)，为黄色油状物，直接用于下一步骤。

步骤2:3-(2-氧代乙基)四氢呋喃-3-甲酸甲酯

将3-烯丙基四氢呋喃-3-甲酸甲酯(1.9g,11.16mmol)、四氧化锇(100mg,0.39mmol)和高碘酸钠(4.77g,22.33mmol)的四氢呋喃(30mL)和水(30mL)混合物在20℃搅拌2h。将混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到3-(2-氧代乙基)四氢呋喃-3-甲酸甲酯(1.0g,57％)，为黄色油状物，直接用于下一步骤.

步骤3:(6-氧代-2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)氨基甲酸叔丁酯

向3-(2-氧代乙基)四氢呋喃-3-甲酸甲酯(1.1g,6.39mmol)的乙酸(7.5mL)和四氢呋喃(15mL)溶液加入肼甲酸叔丁酯(1.01g,7.67mmol)。将反应混合物在20℃搅拌2h并加入氰基硼氢化钠(1.2g,19.17mmol)。将反应混合物在50℃加热16h并在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈17-47％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-(1-氧代-7-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,31％)，为白色固体，直接用于下一步骤.

步骤4:7-氨基-2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-6-酮

向N-(1-氧代-7-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,1.95mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液加入HCl(4N的乙酸乙酯溶液,5.0mL,20mmol)。将反应混合物在15℃搅拌4h并在减压下浓缩。将残留物溶解在水(10mL)中并通过加入饱和的碳酸氢钠(10mL)调节至pH＝10。将混合物用二氯甲烷萃取(8x20mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到2-氨基-7-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-1-酮(200mg,66％)，为黄色油状物，直接用于下一步骤.

步骤5:(Z)-2-氨基-2-((6-氧代-2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)亚氨基)乙酸乙酯

向2-氨基-7-氧杂-2-氮杂螺[4.4]壬-1-酮(200mg,1.28mmol)的乙醇(10mL)溶液加入2-乙氧基-2-亚氨基-乙酸乙酯(929mg,6.40mmol)。将混合物在40℃加热12h并在减压下浓缩，得到粗(2Z)-2-氨基-2-[(2-氧代-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-1-基)亚氨基]乙酸乙酯(150mg,46％)，为黄色油状物，直接用于下一步骤.

步骤6:

螺[5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,3'-四氢呋喃]-2-甲酸乙酯

将(2Z)-2-氨基-2-[(2-氧代-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-1-基)亚氨基]乙酸乙酯(150mg,0.59mmol)的三氯氧化磷(5mL,56.09mmol)溶液在120℃加热1h并冷却。将混合物通过加入水(20mL)缓慢淬灭并用二氯甲烷萃取(3x20mL)。将合并的有机层用20％碳酸氢钠(20mL)、盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至60％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到螺[5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,3'-四氢呋喃]-2-甲酸乙酯(80mg,57％)为浅黄色油状物，直接用于下一步骤.

步骤7:螺[5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,3'-四氢呋喃]-2-甲酸

将螺[5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,3'-四氢呋喃]-2-甲酸乙酯(80mg,0.34mmol)和氢氧化锂单水合物(141mg,3.37mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(3mL)混合物在20℃搅拌2h。将混合物在减压下浓缩并用水(10mL)稀释。通过加入1N HCl(5mL)将溶液调节至pH＝5，然后用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，得到粗螺[5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,3'-四氢呋喃]-2-甲酸(40mg,57％)，为黄色固体，直接用于下一步骤.

步骤8:N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

将螺[5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7,3'-四氢呋喃]-2-甲酸(20mg,0.10mmol)、1-羟基苯并三唑(25mg,0.19mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(40mg,0.21mmol)和(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

实施例646

N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法129类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(28％至58％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.626min,ESI+实测值[M+H]＝386.0.

实施例647

WX方法019

1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯

向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(200mg,1.57mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液加入碳酸钾(435mg,3.15mmol)和2-(氯甲基)-3-甲基吡啶(223mg,1.57mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(150mg,41％)，为无色油状物。LC-MS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.302min,ESI+实测值[M+H]＝232.9.

步骤2:1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸

将1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(100mg,0.43mmol)和氢氧化锂水合物(90mg,2.15mmol)的四氢呋喃/甲醇/水(5mL,2:2:1)混合物在25℃搅拌2h。将溶液用水(10mL)稀释并通过加入1M HCl调节至pH＝4-5。将得到的固体通过过滤收集并在减压下干燥，得到粗1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(90mg,96％)，为浅黄色固体，其直接用于下一步骤。

步骤3:

1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向搅拌的(6S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.135min,ESI+实测值[M+H]＝381.2.

实施例648

1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法019类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈18-48％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

实施例649

WX方法133

4-(2,6-二氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:3,5-二溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑

将3,4-二氢-2H-吡喃(13.19g,156.85mmol)、4-甲基苯磺酸(1.35g,7.84mmol)和3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(10.0g,44.08mmol)的四氢呋喃(50mL)混合物在25℃加热2h。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到3,5-二溴-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑(11g,80％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。

步骤2:3-溴-N-(2,6-二氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺

在0℃，向2,6-二氟苯胺(1.83g,14.15mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液加入双(三甲基硅烷基)氨基锂(1N的四氢呋喃溶液,12.86mL,12.86mmol)，然后加入3,5-二溴-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑(2.0g,6.43mmol)。将混合物在0℃搅拌15h并通过加入饱和的氯化铵(10mL)淬灭。将得到的混合物用二氯甲烷萃取(2x20mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-溴-N-(2,6-二氟苯基)-2-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-胺(1.2g,52％)，为黄色固体，直接用于下一步骤.

步骤3:3-溴-N-(2,6-二氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺

向5-溴-N-(2,6-二氟苯基)-2-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-胺(700mg,1.95mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液加入氢化钠(60％,78mg,1.95mmol)。将反应混合物在50℃搅拌0.5h，然后加入2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(408mg,1.95mmol)和碘化钠(292mg,1.95mmol)。将反应混合物在50℃搅拌15h并倒在冰水(5mL)中。将混合物用乙酸乙酯萃取(2x10mL)。将合并的有机层在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-溴-N-(2,6-二氟苯基)-2-四氢吡喃-2-基-N-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-胺(800mg,84％)，为黄色油状物。LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.893min,ESI+实测值[M+H]＝508.9.

步骤4:

2-((3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)(2,6-二氟苯基)氨基)乙醇

将5-溴-N-(2,6-二氟苯基)-2-四氢吡喃-2-基-N-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-胺(300mg,0.62mmol)和2,2,2-三氟乙酸(70mg,0.62mmol)的二氯甲烷(10mL)混合物在15℃搅拌15h，然后在减压下浓缩，得到粗2-(N-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2,6-二氟-苯氨基)乙醇(160mg,81％)，为棕色油状物，其没有进一步纯化。LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.551min,ESI+实测值[M+H]

步骤5:3-溴-N-(2-溴乙基)-N-(2,6-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺

将2-(N-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2,6-二氟-苯氨基)乙醇(160mg,0.50mmol)和三溴氧磷(144mg,0.50mmol)的乙腈(5mL)混合物在50℃加热15h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到3-溴-N-(2-溴乙基)-N-(2,6-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(100mg,52％)，为棕色油状物。LCMS R

步骤6:2-溴-4-(2,6-二氟苯基)-5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑

将3-溴-N-(2-溴乙基)-N-(2,6-二氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(100mg,0.26mmol)和碳酸钾(36mg,0.26mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在20℃搅拌15小时。将反应混合物用冰水(3mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(2x10mL)。将合并的有机层浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-溴-4-(2,6-二氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑(65mg,83％)，为白色固体。LCMS R

步骤7:

4-(2,6-二氟苯基)-5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸甲酯

将2-溴-4-(2,6-二氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑(60.0mg,0.20mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(13mg,0.02mmol)和三乙胺(0.27mL,1.99mmol)的甲醇(40mL)混合物在CO(40psi)下在70℃加热12h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0-50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-(2,6-二氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸甲酯(30mg,53％)，为黄色固体。LCMS R

步骤8:4-(2,6-二氟苯基)-5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸

将4-(2,6-二氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸甲酯(30mg,0.11mmol)和氢氧化锂(13mg,0.54mmol)的四氢呋喃(10mL)和水(2mL)混合物在25℃搅拌15h。通过加入1N HCl将反应混合物调节至pH＝3并在减压下浓缩，得到粗4-(2,6-二氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸甲酯(30mg,100％)，为黄色固体。LCMSR

步骤9:

4-(2,6-二氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将4-(2,6-二氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(25mg,0.09mmol)、(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.745min,ESI+实测值[M+H]＝443.0

实施例650

WX方法028

1-(2-吡啶基甲基)-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:1-(2-吡啶基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯

将1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(2.0g,15.7mmol)、碳酸钾(4.35g,31.5mmol)和2-(溴甲基)吡啶(2.71g,15.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合物在25℃搅拌16h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-(2-吡啶基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(1.6g,47％)，为浅黄色固体。

步骤2:1-(2-吡啶基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酸

将1-(2-吡啶基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(500mg,2.29mmol)和氢氧化钾(0.26g,4.58mmol)的乙醇(8mL)和水(2mL)混合物在25℃搅拌2h。在减压下除去溶剂。将残留物溶解在水(5mL)中并通过加入2N HCl调节至pH＝6并在减压下浓缩，得到粗1-(2-吡啶基甲基)-1,2,4-三唑-3-甲酸(0.70g,149％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。

步骤3:1-(2-吡啶基甲基)-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向1-羟基苯并三唑(7.5mg,0.06mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)溶液加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(79mg,0.42mmol)、(6S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

实施例651

1-(2-吡啶基甲基)-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法028类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈17-47％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-(2-吡啶基甲基)-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

实施例652

1-(2-吡啶基甲基)-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法028类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈17-47％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-(2-吡啶基甲基)-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2mins)保留时间0.747min,ESI+实测值[M+H]＝407.2.

实施例653

1-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法025类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈22-52％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

实施例654

WX方法025

1-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:1-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯

向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(128mg,1.01mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入碳酸钾(1746mg,12.63mmol)和2-(溴甲基)-3-氟-吡啶(240mg,1.26mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(120mg,40％产率)，为白色固体。

步骤2:1-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸

将1-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(120mg,0.51mmol)和氢氧化锂(114mg,4.75mmol)的四氢呋喃(8mL)和水(4mL)混合物在25℃搅拌16h。通过加入1N盐酸将混合物调节至pH＝6。将固体通过过滤收集并干燥，得到粗1-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(80mg,71％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。

步骤3:1-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向搅拌的(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

实施例655

1-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法025类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈22-52％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(3-氟-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

实施例656

1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法022类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈22-52％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

实施例657

WX方法022

1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:3-氯-2-(氯甲基)吡啶

在25℃向搅拌的(3-氯-2-吡啶基)甲醇(120mg,0.84mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入亚硫酰氯(497mg,4.18mmol)。加入后，将混合物搅拌2h，然后通过加入水(10mL)淬灭。通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液将溶液调节至pH＝11，然后用二氯甲烷萃取(2x50mL)。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗3-氯-2-(氯甲基)吡啶(130mg,96％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤2:1-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯

向1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(102mg,0.80mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入3-氯-2-(氯甲基)吡啶(130mg,0.80mmol)和碳酸钾(333mg,2.41mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16h并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(125mg,62％)，为白色固体。

步骤3:1-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸

将1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(125mg,0.50mmol)和氢氧化锂(104mg,4.35mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(2mL)混合物在25℃搅拌16h。通过加入1NHCl将混合物调节至pH＝6。将得到的固体通过过滤收集并在减压下干燥，得到粗1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(110mg,87％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。

步骤4:1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向搅拌的1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(35mg,0.15mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑(29mg,0.22mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(42mg,0.22mmol)和(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经3mins)保留时间1.26min,ESI+实测值[M+H]＝415.1.

实施例658

1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法022类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈22-52％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(3-氯-2-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

实施例659

1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(7R)-2,9-二甲基-8-氧代-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

以与WX方法091类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(20％至50％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-(2,9-二甲基-8-氧代-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(7R)-2,9-二甲基-8-氧代-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

SFC条件:柱:Chiralpak AD-3 150x4.6mm I.D.,3um流动相:40％乙醇(0.05％DEA)的CO

实施例660

1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-(7R)-2,9-二甲基-8-氧代-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

以与WX方法091类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(20％至50％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-(2,9-二甲基-8-氧代-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-N-(7R)-2,9-二甲基-8-氧代-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

SFC条件:柱:Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO

实施例661

1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-(7R)-2,9-二甲基-8-氧代-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

以与WX方法091类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(20％至50％乙腈/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-(2,9-二甲基-8-氧代-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-N-(7R)-2,9-二甲基-8-氧代-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.05％碳酸氢铵，历经3mins)保留时间1.852min,ESI+实测值[M+H]＝416.1

SFC条件:柱:Chiralcel OD-3 100x4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO

实施例662

WX方法082

1-苄基-N-(6S)-4-甲基-2-(3-吗啉代丙基)-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:N-(5-溴-1H-吡唑-3-基)甲酰胺

将化合物5-溴-1H-吡唑-3-胺(500g,3.1mol)的甲酸(1.5L)溶液在110℃回流3hr。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1,R

步骤2:5-溴-N-甲基-1H-吡唑-3-胺

平行进行两个反应，在0℃向氢化铝锂(105g,2.8mol)的四氢呋喃(2.6L)溶液加入化合物N-(5-溴-1H-吡唑-3-基)甲酰胺(265g,1.4mol)，并将反应混合物在10℃搅拌16hr。将两个反应合并，并将反应混合物用水(106mL)和15％NaOH水溶液(106mL)淬灭。将得到的固体过滤并用四氢呋喃(2x2L)洗涤。将滤液在减压下浓缩并将粗产物通过二氧化硅柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝50:1～3:1)，得到5-溴-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(200g,41％产率)，为黄色油状物。

步骤3:N-(3-溴-1H-吡唑-5-基)-4-氯-N-甲基丁酰胺

将化合物5-溴-N-甲基-1H-吡唑-3-胺(175g,1.0mol)和化合物4-氯丁酰氯(661g,4.7mol)的溶液在60℃搅拌1hr。在-30℃将反应混合物用甲醇(800mL)淬灭，并升温至0℃并搅拌1h。然后将混合物用NaOH水溶液(10M)中和至pH 6，将混合物浓缩，用二氯甲烷萃取(3x300mL)并将合并的滤液在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝1:0～30:1)，得到N-(3-溴-1H-吡唑-5-基)-4-氯-N-甲基丁酰胺(180g,64％产率)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤4:2-溴-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

平行进行两个反应，向化合物N-(3-溴-1H-吡唑-5-基)-4-氯-N-甲基丁酰胺(100g,356mmol)的乙腈(1L)溶液加入碳酸铯(232g,713mmol)并在30℃搅拌16hr。将两个反应合并用于后处理，过滤Cs

步骤5:2-溴-6-碘-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向化合物2-溴-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤6:6-叠氮基-2-溴-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将化合物2-溴-6-碘-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤7:6-氨基-2-溴-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向化合物6-叠氮基-2-溴-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤8:1-苄基-N-(2-溴-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将6-氨基-2-溴-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤9:

1-苄基-N-[4-甲基-5-氧代-2-(3-氧代丙基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1-苄基-N-(2-溴-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤10:

甲烷磺酸[(E)-3-[6-[(1-苄基-1,2,4-三唑-3-羰基)氨基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向(E)-1-苄基-N-(2-(3-羟基丙-1-烯-1-基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤11:

1-苄基-N-[4-甲基-2-[(E)-3-吗啉代丙-1-烯基]-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向甲烷磺酸[(E)-3-[6-[(1-苄基-1,2,4-三唑-3-羰基)氨基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤12:

1-苄基-N-(6S)-4-甲基-2-(3-吗啉代丙基)-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1-苄基-N-[4-甲基-2-[(E)-3-吗啉代丙-1-烯基]-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

通过手性SFC分离两批外消旋物质(40mg)，得到:

1-苄基-N-(6S)-4-甲基-2-(3-吗啉代丙基)-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.449min,ESI+实测值[M+H]＝493.3.

1-苄基-N-(6R)-4-甲基-2-(3-吗啉代丙基)-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.449min,ESI+实测值[M+H]＝493.3.

SFC条件:柱:chiralpak AD-3(100×4.6mm),3um流动相:A:CO2；B:MeOH(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min.流速:2.8mL/min.柱温:40℃.

实施例663

WX方法031

1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸

将1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(239mg,1.88mmol)、碳酸钾(520mg,3.76mmol)和3-(溴甲基)-2-甲基-吡啶(350mg,1.88mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物在25℃搅拌16h并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到粗1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(0.30g,69％)，为黄色油状物。

将上面的粗品用水(5mL)稀释并在25℃搅拌10min。通过加入2N HCl将混合物调节至pH＝6。将得到的混合物在减压下浓缩，得到粗1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(260mg,92％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。

步骤2:1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-N-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(79mg,0.41mmol)、(6S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

实施例664

1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法031类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈17-47％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经3mins)保留时间1.165min,ESI+实测值[M+H]＝395.2.

实施例665

1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法031类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈17-47％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-N-(6S)-2-环丙基-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

实施例666和667

WX方法127

(5R)-5-(2-氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:4-(4-溴-2-氟苯基)-4-氧代丁酸甲酯

向1-溴-3-氟苯(5.0g,28.57mmol)的1,2-二氯乙烷(100mL)溶液加入氯化铝(15.2g,114.29mmol)和4-氯-4-氧代丁酸甲酯(8.6g,57.14mmol)。将混合物在70℃加热12h并冷却。将反应物通过加入水(20mL)缓慢淬灭并用二氯甲烷萃取(2x100mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-(4-溴-2-氟-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯(2.0g,24％)，为黄色固体。LCMS R

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.995min,ESI+实测值[M+H]＝291.1

步骤2:(2-(4-溴-2-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯

向4-(4-溴-2-氟-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯(2.0g,6.91mmol)的四氢呋喃(10mL)和乙酸(5mL)溶液加入肼甲酸叔丁酯(1.3g,10.38mmol)。将混合物在40℃搅拌12h，然后加入氰基硼氢化钠(652mg,10.38mmol)。再持续搅拌6h，并将混合物在减压下浓缩。将残留物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(2x20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到N-[2-(2-氟苯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]氨基甲酸叔丁酯(800mg,78％)，为黄色油状物。LCMS R

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间1.067min,ESI+实测值[M-55]＝319.0

步骤3:(2-(2-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯

将N-[2-(4-溴-2-氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]氨基甲酸叔丁酯(800mg,2.14mmol)和Pd/C(10％,228mg,0.21mmol)的甲醇(10mL)混合物在25℃氢化(15psi)4h，然后过滤。将滤液在减压下浓缩，得到粗N-[2-(2-氟苯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]氨基甲酸叔丁酯(500mg,79％)，为白色固体。LCMS R

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经2.0mins)保留时间0.972min,ESI+实测值[M-55]＝239.1

步骤4:1-氨基-5-(2-氟苯基)吡咯烷-2-酮盐酸盐

向(2-(2-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,1.36mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液加入HCl(4N的乙酸乙酯溶液,1.0mL,4.0mmol)。将混合物在25℃搅拌4h，然后在减压下浓缩，得到粗1-氨基-5-(2-氟苯基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(400mg,100％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。

步骤5:(Z)-2-氨基-2-((2-(2-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-1-基)亚氨基)乙酸乙酯

向1-氨基-5-(2-氟苯基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(400mg,2.06mmol)的乙醇(10mL)溶液加入2-乙氧基-2-亚氨基-乙酸乙酯(1.8g,12.36mmol)。将混合物在40℃搅拌12h并在减压下浓缩，得到粗(2Z)-2-氨基-2-[2-(2-氟苯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]亚氨基-乙酸乙酯(500mg,82％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤6:7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯

将(2Z)-2-氨基-2-[2-(2-氟苯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]亚氨基-乙酸乙酯(500mg,1.7mmol)的三氯氧化磷(5.0mL,135.9mmol)溶液在120℃加热1h。冷却后，将混合物通过加入水(20mL)缓慢淬灭并用二氯甲烷萃取(3x20mL)。将合并的有机层用20％碳酸氢钠(20mL)、盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至60％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(400mg,85％)，为浅黄色油状物。LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.760min,ESI+实测值[M+H]＝275.9

步骤7:5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸

将5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(400mg,1.45mmol)和氢氧化钾的乙醇(20mL)和水(5mL)混合物在25℃搅拌12h。在减压下除去乙醇。将残留物用水(20mL)稀释并通过加入2N HCl调节至pH＝4。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，得到粗5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(200mg,55％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。

步骤8:

(5R)-5-(2-氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将(6S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(5R)-5-(2-氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(5S)-5-(2-氟苯基)-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

SFC条件:柱:Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min流速:2.8mL/min,柱温.:40℃.

实施例668和669

(5R)-5-(2-氟苯基)-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法127类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈22-52％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到5-(2-氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(5R)-5-(2-氟苯基)-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.76min,ESI+实测值[M+H]＝410.0.

(5S)-5-(2-氟苯基)-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.75min,ESI+实测值[M+H]＝410.0.

SFC条件:柱:Chiralcel OJ-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min流速:2.8mL/min,柱温.:40℃.

实施例670–697(“手性(Chiral)表1”):

在下面的各实施例中，溶剂A是CO

实施例698

Suzuki方法1

1-苄基-N-[2-(1-乙基吡唑-4-基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向微波瓶中，加入1-苄基-N-(2-溴-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

SFC条件:柱:Cellulose-1 150x21.2mm.,3μm流动相:A:CO2 B:甲醇(0.1％NH4OH).,等度梯度:40％B持续37.5min.流速:70mL/min柱温:40℃,

BPR:120巴.

实施例699

1-苄基-N-[2-(1-异丁基吡唑-4-基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

Suzuki方法1.(20mg,41％产率)

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.51min,ESI+实测值[M+H]＝488.2.

实施例700

5-溴-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

方法B.(74mg,90％产率)

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.10min,ESI+实测值[M+H]＝414.0.

实施例701

5-溴-N-[rac-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

方法B.(74mg,88％产率)

实施例702

5-苯基-N-[rac-(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

方法B，随后Suzuki方法1。(32mg,36％产率)

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间7.20min,ESI+实测值[M+H]＝426.1.

实施例703

5-苯基-N-[rac-(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

方法B，随后Suzuki方法1。(18mg,21％产率)

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间6.97min,ESI+实测值[M+H]＝412.1.

实施例704

1-苄基-N-[2-(1-乙基吡唑-3-基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

Suzuki方法1(38mg,61％产率)

LCMS(2至98％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间5.45min,ESI+实测值[M+H]＝460.2.

实施例705

方法GH5

1-苄基-N-[4-甲基-5-氧代-2-(吡唑-1-基甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:1-苄基-N-(2-(羟基甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向冷却至0℃的1-苄基-N-(2-甲酰基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤2:甲烷磺酸(6-(1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰氨基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向冷却至0℃的1-苄基-N-[2-(羟基甲基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤3:1-苄基-N-[4-甲基-5-氧代-2-(吡唑-1-基甲基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向甲烷磺酸(6-(1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰氨基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

实施例706

1-苄基-N-[4-甲基-2-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

根据方法GH5由2-甲基咪唑制备标题化合物。终步骤的产率:37mg,64％,作为白色固体获得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.44–7.25(m,5H),7.08(d,J＝1.3Hz,1H),6.71(d,J＝1.3Hz,1H),6.23(s,1H),5.48(s,2H),5.12–4.96(m,2H),4.39–4.23(m,2H),4.16(ddd,J＝14.5,12.6,6.6Hz,1H),3.20(s,3H),2.68–2.52(m,1H),2.44–2.34(m,1H),2.31(s,3H).LCMS RT＝2.66min[10min方法],m/z＝460.2[M+H]+.

实施例707

(S)-1-苄基-N-[2-(咪唑-1-基甲基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

根据方法GH5由咪唑制备标题化合物并将得到的外消旋体手性分离。终步骤的产率:12mg,22％(包括手性分离),作为白色固体获得。SFC条件:柱:Phenomenex LuxAmylose-1,50×4.6mm I.D.,3μm流动相:A:CO2 B:甲醇(0.1％NH4OH)等度的:35％B2.5min流速:4mL/min柱温:40℃,BPR:120巴.分析的SFC R

实施例708

4-(2-氟苯基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

根据方法GH6由2-氟苯基硼酸制备标题化合物。终步骤的产率:95mg,69％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(dt,J＝7.0,1.0Hz,1H),8.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.56(dddd,J＝8.4,7.2,5.3,1.8Hz,1H),7.53–7.48(m,1H),7.46–7.36(m,3H),7.36–7.26(m,2H),7.26–7.23(m,1H),7.19(t,J＝7.0Hz,1H),6.80(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),4.91(dt,J＝11.6,7.9Hz,1H),4.59(dd,J＝11.6,9.9Hz,1H),4.44(dd,J＝9.9,7.7Hz,1H),3.33(s,3H).LCMS RT＝5.64min[10min方法],m/z＝431.1[M+H]+.

实施例709和710

方法GH8

(4R)-4-(2-氟苯基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

向4-(2-氟苯基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

第一个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,R构型):SFC R

第二个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC R

实施例711

1-(3,3-二氟丙基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

根据方法GH7基于步骤2中获得的异构体1-(3,3-二氟烯丙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸异丙基酯制备标题化合物。终步骤的产率:59mg,70％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(d,J＝1.1Hz,1H),9.03(d,J＝7.8Hz,1H),8.48(d,J＝1.0Hz,1H),8.34(t,J＝1.1Hz,1H),7.55–7.50(m,1H),7.40–7.24(m,3H),6.15(tt,J＝56.2,4.4Hz,1H),4.93(dt,J＝10.5,8.2Hz,1H),4.70(t,J＝6.8Hz,2H),4.60–4.49(m,2H),3.35(s,3H),2.47–2.36(m,2H).LCMS RT＝5.00min[10min方法],m/z＝416.1[M+H]+.

实施例712

1-(1,1-二氟丙基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤1:1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯

向6-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(3000mg,15.150mmol,1.0当量)的2-丙醇(20mL)溶液加入三乙胺(6.33mL,45mmol,3.0当量)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1131mg,1.51mmol,0.10当量)。将反应容器用一氧化碳加压至120psi。然后将反应混合物在搅拌下加热至80℃反应16h。此后，将混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至10％异丙醇的二氯甲烷溶液)，得到1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯(1250mg,40％产率)，为红色固体。LCMS RT＝0.79min[2min方法],m/z＝206[M+H]+.

步骤2:1-(1,1-二氟烯丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯和1-(3,3-二氟烯丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯

向1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯(1250mg,6.09mmol,1.0当量)的乙腈(20mL)溶液加入碳酸铯(3970mg,12.2mmol,2.0当量)和3-溴-3,3-二氟丙烯(0.6481mL,1000mg,6.37117mmol,1.05当量)。将反应容器密封并在RT搅拌72hr。将混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到1-(1,1-二氟烯丙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯(第一个洗脱的,170mg,10％产率)(LCMS RT＝1.37min[2min方法],m/z＝282[M+H]+)和1-(3,3-二氟烯丙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯(第二个洗脱的,300mg,18％产率)(LCMSRT＝1.19min[2min方法],m/z＝282[M+H]+)，为白色固体。

步骤3:1-(1,1-二氟丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯

向1-(1,1-二氟烯丙基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯(170mg,0.6043mmol,1.0当量)的乙醇(3mL)溶液加入10％钯炭(64mg,0.06043mmol,0.10当量)。将反应容器在搅拌下置于一气球氢气下反应16h。将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至60％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到1-(1,1-二氟丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯(109mg,64％产率)，为无色油状物。LCMS RT＝1.44min[2min方法],m/z＝284[M+H]+.

步骤4:1-(1,1-二氟丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸钠

向1-(1,1-二氟丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸异丙酯(109mg,0.385mmol,1.0当量)的四氢呋喃(2mL)溶液加入1M氢氧化钠(0.42mL,0.42mmol,1.1当量)。将反应混合物在50℃搅拌2h。此后，将混合物在真空中浓缩至干，得到1-(1,1-二氟丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸钠，为棕色残留物，其直接用于下一反应。LCMS RT＝0.94min[2min方法],m/z＝242[M+H]+.

步骤5:1-(1,1-二氟丙基)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

向[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

实施例713

方法GH6

4-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤1:4-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯

向4-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯(200mg,0.74mmol,1.0当量)的甲苯(8ml)溶液加入苯基硼酸(136mg,1.11mmol,1.5当量)、磷酸钾(483mg,2.23mmol,3.0当量)和2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基联苯(22mg,0.045mmol,0.06当量)。将混合物用氮气流脱气15mins，然后向其加入氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(18mg,0.022mmol,0.03当量)。将反应容器密封并加热至80℃，剧烈搅拌1h。将混合物冷却至RT，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩至干。将得到的残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至70％乙酸异丙酯的庚烷溶液)，得到4-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯(187mg,95％产率)，为灰白色固体。LCMS R

步骤2:4-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸钠

向4-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯(187mg,0.70mmol,1.0当量)的四氢呋喃(4mL)溶液加入1M氢氧化钠(0.8427mL,0.8427mmol,1.2当量)。将反应混合物在RT搅拌过夜，然后在真空中浓缩至干，得到4-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸钠，为白色固体，其直接用于下一步骤。LCMS R

步骤3:4-苯基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

向[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

实施例714

(S)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

根据方法GH6由(S)-6-氨基-2,4-二甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

根据方法GH_chiral_1制备实施例715–718(参见例如实施例352和354)。

根据方法GZ9(参见例如实施例391)制备实施例719–722。

实施例723

N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

方法GZ6.

实施例724

1-苄基-N-[2-[(2-甲氧基乙基氨基)甲基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

方法GZ9.

实施例725

(S)-1-苄基-N-(2-((3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

方法GZ9.

实施例726

(S)-1-苄基-N-(2-((3-氟氮杂环丁-1-基)甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

方法GZ9.

实施例727

(S)-1-苄基-N-(2-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1-苄基-N-(2-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-1-苄基-N-(2-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间2.86min,ESI+实测值[M+H]＝485.2.

实施例728

(S)-1-苄基-N-(2-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1-苄基-N-(2-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-1-苄基-N-(2-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

实施例729

(8R)-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

实施例723的进一步纯化。

实施例730

方法GZ17

7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤1:(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

根据方法GZ5由(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤2:N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

步骤3:7-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.29min,ESI+实测值[M+H]＝433.2.

实施例731

N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

根据方法GZ6由3-(三氟甲基)吡嗪-2-胺制备N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

实施例732

(S)-1-苄基-N-(2-(羟基甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1-苄基-N-(2-(羟基甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-1-苄基-N-(2-(羟基甲基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

实施例733

(S)-1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

根据方法GZ8由1-苄基-N-(2-甲酰基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

(S)-1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间3.18min,ESI+实测值[M+H]＝477.2.

实施例734和735

(R)-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

将N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

第一个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的R,S构型):SFC R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经30mins)保留时间11.60min,ESI+实测值[M+H]＝418.2

第二个洗脱的非对映异构体的分析数据(任意指定的S,S构型):SFC R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经30mins)保留时间11.72min,ESI+实测值[M+H]＝418.1.

实施例736

方法GZ20

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

向(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

实施例737

(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂

根据方法GZ20相应地由(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.1％甲酸，历经10mins)保留时间4.81min,ESI+实测值[M+H]＝405.1.

实施例738

1-苄基-N-[(6R)-4-甲基-2-(3-吗啉代丙基)-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

实施例662的进一步纯化。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),7.38–7.32(m,5H),6.17(s,1H),5.47(s,2H),4.54–4.49(m,1H),4.33–4.30(m,1H),4.27–4.21(m,1H),3.69(t,J＝4.8Hz,4H),3.33(s,3H),2.83–2.80(m,1H),2.66–2.62(m,2H),2.48–2.40(m,6H),2.26–2.24(m,1H),1.89–1.86(m,2H).

实施例739

WX方法211

1-苄基-N-[(6S)-2-[3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:

1-苄基-N-[2-[(E)-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙-1-烯基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向甲烷磺酸[(E)-3-[6-[(1-苄基-1,2,4-三唑-3-羰基)氨基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤2:

1-苄基-N-[(6S)-2-[3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1-苄基-N-[2-[(E)-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙-1-烯基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1-苄基-N-[(6S)-2-[3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1-苄基-N-[(6R)-2-[3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)丙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.647min,ESI+实测值[M+H]＝513.2.

SFC条件:柱:chiralcel OD-3(100×4.6mm),3um流动相:A:CO2；B:乙醇(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min.流速:2.8mL/min.柱温:40℃.

实施例740

WX方法182

1-苄基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:1-苄基吡唑-3-甲酸甲酯

向1H-吡唑-3-甲酸甲酯(200mg,1.59mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入碳酸钾(658mg,4.76mmol)和苄基溴(326mg,1.9mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-苄基吡唑-3-甲酸甲酯(240mg,70％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.495min,ESI+实测值[M+H]＝217.1.

步骤2:1-苄基吡唑-3-甲酸

将1-苄基吡唑-3-甲酸甲酯(240mg,1.11mmol)和氢氧化锂水合物(133mg,5.55mmol)的乙醇/水(13mL,8:1)混合物在25℃搅拌12h。将溶液用水(10mL)稀释并通过加入2M HCl调节至pH＝4-5。将得到的固体通过过滤收集并在减压下干燥，得到粗1-苄基吡唑-3-甲酸(170mg,76％)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤3:1-苄基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1-苄基吡唑-3-甲酸(60mg,0.28mmol)、(6S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.755min,ESI+实测值[M+H]＝365.0.

实施例741

1-苄基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法182类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈27-57％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-苄基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.764min,ESI+实测值[M+H]＝379.0.

实施例742和744

WX方法186

(1S)-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤1:6-氯-1-甲基-1-(三氟甲基)呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮

在-78℃，向2,2,6,6-四甲基哌啶(13.5g,95.2mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液,38.0mL,95.0mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h并加入6-氯烟酸(5.0g,31.7mmol)。将反应混合物在-78℃再搅拌2h并加入1,1,1-三氟丙酮(10.7g,95mmol)。加入后，将反应混合物在25℃搅拌24h并通过加入饱和的氯化铵(30mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。然后将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-氯-1-甲基-1-(三氟甲基)呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(6.0g,75％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤2:2-(2-氯-5-(羟基甲基)吡啶-4-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇

在-78℃，向6-氯-1-甲基-1-(三氟甲基)呋喃并[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮(3.0g,11.9mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液分份加入氢化铝锂(881mg,24mmol)。加入后，将混合物缓慢升温至0℃并在0℃搅拌30min。将混合物加入水(0.05mL)、10％NaOH(0.05mL)并随后加入水(0.15mL)淬灭。将得到的混合物加入无水硫酸钠(20g)并搅拌30min。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-(2-氯-5-(羟基甲基)吡啶-4-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(400mg,13％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。

步骤3:6-氯-1-甲基-1-(三氟甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶

在氮气气氛下，向N1,N1,N2,N2-四甲基二氮烯-1,2-二甲酰胺(808mg,4.7mmol)的甲苯(40mL)溶液加入三-正丁基膦(950mg,4.7mmol)和2-[2-氯-5-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1,1,1-三氟-丙-2-醇(400mg,1.6mmol)。将混合物在25℃搅拌2h，然后在减压下浓缩。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到6-氯-1-甲基-1-(三氟甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶(200mg,54％).LC-MS R

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.98min,ESI+实测值[M+H]＝238.1.

步骤4:1-甲基-1-(三氟甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯

将1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(55mg,0.08mmol)、6-氯-1-甲基-1-(三氟甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶(180mg,0.76mmol)和三乙胺(230mg,2.27mmol)的甲醇(50mL)混合物在CO(35psi)气氛下在70℃加热15h。冷却至室温后，将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到1-甲基-1-(三氟甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(150mg,76％)，为浅黄色油状物，其直接用于下一步骤。LC-MS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.78min,ESI+实测值[M+H]＝261.9.

步骤5:

1-甲基-1-(三氟甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸

将1-甲基-1-(三氟甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(140mg,0.54mmol)和氢氧化钾(60mg,1.07mmol)的乙醇(4mL)和水(1mL)混合物在25℃搅拌12h。将混合物加入1N HCl(3mL)并在减压下浓缩。将粗物质溶解在甲醇(20mL)中并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到粗1-甲基-1-(三氟甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲酸(120mg,91％)，为黄色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤6:(1S)-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

(1S)-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经2mins)保留时间1.084min,ESI+实测值[M+H]＝422.2.

(1R)-1-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经2mins)保留时间1.092min,ESI+实测值[M+H]＝422.2.

SFC条件:柱:Chiralpak AD(250mm*30mm,10um)流动相:A:CO

实施例743和745

WX方法188

(7S)-7-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

步骤1:2-氯-7-甲基-7-(三氟甲基)呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮

在-78℃，向2,2,6,6-四甲基哌啶(27.0g,190.4mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液,76.0mL,190.0mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h并加入2-氯嘧啶-5-甲酸(10.0g,63.3mmol)的THF(100mL)溶液。将反应混合物在-78℃再搅拌2.5h并加入1,1,1-三氟丙酮(21.4g,190.0mmol)。加入后，将反应混合物在25℃搅拌24h并通过加入饱和的氯化铵(100mL)淬灭。通过加入2M HCl(200mL)将混合物调节至pH＝2-3，然后用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。然后将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-氯-7-甲基-7-(三氟甲基)呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮(2.5g,16％)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤2:2-氯-7-甲基-7-(三氟甲基)-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇

在-78℃，向2-氯-7-甲基-7-(三氟甲基)呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮(2.5g,9.9mmol)的甲苯(60mL)溶液滴加加入二异丁基氢化铝(1.0M的甲苯溶液,20.0mL,20.0mmol)。加入后，将混合物在-78℃搅拌2h，然后通过加入水(0.05mL)、10％NaOH(0.05mL)和随后的H

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.622min,ESI+实测值[M+H]＝254.9.

步骤3:2-(2-氯-5-(羟基甲基)嘧啶-4-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇

将2-氯-7-甲基-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-5-醇(600mg,2.36mmol)的三氟乙酸(2.69g,23.57mmol)混合物在0℃搅拌30min，然后加入三乙基硅烷(2.74g,23.57mmol)。将反应混合物在50℃搅拌16h并在减压下浓缩。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-[2-氯-5-(羟基甲基)嘧啶-4-基]-1,1,1-三氟-丙-2-醇(300mg,50％)，为黄色油状物。

步骤4:2-氯-7-甲基-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶

向2-[2-氯-5-(羟基甲基)嘧啶-4-基]-1,1,1-三氟-丙-2-醇(300mg,1.17mmol)的甲苯(5mL)溶液加入三-正丁基膦(355mg,1.75mmol)和N1,N1,N2,N2-四甲基二氮烯-1,2-二甲酰胺(302mg,1.75mmol)。将反应混合物在20℃搅拌2h，然后在减压下浓缩。将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-氯-7-甲基-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶(120mg,43％).LCMS R

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.692min,ESI+实测值[M+H]＝239.0.

步骤5:7-甲基-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯

在CO(45psi)下，将2-氯-7-甲基-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶(100mg,0.42mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(31mg,0.04mmol)和三乙胺(212mg,2.1mmol)的甲醇(20mL)混合物加热至80℃反应8h。冷却后，将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。然后将残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0至100％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到7-甲基-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(80mg,73％)，为浅黄色油状物，其直接用于下一步骤。

步骤6:7-甲基-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸

将7-甲基-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸甲酯(80mg,0.31mmol)和氢氧化锂单水合物(128mg,3.05mmol)的四氢呋喃(5mL)/水(3mL)混合物在20℃搅拌2h。通过加入1N HCl(3mL)将混合物酸化并在减压下浓缩。将残留物溶解在甲醇(20mL)中并过滤将滤液在减压下浓缩，得到粗7-甲基-7-(三氟甲基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-甲酸(60mg,79％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。

步骤7:(7S)-7-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

将(3S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

(7S)-7-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.817min,ESI+实测值[M+H]＝423.0.

(7R)-7-甲基-N-[(3S)-5-甲基-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并氧氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.824min,ESI+实测值[M+H]＝423.0.

SFC条件:柱:ChiralCel(OD-H 150×4.6mm I.D.,5um)流动相:A:CO

实施例746和748

(1S)-1-甲基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂

以与WX方法184类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈48-78％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-甲基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂

(1S)-1-甲基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经2mins)保留时间1.056min,ESI+实测值[M+H]＝442.2.

(1R)-1-甲基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.05％氢氧化铵，历经2mins)保留时间1.068min,ESI+实测值[M+H]＝442.2.

SFC条件:柱:Chiralpak AD 150×4.6mm I.D.,3um,流动相:25％甲醇(0.05％DEA)在CO

实施例747和749

(7S)-7-甲基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂

(7R)-7-甲基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂

以与WX方法188类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈32％至62％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到N-((S)-7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂

(7S)-7-甲基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂

(7R)-7-甲基-N-[(3S)-7,9-二氟-2-氧代-1,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂

实施例750

WX方法184

1-苄基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:1-苄基咪唑-4-甲酸甲酯

向4-咪唑甲酸甲酯(500mg,3.96mmol)的乙腈(10mL)溶液加入三乙胺(482mg,4.76mmol)和苄基溴(678mg,3.96mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，然后在减压下浓缩。将残留物通过RP-HPLC纯化(乙腈20-50％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-苄基咪唑-4-甲酸甲酯(118mg,14％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。LC-MS R

步骤2:1-苄基咪唑-4-甲酸

将1-苄基咪唑-4-甲酸甲酯(90mg,0.42mmol)和氢氧化锂水合物(50mg,2.08mmol)的乙醇/水(9mL,8:1)混合物在25℃搅拌12h。将溶液用水(10mL)稀释并通过加入2M HCl调节至pH＝4-5。将得到的固体通过过滤收集并在减压下干燥，得到粗1-苄基咪唑-4-甲酸(60mg,71％)，为白色固体，没有进一步纯化即用于下一步骤。

步骤3:1-苄基-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1-苄基咪唑-4-甲酸(34mg,0.17mmol)、(6S)-6-氨基-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.679min,ESI+实测值[M+H]＝365.1.

实施例751

1-苄基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

以与WX方法184类似的方式进行酰胺偶联。将粗品通过RP-HPLC纯化(乙腈10-40％/0.05％氢氧化铵的水溶液)，得到1-苄基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.709min,ESI+实测值[M+H]＝379.1

实施例752

WX方法199

1-苄基-N-[(6S)-4-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:(4-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将甲烷磺酸2-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤2:6-氨基-4-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向N-[4-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤3:

1-苄基-N-[(6S)-4-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(40mg,0.20mmol)、6-氨基-4-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1-苄基-N-[(6S)-4-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1-苄基-N-[(6R)-4-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.651min,ESI+实测值[M+H]＝479.2.

SFC条件:柱:Chiralcel(OD-3 100×4.6mm I.D.,3um)流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA),梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min,流速:2.8mL/min,柱温:40℃.

实施例753

1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-4-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6S)-4-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(6R)-4-甲基-2-(2-吗啉代乙基)-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

SFC条件:柱:Chiralcel(OD-3 100×4.6mm I.D.,3um)流动相:A:CO2 B:乙醇(0.05％DEA),梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min,流速:2.8mL/min,柱温:40℃.

实施例754

WX方法213

1-苄基-N-[(6S)-2-(氮杂环丁-3-基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向搅拌的3-[6-[(1-苄基-1,2,4-三唑-3-羰基)氨基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将外消旋的物质通过手性SFC分离，然后通过RP-HPLC纯化(乙腈5-35％/0.05％HCl的水溶液)，得到:

1-苄基-N-[(6S)-2-(氮杂环丁-3-基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1-苄基-N-[(6R)-2-(氮杂环丁-3-基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(10至80％乙腈的水溶液+0.03％氨水，历经3.0mins)保留时间2.195min,ESI+实测值[M+H]＝421.2.

SFC条件:柱:Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.,3um流动相:40％甲醇(0.1％乙醇胺)在CO

实施例755

WX方法192

1-苄基-N-[(6S)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:(2-甲氧基乙氧基)乙烷

将碘甲烷(7.7mL,124.0mmol)、乙二醇单乙烯基醚(5.0g,56.8mmol)和氢氧化钾(3.8g,68.1mmol)的混合物在0℃搅拌30min，然后在20℃搅拌3h。将反应混合物用水(20mL)稀释并用二氯甲烷萃取(3x20mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗(2-甲氧基乙氧基)乙烷(2g,35％)，为无色油状物。

步骤2:(E)-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙烯基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

在氮气保护下，将N-(2-溴-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤3:(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将(E)-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙烯基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤4:6-氨基-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向搅拌的(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(0至60％乙腈的水溶液+0.03％碳酸氢铵，历经3.0mins)保留时间1.256min,ESI+实测值[M+H]＝283.2.

步骤5:

1-苄基-N-[(6S)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(17mg,0.09mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(27mg,0.14mmol)、6-氨基-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1-苄基-N-[(6S)-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1-苄基-N-[(6R)-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

SFC条件:柱:chiralcel OD-3 100x4.6mm I.D.,3um流动相:A:CO

实施例756

WX方法198

1-苄基-N-[(6S)-2-[2-(氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:

(2-(2-(氮杂环丁-1-基)乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向氮杂环丁烷盐酸盐(186mg,1.99mmol)的乙腈(5mL)溶液加入碳酸钾(549mg,3.98mmol)。将混合物在25℃搅拌3h。然后通过过滤除去固体，并将滤液在减压下浓缩。将残留物加至甲烷磺酸2-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤2:6-氨基-2-(2-(氮杂环丁-1-基)乙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向(2-(2-(氮杂环丁-1-基)乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤3:

1-苄基-N-[(6S)-2-[2-(氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将6-氨基-2-(2-(氮杂环丁-1-基)乙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1-苄基-N-[(6S)-2-[2-(氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1-苄基-N-[(6R)-2-[2-(氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.604min,ESI+实测值[M+H]＝449.1.

SFC条件:柱chiralpak AD-3(100mm*4.6mm I.D),3um流动相:A:CO2；B:EtOH(0.05％DEA)梯度:在4.5min内从5％至40％的B并在40％保持2.5min，然后5％的B持续1min,流速:2.8mL/min,柱温:40℃.

实施例757

WX方法194

1-苄基-N-[(6S)-2-[2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:(2-溴-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

在0℃，向6-氨基-2-溴-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤2:(4-甲基-5-氧代-2-乙烯基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

在氮气保护下，将(2-溴-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.687min,ESI+实测值[M-56]＝250.8.

步骤3:(4-甲基-2-(环氧乙烷-2-基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

在0℃，向(4-甲基-5-氧代-2-乙烯基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.704min,ESI+实测值[M-56]＝266.8.

步骤4:(2-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将(4-甲基-2-(环氧乙烷-2-基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤5:甲烷磺酸2-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向(2-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤6:(2-(2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(246mg,1.99mmol)的乙腈(5mL)溶液加入碳酸钾(549mg,3.98mmol)。将混合物在25℃搅拌3h并过滤。将滤液在减压下浓缩。将残留物加至甲烷磺酸2-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤7:6-氨基-2-(2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)乙基)-4-甲基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

向(2-(2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)乙基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤8:1-苄基-N-[(6S)-2-[2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

将6-氨基-2-[2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

1-苄基-N-[(6S)-2-[2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5min)保留时间0.556min,ESI+实测值[M+H]＝479.1.

1-苄基-N-[(6R)-2-[2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)乙基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

LCMS(5至95％乙腈的水溶液+0.03％三氟乙酸，历经1.5mins)保留时间0.550min,ESI+实测值[M+H]＝479.1.

SFC条件:柱chiralpak AD-3(50mm*4.6mm I.D),3um流动相:A:CO2；B:EtOH(0.05％DEA)梯度:在5％保持0.2min，然后在1.4min内从5％至40％的B并在40％保持1.05min，然后5％的B持续0.35min.流速:4mL/min.柱温:40℃.

实施例758

WX方法190

1-苄基-N-[(6S)-2-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂

步骤1:N-[2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂