一种盐酸地那维林的合成方法

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，涉及一种高效合成盐酸地那维林的方法。

背景技术

盐酸地那维林(Denaverine hydrochloride)是一种人工合成的二苯乙醇酸类的衍生物，该物质分子式为(C

它是一种对平滑肌肉组织具有特异性降低收缩张力的药物，并对准备分娩的子宫具有调节和放松作用，能使软产道灵敏度增强。通过加强分娩收缩，同时支持子宫颈、外阴部和外阴的弹性，促进分娩，从而降低了母畜和胎儿死亡的风险。该药物已在西班牙、捷克、保加利亚、德国等欧洲国家上市，但截止目前为止，国内没有厂家获得批准文号。鉴于盐酸地那维林对母畜分娩具有非常大的作用，而国内却无厂家获得批准文号，也鲜有专利文献报道盐酸地那维林的合成方法，发明人自主研发了一种高效合成盐酸地那维林的方法，以期实现盐酸地那维林的广泛应用，打破国外盐酸地那维林药物垄断地位。

发明内容

本发明提供了一种新型的高效合成盐酸地那维林的方法，合成方法简单，产物收率高。

本发明提供的一种盐酸地那维林的合成方法，包括以下步骤：

S1、将2,2-二苯基-2-羟基乙酸加入反应溶剂中溶解，然后加入酰氯进行反应；反应完毕后，浓缩至无溶剂蒸出，加入甲苯和碱，然后加入脱水剂搅拌脱水，过滤收集滤液，滤饼用甲苯洗涤，并收集洗涤液；将滤液和洗涤液合并，加入2-乙基丁醇和碱进行反应；反应完毕后，降至室温，过滤，滤液中加入水萃取，静置分层后，上层有机相用水萃取，合并有机相，加入乙酸乙酯萃取，静置分层后，下层有机相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，然后向有机相中加入脱水剂搅拌脱水，过滤收集滤液，滤饼用乙酸乙酯洗涤，并收集洗涤液，将滤液和洗涤液合并，浓缩至无溶剂蒸出，得中间体2-(2-乙基丁氧基)-2,2-二苯基乙酸；

S2、2-(2-乙基丁氧基)-2,2-二苯基乙酸用甲苯溶解后，加入碱和N,N-二甲氨基氯乙烷盐酸盐进行反应；反应完毕后，降至室温，过滤收集滤液，滤饼用乙酸乙酯洗涤，收集洗涤液；将滤液和洗涤液合并，加入饱和食盐水洗涤，然后加入脱水剂搅拌脱水，过滤收集滤液，滤饼用乙酸乙酯洗涤，收集洗涤液；合并滤液和洗涤液，通入氯化氢气体，然后浓缩至无溶剂蒸出，加入乙酸乙酯，过滤，得盐酸地那维林。

盐酸地那维林的实验工艺路线，如下所示：

作为优选，步骤S1中的反应溶剂为氯仿、乙醚、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或多种。

作为优选，步骤S1中的酰氯为乙酰氯、丙酰氯、苯甲酰氯、丁酰氯中的一种或多种。

作为优选，步骤S1中2,2-二苯基-2-羟基乙酸与酰氯的反应温度为10-50℃，反应时间为15-24h。进一步优选，步骤S1中2,2-二苯基-2-羟基乙酸与酰氯的反应温度为15-35℃，反应时间为18-22h。

作为优选，步骤S1中加入2-乙基丁醇的反应温度为80-120℃，反应时间为15-24h。进一步优选，步骤S1中加入2-乙基丁醇的反应温度为90-110℃，反应时间为18-22h。

作为优选，步骤S2中2-(2-乙基丁氧基)-2,2-二苯基乙酸和N,N-二甲氨基氯乙烷盐酸盐的反应温度为45-75℃，反应时间为2-6h。进一步优选，步骤S2中2-(2-乙基丁氧基)-2,2-二苯基乙酸和N,N-二甲氨基氯乙烷盐酸盐的反应温度为55-65℃，反应时间为3-5h。

作为优选，步骤S2中通入氯化氢气体后反应20-60min。进一步优选，步骤S2中通入氯化氢气体的持续时间为30-50min。

作为优选，所述碱为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物和碳酸盐中的一种或多种。碱金属氢氧化物列举为氢化化钾、氢氧化钠、氢氧化锂等，碱土金属氢氧化物列举为氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡等。

碱用于中和反应过程中生成的酸，碱优选为碳酸盐，碳酸盐为碳酸钾、碳酸钠、碳酸镁、碳酸铯中的一种或多种。

脱水剂用于除去反应过程中产生的水，作为优选，所述脱水剂为无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水氯化钙、无水硅胶中的一种或多种。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

(1)本发明采用了一种新型的盐酸地那维林的合成方法，通过原料2,2-二苯基-2-羟基乙酸、酰氯、2-乙基丁醇、N,N-二甲氨基氯乙烷盐酸盐、氯化氢气体之间的反应成功制备了盐酸地那维林；

(2)本发明获得的盐酸地那维林产率和纯度较高，产率达到70％以上，纯度高达99.9％；

(3)本发明的合成方法适用于工业化生产，可以实现盐酸地那维林的大量制备和广泛应用，打破国外盐酸地那维林药物垄断地位。

附图说明

图1为本发明实施例1制备产物的液相色谱图。

具体实施方式

下面通过具体实施例及附图说明，对本发明的技术方案作进一步描述说明，但并不构成对本发明的限制。如果无特殊说明，本发明的实施例中所采用的原料均为本领域常用的原料，实施例中所采用的方法，均为本领域的常规方法。

实施例1

本实施例的盐酸地那维林由以下合成方法获得：

S1、向干燥洁净的反应釜中加入乙腈2.86kg，加入2,2-二苯基-2-羟基乙酸4.10kg，搅拌溶清，加入乙酰氯1.57kg，加料完毕后，25℃搅拌反应20小时。反应完毕后，减压浓缩至无溶剂蒸出，抽入甲苯13.60kg，加入碳酸钾1.80kg，搅拌40min，加入无水硫酸钠2.00kg搅拌脱水，过滤收集滤液，滤饼用甲苯3.00kg洗涤，并收集洗涤液。将滤液和洗涤液合并，加入碳酸钾10.42kg，加入2-乙基丁醇1.90kg加完毕后，升温至100℃，搅拌反应20小时。反应完毕后，降温至室温，过滤，滤液中加入纯化水20.00kg萃取，静置分层，上层有机相用纯化水20.00kg萃取，合并所有有机相，抽入乙酸乙酯10kg萃取，静置分层，下层有机相用乙酸乙酯10kg萃取，合并有机相，用饱和食盐水10.00kg洗涤，然后向有机相中加入无水硫酸钠4.00kg，搅拌脱水2小时，过滤收集滤液，滤饼用乙酸乙酯2kg洗涤，并收集洗涤液。将滤液和洗涤液合并，并转移至旋转蒸发仪，减压浓缩至无溶剂蒸出，得中间体2-(2-乙基丁氧基)-2,2-二苯基乙酸4.02kg，收率71.6％。

S2、将2-(2-乙基丁氧基)-2,2-二苯基乙酸用甲苯20.00kg溶解，抽入到洁净的反应釜中，加入碳酸钾5.87kg和N,N-二甲氨基氯乙烷盐酸盐4.26kg。加料完后，升温至60℃反应4小时。反应完毕后，降温至室温，过滤收集滤液，滤饼用乙酸乙酯2.00kg洗涤，收集洗涤液。将滤液和洗涤液合并，抽入饱和食盐水10.00kg洗涤，加入无水硫酸钠4.00kg搅拌脱水2小时，过滤收集滤液，滤饼用乙酸乙酯2.00kg洗涤，收集洗涤液。合并滤液和洗涤液，通入氯化氢气体，持续0.5小时。反应完毕，浓缩至无溶剂蒸出，加入乙酸乙酯2kg，过滤，得盐酸地那维林4.21kg，收率77.9％。

实施例1制备产物的液相色谱图如图1所示，表明成功制备获得了纯度为99.97％的盐酸地那维林。

实施例2

本实施例的盐酸地那维林由以下合成方法获得：

S1、向干燥洁净的反应釜中加入二氯甲烷2.92kg，加入2,2-二苯基-2-羟基乙酸4.10kg，搅拌溶清，加入丙酰氯1.89kg，加料完毕后，30℃搅拌反应19.5小时。反应完毕后，减压浓缩至无溶剂蒸出，抽入甲苯13.70kg，加入碳酸钠1.52kg，搅拌45min，加入无水硫酸镁1.8kg搅拌脱水，过滤收集滤液，滤饼用甲苯2.85kg洗涤，并收集洗涤液。将滤液和洗涤液合并，加入碳酸钠10.25kg，加入2-乙基丁醇1.95kg加完毕后，升温至105℃，搅拌反应19.5小时。反应完毕后，降温至室温，过滤，滤液中加入纯化水19.00kg萃取，静置分层，上层有机相用纯化水19.00kg萃取，合并所有有机相，抽入乙酸乙酯11.00kg萃取，静置分层，下层有机相用乙酸乙酯11.00kg萃取，合并有机相，用饱和食盐水11.00kg洗涤，然后向有机相中加入无水硫酸镁3.88kg，搅拌脱水3小时，过滤收集滤液，滤饼用乙酸乙酯2kg洗涤，并收集洗涤液。将滤液和洗涤液合并，并转移至旋转蒸发仪，减压浓缩至无溶剂蒸出，得中间体2-(2-乙基丁氧基)-2,2-二苯基乙酸3.98kg，收率71.0％。

S2、将2-(2-乙基丁氧基)-2,2-二苯基乙酸用甲苯19.00kg溶解，抽入到洁净的反应釜中，加入碳酸钠5.15kg和N,N-二甲氨基氯乙烷盐酸盐4.35kg。加料完后，升温至65℃反应3.5小时。反应完毕后，降温至室温，过滤收集滤液，滤饼用乙酸乙酯1.50kg洗涤，收集洗涤液。将滤液和洗涤液合并，抽入饱和食盐水11.00kg洗涤，加入无水硫酸镁4.20kg搅拌脱水3小时，过滤收集滤液，滤饼用乙酸乙酯2.50kg洗涤，收集洗涤液。合并滤液和洗涤液，通入氯化氢气体，持续40min。反应完毕，浓缩至无溶剂蒸出，加入乙酸乙酯2.10kg，过滤，得盐酸地那维林4.16kg，纯度为99.97％，收率77.6％。

实施例3

本实施例的盐酸地那维林由以下合成方法获得：

S1、向干燥洁净的反应釜中加入氯仿2.45kg，加入2,2-二苯基-2-羟基乙酸4.10kg，搅拌溶清，加入丁酰氯1.98kg，加料完毕后，20℃搅拌反应21小时。反应完毕后，减压浓缩至无溶剂蒸出，抽入甲苯13.50kg，加入碳酸镁1.25kg，搅拌35min，加入无水氯化钙1.65kg搅拌脱水，过滤收集滤液，滤饼用甲苯3.20kg洗涤，并收集洗涤液。将滤液和洗涤液合并，加入碳酸镁10.28kg，加入2-乙基丁醇1.92kg加完毕后，升温至95℃，搅拌反应21小时。反应完毕后，降温至室温，过滤，滤液中加入纯化水21.00kg萃取，静置分层，上层有机相用纯化水21.00kg萃取，合并所有有机相，抽入乙酸乙酯9kg萃取，静置分层，下层有机相用乙酸乙酯9kg萃取，合并有机相，用饱和食盐水9.00kg洗涤，然后向有机相中加入无水氯化钙3.58kg，搅拌脱水2.5小时，过滤收集滤液，滤饼用乙酸乙酯2.10kg洗涤，并收集洗涤液。将滤液和洗涤液合并，并转移至旋转蒸发仪，减压浓缩至无溶剂蒸出，得中间体2-(2-乙基丁氧基)-2,2-二苯基乙酸4.26kg，收率75.9％。

S2、将2-(2-乙基丁氧基)-2,2-二苯基乙酸用甲苯20.00kg溶解，抽入到洁净的反应釜中，加入碳酸镁5.22kg和N,N-二甲氨基氯乙烷盐酸盐4.45kg。加料完后，升温至55℃反应5小时。反应完毕后，降温至室温，过滤收集滤液，滤饼用乙酸乙酯2.20kg洗涤，收集洗涤液。将滤液和洗涤液合并，抽入饱和食盐水11.00kg洗涤，加入无水氯化钙3.62kg搅拌脱水2.5小时，过滤收集滤液，滤饼用乙酸乙酯2.20kg洗涤，收集洗涤液。合并滤液和洗涤液，通入氯化氢气体，持续45min。反应完毕，浓缩至无溶剂蒸出，加入乙酸乙酯2.05kg，过滤，得盐酸地那维林4.32kg，收率75.3％，纯度为99.98％。

本文中所述具体实施例仅是对本发明精神作举例说明，并不限定本发明的保护范围。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。