一种高浓度注射用盐酸万古霉素冻干粉针的制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种高浓度注射用盐酸万古霉素冻干粉针的制备方法。

背景技术

盐酸万古霉素为窄谱抗生素，仅对革兰阳性菌有效，如溶血性链球菌、肺炎球菌及肠球菌等均属敏感，对耐药金葡菌本品尤为敏感。其作用机制是抑制细菌细胞壁的合成，它主要和细菌细胞壁结合，而使某些氨基酸不能进入细胞壁的糖肽中。临床主要用于耐青霉素金葡菌所引起的严重感染，如肺炎、心内膜炎及败血症等，对溶血性链球菌引起的感染及败血症等也有较好的疗效。

目前市面上常见的注射用盐酸万古霉素的规格为0.5g/瓶，无10g/瓶的大规格产品，10g/瓶的大规格产品在使用时可药房分装，加入复溶溶剂后，复溶溶液可分成20瓶0.5g/瓶的药液，相比单独的0.5g/瓶规格，可节约包装材料，降低成本。然而制备10g/瓶的大规格产品，灌装量会大大增加，超出常规的灌装量低于西林瓶高度1/2的要求，增加了冻干难度，产品很容易分层，造成产品不均匀，可能会引起稳定性风险。

CN1857716公开了一种注射用盐酸万古霉素，由90%~99%药物盐酸万古霉素和1%~10%的辅料组成，制剂形式为粉针剂，辅料为稳定剂和/或抗氧剂。该药物粉末的效价大于900IU/mg，用水溶解后配成50mg/mL的溶液，采用冷冻干燥法制备。该专利分装于15ml的管制瓶中，每瓶5ml药液，仍属于小规格产品；同时，通过添加其他添加剂来提高稳定性，原辅料之间存在相容性风险，有安全性问题，不具备实用性。

发明内容

为解决以上技术问题，本发明提供了一种高浓度注射用盐酸万古霉素冻干粉针的制备方法，冻干成品为10 g/瓶的大规格产品，无分层问题，同时，在工艺过程中严格控制氧气含量和药液温度，所得成品无氧化降解问题，稳定性高。

为了实现本发明的目的，本发明采用的技术方案是：

一种高浓度注射用盐酸万古霉素冻干粉针的制备方法，包括以下步骤：

A、在避光条件下，温度15~25℃，往配液罐中加入部分处方量的注射用水，通入N

B、加入150-180重量份的盐酸万古霉素，搅拌至溶解；

C、调节pH至2.5~4.5，降低药液温度至2~8℃，加入剩余处方量的注射用水定容至1000重量份；

D、采用过滤器进行二次除菌过滤，灌装，上料，冻干得到成品。

本发明所述A步骤，加入处方量65-75%的注射用水。

本发明采用1N盐酸和/或氢氧化钠溶液调节pH。

本发明所述D步骤，先依次通过0.45μm和0.22μm串联的过滤器初过滤，再通过一个0.22μm过滤器进行二次除菌过滤。由于本发明原料药的质量分数大，药液黏度高，采用0.45μm+0.22μm过滤器串联进行初过滤，降低滤器被堵塞风险。

将药液的微生物含量控制在较低的水平，避免微生物迅速繁殖，造成除菌过滤器堵塞；过滤后的微生物含量为0，这样在后序的生产过程中细菌内毒素不会增加。

本发明制备方法中采用的原辅料所含的内毒素为<0.25EU/mg，产品安全性更高。

本发明所述D步骤，灌装至100mL的西林瓶，灌装高度占整个西林瓶的1/2以上。

优选地，冻干后得到成品为10g/瓶。

优选地，所述的冻干工艺为：

D1、上料至板层温度为5℃的冻干机；

D2、冷冻：5℃下保持60min；15min内降温至-10℃，保持60min；35min内降温至-35℃，保持240min；33min内升温至-2℃，保持180min；33min内降温至-35℃，保持240min；

D3、升华干燥：抽真空，300min内升温至-5℃，保持35h；

D4、解析干燥：60min内升温至25℃，保持8h。

进一步优选地，所述冷冻步骤，温度每分钟变化1℃；所述升华干燥步骤，温度每分钟变化0.1℃；所述解析干燥步骤，温度每分钟变化0.5℃。

本发明的冷冻过程采用快速降温的方式使冰晶均匀且快速从瓶底向上生长，进一步保证粉饼不会分层。

本发明的有益效果是：

1、本发明在避光条件下配液，并采用充氮工艺，有效防止万古霉的接触氧，并且在15~25℃配液，可防止高温产生的原料药杂质，同时有利于缩短原料药的溶解时间和配液工艺时间；配液结束后立即降低药液温度至2℃~8℃放置，在无需添加稳定剂的前提下保证了产品的稳定性。

2、本发明产品的灌装量大，灌装高度占整个西林瓶的1/2以上，冻干过程中容易出现粉饼分层，本发明通过两步冷冻和退火解决这一问题。在冷冻过程中，先降温至-10℃（高于药液凝固点），保持1小时进行第一次冷冻，使整个灌装的药液处于过冷状态；然后快速降低药液板层温度至-35℃进行第二次冷冻，冰晶均匀且快速从瓶底向上生长；然后升温至略低于共熔点的-2℃进行退火，这时分子间摩擦力减小，部分分子可以参与晶体的重排，使整个冰晶更均一，不会出现分层的现象。

具体实施方式

为了更加清楚、详细地说明本发明的目的技术方案，下面通过相关实施例对本发明进行进一步描述。以下实施例仅为具体说明本发明的实施方法，并不限定本发明的保护范围。

实施例1

一种高浓度注射用盐酸万古霉素冻干粉针的制备方法，包括以下步骤：

A、在避光条件下，温度15℃，往配液罐中加入处方量65%的注射用水，通入N

B、加入150重量份的盐酸万古霉素，搅拌至溶解；

C、调节pH至2.5，降低药液温度至2℃，加入剩余处方量的注射用水定容至1000重量份；

D、采用过滤器进行二次除菌过滤，灌装，上料，冻干，得到成品。

实施例2

一种高浓度注射用盐酸万古霉素冻干粉针的制备方法，包括以下步骤：

A、在避光条件下，温度25℃，往配液罐中加入处方量75%的注射用水，通入N

B、加入180重量份的盐酸万古霉素，搅拌至溶解；

C、调节pH至4，降低药液温度至8℃，加入剩余处方量的注射用水定容至1000重量份；

D、采用过滤器进行二次除菌过滤，灌装，上料，冻干，得到成品。

采用1N盐酸和氢氧化钠溶液调节pH。

所述D步骤，先依次通过0.45μm和0.22μm的过滤器初过滤，再通过一个0.22μm过滤器进行二次除菌过滤。

所述D步骤，灌装至100mL的西林瓶，灌装高度占整个西林瓶的1/2以上，冻干后得到成品为10g/瓶。

实施例3

一种高浓度注射用盐酸万古霉素冻干粉针的制备方法，包括以下步骤：

A、在避光条件下，温度20℃，往配液罐中加入处方量70%的注射用水，通入N

B、加入160重量份的盐酸万古霉素，搅拌至溶解；

C、调节pH至4.5，降低药液温度至6℃，加入剩余处方量的注射用水定容至1000重量份；

D、采用过滤器进行二次除菌过滤，灌装，上料，冻干，得到成品。

采用1N盐酸溶液调节pH。

所述D步骤，先依次通过0.45μm和0.22μm的过滤器初过滤，再通过一个0.22μm过滤器进行二次除菌过滤。

所述D步骤，灌装至100mL的西林瓶，灌装高度占整个西林瓶的1/2以上，冻干后得到成品为10g/瓶。

实施例4

一种高浓度注射用盐酸万古霉素冻干粉针的制备方法，包括以下步骤：

A、在避光条件下，温度23℃，往配液罐中加入处方量70%的注射用水，通入N

B、加入170重量份的盐酸万古霉素，搅拌至溶解；

C、调节pH至3，降低药液温度至5℃，加入剩余处方量的注射用水定容至1000重量份；

D、采用过滤器进行二次除菌过滤，灌装，上料，冻干，得到成品。

采用1N氢氧化钠溶液调节pH。

所述D步骤，先依次通过0.45μm和0.22μm的过滤器初过滤，再通过一个0.22μm过滤器进行二次除菌过滤。

所述D步骤，灌装至100mL的西林瓶，灌装高度占整个西林瓶的1/2以上，冻干后得到成品为10g/瓶。

实施例5

本发明高浓度注射用盐酸万古霉素冻干粉针的冻干工艺为：

D1、上料至板层温度为5℃的冻干机；

D2、冷冻：5℃下保持60min；15min内降温至-10℃，保持60min；35min内降温至-35℃，保持240min；33min内升温至-2℃，保持180min；33min内降温至-35℃，保持240min；

D3、升华干燥：抽真空，300min内升温至-5℃，保持35h；

D4、解析干燥：60min内升温至25℃，保持8h。

实施例6

本实施例在实施例5的基础上：

所述冷冻步骤，温度每分钟变化1℃；所述升华干燥步骤，温度每分钟变化0.1℃；所述解析干燥步骤，温度每分钟变化0.5℃。

本发明按如下处方制备样品，按本发明方法配液、过滤、灌装至100mL西林瓶。

将灌装的样品分成三份，分别按以下冻干参数进行冻干。

将以上3个样品的冻干成品在40℃加速条件下放置3个月，观察产品的性状变化。检测结果显示，样品三直接冷冻至-35℃，样品二冷冻至-35℃后，升温至-2℃进行退火，两个样品均有明显的分层现象，且样品在第二个月由白色转为淡粉色，含量大幅降低，说明万古霉素发生了降解。样品一分两步冷冻，先降温至-10℃（高于药液凝固点），保持1小时进行第一次冷冻，使整个灌装的药液处于过冷状态；然后快速降低药液板层温度至-35℃进行第二次冷冻，冰晶均匀且快速从瓶底向上生长；然后升温至略低于共熔点的-2℃进行退火，未出现分层的现象，含量轻微降低，且在第三个月才转为淡粉色，稳定性更佳。

以上所述实施例仅表达了本发明的具体实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。