一种可注射的皮肤填充剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医学美容技术领域，尤其涉及一种可注射的皮肤填充剂及其制备方法。

背景技术

注射软组织填充剂是皮肤皱纹与凹陷填充的微创疗法，市场上出现的软组织填充剂主要有交联透明质酸钠凝胶、胶原蛋白、聚乳酸以及羟基磷灰石钙等。其中交联透明质酸钠凝胶和胶原蛋白在皮肤内的作用时间为6～12个月，聚乳酸和羟基磷灰石钙在皮肤内的作用时间大约有2年以上。

聚酯类材料如聚乳酸、聚己内酯等，具有良好的生物相容性、抗凝血性、无毒和低免疫性等优点，因此被广泛应用于生物医药和组织工程领域。近30年的研究表明，聚酯类材料及其单体都具有良好的组织相容性，聚酯类材料在生理环境中可水解降解成低分子量碎片，而低分子量碎片可被巨噬细胞内吞并在细胞内降解。其中聚乳酸和聚己内酯作为皮肤填充剂的原料，已经有含有聚乳酸和/或聚己内酯的多个产品应用于皮肤皱纹和凹陷的填充，其主要的形态为聚乳酸微粒、聚乳酸微球和聚己内酯微球等。

现有的常规乳化方法在制备微粒时，采用了较大毒性的乳化剂，因此需要后处理除去，然后通过干燥分离的方式得到微粒，最后将微粒和其它分散剂或悬浮剂进行混合分散，得到皮肤填充剂，制备过程比较繁琐。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供一种可注射的皮肤填充剂及其制备方法，能够简化皮肤填充剂的制备过程。

本发明在第一方面提供了一种可注射的皮肤填充剂，所述皮肤填充剂包括如下质量百分数的原料：聚酯类材料，透明质酸钠，分散剂。

进一步，所述聚酯类材料20％～80％，透明质酸钠10％～40％，分散剂10％～60％；所述皮肤填充剂是由透明质酸钠和分散剂包裹在聚酯类材料表面而形成的微粒。

进一步，所述的皮肤填充剂还包括水；聚酯类微粒5％～20％，透明质酸钠1％～5％，分散剂2％～10％和水65％～90％；所述皮肤填充剂是由聚酯类微粒在透明质酸钠和分散剂中形成的混悬液。

这里的微粒可以是球状、不规则形状或棒状等。

进一步，所述分散剂为氨基酸或甘露醇。

进一步，所述分散剂为甘露醇和氨基酸；更进一步，所述氨基酸在所述皮肤填充剂中的质量百分数为2％～50％。所述甘露醇在所述皮肤填充剂中的质量百分数为2％～50％。

进一步，所述聚酯类材料选自聚己内酯、聚左旋乳酸、聚右旋乳酸、聚羟基乙酸和聚羟基烷酸酯中的一种或多种；更进一步，所述聚酯类材料的特性粘度为0.2～5.0dL/g；再进一步，所述聚酯类材料的粒径为0.01～200μm。

进一步，所述氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和组氨酸中的一种或多种。

进一步，所述透明质酸钠的特性粘度为0.5～4.0m

本发明在第二方面提供了一种如第一方面所述皮肤填充剂的制备方法，该制备方法包括如下步骤：步骤一：将透明质酸钠和分散剂溶于水中，配制成第一混合液；步骤二：将聚酯类材料溶于有机溶剂中，配制成第二混合液；步骤三：将所述第二混合液快速加入所述第一混合液中，并充分乳化，得到水包油的乳化液；步骤四：将所述水包油的乳化液进行脱溶剂得到混悬液；步骤五：将所述悬浮液进行冻干处理，得到聚酯类微粒。

进一步，所述有机溶剂为乙酸乙酯、三氯甲烷、甲苯和二氯甲烷中的一种；更进一步，所述有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷。

进一步，在所述步骤三中，所述第一混合液和所述第二混合液的体积比为1～20:1；更进一步，在所述步骤四中，所述脱溶剂的温度为20～50℃。

本发明实施例与现有技术相比至少具有如下有益效果：

1、本发明实施例通过采用生物相容性更好的透明质酸钠作为聚酯类微粒的乳化剂，不需要除去乳化剂的过程，在制备后期将透明质酸钠继续作为悬浮剂，由此不仅能够对皮肤细胞进行有效修复，而且还能够避免现有技术中采用聚乙烯醇等作为制备微粒的乳化剂所产生的除杂质过程。

2、本发明实施例将聚酯类材料的溶液，以及透明质酸钠和分散剂配制的水溶液混合后，通过普通搅拌或乳化机对混合液进行乳化处理，形成水包油的乳化液，之后对乳化液进行真空干燥，以去除乳化液中的有机溶剂和部分水，得到混悬液；该混悬液可以用作皮肤填充剂。相对于现有采用乳化法制备微粒技术，本发明实施例不仅省去了脱除乳化剂与微粒干燥的过程，而且还省去了微粒再分散的过程。由此，本发明实施例能够实现微粒制备和皮肤填充剂制备同步进行，简化了制备过程。

3、本发明实施例制备的皮肤填充剂不仅适合真皮深层和皮下组织注射以填充较深的皱纹和凹陷，还适合真皮浅层水光注射以填充较浅的皱纹。

4、本发明实施例的皮肤填充剂能够作为长效水光针使用。

附图说明

图1是本发明实施例1中聚左旋乳酸微粒的扫描电镜图；

图2是本发明实施例2中聚左旋乳酸微粒的扫描电镜图；

图3是本发明实施例3中聚已内酯微粒的扫描电镜图；

图4是本发明实施例4中聚乳酸-聚已内酯-聚乳酸微粒的扫描电镜图；

图5是本发明实施例5中聚L-乳酸-羟基乙酸微粒的扫描电镜图；

图6是本发明实施例6中聚已内酯微粒的扫描电镜图。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明实施例在第一方面提供一种可注射的皮肤填充剂，所述皮肤填充剂包括如下质量百分数的原料：聚酯类材料，透明质酸钠，分散剂。

本发明实施例采用透明质酸钠作为聚酯类微粒的乳化剂和悬浮剂，由于透明质酸钠是可降解和生物相容的，因此不需要除去透明质酸钠，也不需要额外加入悬浮剂，避免了使用其它乳化剂所造成的有害物质残留，从而相对现有技术省略了除杂质、微粒再分散等过程，简化了皮肤填充剂的制备过程；由于透明质酸钠能够修复皮肤细胞，因此透明质酸钠还可以作为皮肤填充剂的功能性原料，促进表皮细胞增殖和分化以及清除氧自由基，从而防止皮肤老化。

在进一步的实施例中，聚酯类材料20％～80％，透明质酸钠10％～40％，分散剂10％～60％；所述皮肤填充剂是由透明质酸钠和分散剂包裹在聚酯类材料表面而形成的微粒。

在进一步的实施例中，所述皮肤填充剂，包括如下质量百分数的原料：聚酯类微粒5％～20％，透明质酸钠1％～5％，分散剂2％～10％和水65％～90％；所述皮肤填充剂是由聚酯类微粒在透明质酸钠和分散剂中形成的混悬液。

本发明实施例的皮肤填充剂在临床使用时是以混悬液状态去使用，例如当皮肤填充剂是冻干粉状态时，则将冻干粉的皮肤填充剂复溶形成混悬液来使用；或者将制备过程中O/W的乳化液进行真空干燥后得到的混悬液直接用于临床使用。

本发明实施例采用透明质酸钠作为聚酯类微粒的乳化剂和悬浮剂，由于透明质酸钠是可降解和生物相容的，因此不需要除去透明质酸钠，也不需要额外加入悬浮剂，避免了使用其它乳化剂所造成的有害物质残留，从而相对现有技术省略了除杂质、微粒再分散等过程，简化了皮肤填充剂的制备过程；由于透明质酸钠能够修复皮肤细胞，因此透明质酸钠还可以作为皮肤填充剂的功能性原料，促进表皮细胞增殖和分化以及清除氧自由基，从而防止皮肤老化。

在进一步的实施例中，所述分散剂为甘露醇或氨基酸；由此，通过采用甘露醇或氨基酸作为分散剂，不仅能够将第二混合液中的聚酯类材料进行均匀分散；而且还能够在体内被降解掉，减少了皮肤填充剂后分散的过程。

在进一步的实施例中，所述甘露醇在所述皮肤填充剂中的质量百分数为2％～50％，所述氨基酸在所述皮肤填充剂中的质量百分数为2％～50％。由此，通过将甘露醇和氨基酸同时作为分散剂，能够对第二混合液中聚酯类材料实现快速分散。另外，在皮肤填充剂中添加氨基酸，氨基酸不仅作为分散剂，而且还作为功能性原料，能够提高皮肤填充剂的美容效果。

在进一步的实施例中，所述聚酯类材料选自聚左旋乳酸、聚右旋乳酸、聚羟基乙酸、聚羟基烷酸酯和聚己内酯中的一种或多种。本发明实施例采用聚酯类材料作为主要成分，不仅能够延长皮肤填充剂的降解时间，还能够对皮肤皱纹和凹陷进行有效填充。

在进一步的实施例中，所述聚酯类材料的特性粘度为0.2～5.0dL/g。由此，通过选择合适的特性粘度的聚酯类材料，能够有效控制皮肤填充剂的降解速度，从而提高皮肤填充剂的美容效果。

在进一步的实施例中，所述聚酯类材料的粒径为0.01～200μm。由此，通过选择合适粒径的聚酯类材料，不仅能够对皮下组织的凹陷和皱纹进行有效填充，而且能够在注射时能够实现快速推挤，避免推挤困难。

在进一步的实施例中，所述氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和组氨酸中的一种或多种。由此，通过添加氨基酸，不仅能够对聚酯类材料的混合液进行有效分散，而且能够提高皮肤填充剂的美容效果。

在进一步的实施例中，所述透明质酸钠的特性粘度为0.5～4.0m

本发明实施例制备的皮肤填充剂可用于面部皱纹、手部皱纹、颈部皱纹、妊娠纹等皱纹的填充纠正。

本发明实施例在第二方面提供了由本发明实施例在第一方面所述皮肤填充剂的制备方法。该方法包括步骤一：将透明质酸钠和分散剂溶于水中，配制成第一混合液；步骤二：将聚酯类材料溶于有机溶剂中，配制成第二混合液；步骤三：将所述第二混合液快速加入所述第一混合液中，并充分乳化，得到水包油的乳化液；步骤四：将所述水包油的乳化液进行脱溶剂得到混悬液；步骤五：将所述悬浮液进行冻干处理，得到微粒。

本发明实施例通过将透明质酸钠和分散剂溶解在水中获得第一混合液；并将聚酯类材料溶解在有机溶剂中获得第二混合液；之后将第二混合液快速加入第一混合液中进行乳化处理，并将乳化处理后的乳化液进行脱溶剂得到混悬液。相对于现有制备微粒技术，省去了脱除乳化剂与微粒干燥的过程，能够实现微粒制备和皮肤填充剂制备同步进行，简化了制备过程。

在进一步的实施例中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、三氯甲烷、甲苯和二氯甲烷中的一种；由此，能够在对聚酯类材料进行有效的溶解。在更进一步的实施例中，所述有机溶剂为三氯甲烷或二氯甲烷。由此，能够提高皮肤填充剂的安全性。

在进一步的实施例中，在所述步骤三中，所述第一混合液和所述第二混合液的体积比为1～20:1；在更进一步的实施例中，所述第一混合液和所述第二混合液的体积比为3～15:1；由此，能够有效获得油包水的乳化液。

在进一步的实施例中，在所述步骤四中，所述脱溶剂的温度为20～50℃。

另外注意的是，如果没有特别说明，本发明所记载的任何范围包括端值以及端值之间的任何数值以及以端值或者端值之间的任意数值所构成的任意子范围。

实施例1

一种可注射的皮肤填充剂，包括如下质量百分数的原料：聚左旋乳酸35.6％，透明质酸钠23.7％，甘露醇40.7％；皮肤填充剂是由透明质酸钠和甘露醇包裹在聚左旋乳酸表面而形成的微粒。

具体制备方法如下：

步骤一：将特性粘度为0.9m

步骤二：称取特性粘度为1.5dL/g的聚左旋乳酸9g，溶于100mL的二氯甲烷中，配制成第二混合液；其中第二混合液是油相。

步骤三：将第二混合液快速加入第一混合液中，并利用乳化机在转速为2000r/min的条件下乳化3min，得到O/W的乳化液。

步骤四：将乳化液在30～50℃的条件下脱除溶剂和部分水分，得到混悬液；将混悬液分成多份，分别置于西林瓶中，冻干48h得到皮肤填充剂。

复溶试验：向制得的皮肤填充剂中加入4毫升注射用水，轻轻摇晃20秒即可复溶，得到混悬液；将混悬液静置10min即可除去溶液中的气泡。由此可知，本实施的皮肤填充剂复溶时间短。

推挤力测试：用1毫升注射器抽取静置后的混悬液，加30G针头，采用微机控制电子万能试验机检测该皮肤填充剂的推挤力，根据检测结果可知，推挤力平均值在5N～10N。由此可知，采用本实施例的皮肤填充剂可实现顺利推挤。

聚左旋乳酸微粒的粒径大小：将静置后的混悬液经水洗干燥后，采用扫描电子显微镜观察微粒的形貌，并测试微粒的粒径大小，如图1所示，聚左旋乳酸微粒的粒径为2～34μm。由此可知，本申请聚左旋乳酸微粒形貌和粒径大小均匀，不仅适合真皮深层和皮下组织注射以填充较深的皱纹和凹陷，还适合真皮浅层水光注射以填充较浅的皱纹。

实施例2

一种可注射的皮肤填充剂，包括如下质量百分数的原料：聚左旋乳酸48.0％，透明质酸钠20.0％，甘氨酸32.0％；皮肤填充剂是由透明质酸钠和甘氨酸包裹在聚左旋乳酸表面而形成的微粒。

具体制备方法如下：

步骤一：将特性粘度为2.1m

步骤二：称取特性粘度为1.8dL/g的聚左旋乳酸6g，溶于80mL的三氯甲烷中，配制成第二混合液；其中第二混合液是油相。

步骤三：将第二混合液快速加入第一混合液中，并利用乳化机在转速为2500r/min的条件下乳化2min，得到O/W的乳化液。

步骤四：将乳化液在20～50℃的条件下脱除溶剂和部分水分，得到混悬液；将混悬液分成多份，分别置于西林瓶中，冻干48h得到皮肤填充剂。

复溶试验：向制得的皮肤填充剂中加入4毫升注射用水，轻轻摇晃25秒即可复溶，得到混悬液；将混悬液静置10min即可除去溶液中的气泡。由此可知，本实施的皮肤填充剂复溶时间短。

推挤力测试：用1毫升注射器抽取静置后的混悬液，加30G针头，采用微机控制电子万能试验机检测该皮肤填充剂的推挤力，根据检测结果可知，推挤力平均值在5N～10N。由此可知，采用本实施例的皮肤填充剂可实现顺利推挤。

聚左旋乳酸微粒的粒径大小：将静置后的混悬液经水洗干燥后，采用扫描电子显微镜观察微粒的形貌，并测试微粒的粒径大小，如图2所示，聚左旋乳酸微粒的粒径为2～32μm。

实施例3

一种可注射的皮肤填充剂，包括如下质量百分数的原料：聚已内酯5.3％，透明质酸钠3.4％，丙氨酸3.2％和水88.1％；皮肤填充剂是由聚己内酯在透明质酸钠和丙氨酸中形成的混悬液。

具体制备方法如下：

步骤一：将特性粘度为2.6m

步骤二：称取特性粘度为1.6dL/g的聚已内酯9g，溶于90mL的二氯甲烷中，配制成第二混合液；其中第二混合液是油相。

步骤三：将第二混合液快速加入第一混合液中，并利用乳化机在转速为2500r/min的条件下乳化3min，得到O/W的乳化液。

步骤四：将乳化液在20～40℃的条件下脱除溶剂和部分水分，得到混悬液；将混悬液分成多份，分别灌装于预灌装注射器中，得到皮肤填充剂。

推挤力测试：将含混悬液的预灌装注射器，加30G针头，采用微机控制电子万能试验机检测该皮肤填充剂的推挤力，根据检测结果可知，推挤力平均值在5N～10N。由此可知，采用本实施例的皮肤填充剂可实现顺利推挤。

聚已内酯微粒的粒径大小：将静置后的混悬液经水洗干燥后，采用扫描电子显微镜观察微粒的形貌，并测试微粒的粒径大小，如图3所示，聚已内酯微粒的粒径为2～29μm。

实施例4

一种可注射的皮肤填充剂，包括如下质量百分数的原料：聚乳酸-聚已内酯-聚乳酸45.2％，透明质酸钠21.7％，丝氨酸33.1％；皮肤填充剂是由透明质酸钠和丝氨酸包裹在聚乳酸-聚已内酯-聚乳酸表面而形成的微粒。

具体制备方法如下：

步骤一：将特性粘度为3.0m

步骤二：称取特性粘度为1.3dL/g的聚乳酸-聚已内酯-聚乳酸7.5g，溶于80mL的二氯甲烷中，配制成第二混合液；其中第二混合液是油相。

步骤三：将第二混合液快速加入第一混合液中，并利用乳化机在转速为2400r/min的条件下乳化2.5min，得到O/W的乳化液。

步骤四：将乳化液在20～40℃的条件下脱除溶剂和部分水分，得到混悬液；将混悬液分成多份，分别置于西林瓶中，冻干48h得到皮肤填充剂。

复溶试验：向制得的皮肤填充剂中加入注射用水，轻轻摇晃35秒即可复溶，得到混悬液；将混悬液静置10min即可除去溶液中的气泡。由此可知，本实施的皮肤填充剂复溶时间短。

推挤力测试：用1毫升注射器抽取静置后的混悬液，加30G针头，采用微机控制电子万能试验机检测该皮肤填充剂的推挤力，根据检测结果可知，推挤力平均值在5N～10N。由此可知，采用本实施例的皮肤填充剂可实现顺利推挤。

聚乳酸-聚已内酯-聚乳酸微粒的粒径大小：将静置后的混悬液经水洗干燥后，采用扫描电子显微镜观察微粒的形貌，并测试微粒的粒径大小，如图4所示，聚乳酸-聚已内酯-聚乳酸微粒的粒径为2～34μm。

实施例5

一种可注射的皮肤填充剂，包括如下质量百分数的原料：聚L-乳酸-羟基乙酸36.6％，透明质酸钠16.3％，甘露醇47.1％；皮肤填充剂是由透明质酸钠和甘露醇包裹在聚L-乳酸-羟基乙酸表面而形成的微粒。

具体制备方法如下：

步骤一：将特性粘度为3.4m

步骤二：称取特性粘度为1.9dL/g的聚L-乳酸-羟基乙酸9g，溶于80mL的三氯甲烷中，配制成第二混合液；其中第二混合液是油相。

步骤三：将第二混合液快速加入第一混合液中，并利用乳化机在转速为2800r/min的条件下乳化2min，得到O/W的乳化液。

步骤四：将乳化液在20～40℃的条件下脱除溶剂和部分水分，得到混悬液；将混悬液分成多份，分别置于西林瓶中，冻干48h得到皮肤填充剂。

复溶试验：向制得的皮肤填充剂中加入注射用水，轻轻摇晃40秒即可复溶，得到混悬液；将混悬液静置10min即可除去溶液中的气泡。由此可知，本实施的皮肤填充剂复溶时间短。

推挤力测试：用1毫升注射器抽取静置后的混悬液，加30G针头，采用微机控制电子万能试验机检测该皮肤填充剂的推挤力，根据检测结果可知，推挤力平均值在5N～10N。由此可知，采用本实施例的皮肤填充剂可实现顺利推挤。

聚L-乳酸-羟基乙酸微粒的粒径大小：将静置后的混悬液经水洗干燥后，采用扫描电子显微镜观察微粒的形貌，并测试微粒的粒径大小，如图5所示，聚L-乳酸-羟基乙酸微粒的粒径为2～34μm。

实施例6

一种可注射的皮肤填充剂，包括如下质量百分数的原料：聚已内酯37.0％，透明质酸钠11.5％，甘露醇51.5％；皮肤填充剂是由透明质酸钠和甘露醇包裹在聚已内酯表面而形成的微粒。

具体制备方法如下：

步骤一：将特性粘度为3.8m

步骤二：称取特性粘度为1.2dL/g的聚已内酯8.7g，溶于90mL的二氯甲烷中，配制成第二混合液；其中第二混合液是油相。

步骤三：将第二混合液快速加入第一混合液中，并利用乳化机在转速为2300r/min的条件下乳化3min，得到O/W的乳化液。

步骤四：将乳化液在20～40℃的条件下脱除溶剂和部分水分，得到混悬液；将混悬液分成多份，分别置于西林瓶中，冻干48h得到皮肤填充剂。

复溶试验：向制得的皮肤填充剂中加入注射用水，轻轻摇晃45秒即可复溶，得到混悬液；将混悬液静置10min即可除去溶液中的气泡。由此可知，本实施的皮肤填充剂复溶时间短。

推挤力测试：用1毫升注射器抽取静置后的混悬液，加30G针头，采用微机控制电子万能试验机检测该皮肤填充剂的推挤力，根据检测结果可知，推挤力平均值在5N～10N。由此可知，采用本实施例的皮肤填充剂可实现顺利推挤。

聚已内酯微粒的粒径大小：将静置后的混悬液经水洗干燥后，采用扫描电子显微镜观察微粒的形貌，并测试微粒的粒径大小，如图6所示，聚已内酯微粒的粒径为2～36μm。

在本说明书的描述中，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或隐含地包括至少一个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。