一种稳定的盐酸氨溴索注射液及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种稳定的盐酸氨溴索注射液及其制备方法。

背景技术

盐酸氨溴索，又称盐酸溴环己胺醇，化学名称：反式-4-[(2-氨基-3，5二溴苄基)氨基]环己醇盐酸盐。现代药理学研究表明，盐酸氨溴索对黏痰起到良好的溶解作用，对患者的呼吸道起到润滑作用，使肺部纤毛的运动得到显著改善，使呼吸液的实际分泌速度明显提高，同时使气管上黏液的黏着量降低，使排痰功能进一步得到加强，有效改善呼吸作用。

目前，盐酸氨溴索注射液的生产技术、稳定性及质量良莠不齐，并不能很好的保证临床用药安全，主要表现为，盐酸氨溴索在溶液中对光、氧不稳定，易发生降解破坏，稳定性不高，影响药品质量和用药安全，同时现有产品在使用时，因氨溴索在偏酸性的溶液中溶解度大，与其他高pH(pH>7)药液配剂时，盐酸氨溴索会游离析出，发生浑浊，引发安全性问题，限制了联合用药，因此有必要对盐酸氨溴索注射液进行研制使其更稳定、适用性更广。

根据现有的研究表明，盐酸氨溴索原料中可能存在：

杂质A(2-氨基-3,5-二溴苯基甲醇)、

杂质B(反式-4-[6,8-二溴-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)]环己醇)、

杂质C(反式-4-[[(E)-2-氨基-3,5-二溴苯亚甲基]氨基]环己醇)、

杂质D(顺式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]环己醇)、

杂质E(2-氨基-3,5-二溴苯甲醛)；

其中，杂质E是生产盐酸氨溴索的起始原料，又是氧化降解产物；杂质B为降解产物；杂质A是起始原料杂质E引入的杂质；杂质C为反应中间体；杂质D为盐酸氨溴索的异构体。

研究表明，盐酸氨溴索原料药的质量得到控制后，杂质A、杂质C和杂质D不会在制剂过程中增加；但随着盐酸氨溴索的降解，注射液中杂质B和杂质E的含量发生明显增加。注射液中的不溶性微粒是指药品在生产或使用过程中经由各种途径产生或混入的微粒性杂质，其粒径在1～50μm，肉眼不可见。不同品牌的盐酸氨溴索注射液中不溶性微粒的含量有显著性差异。因此，需要研制一种安全性高、稳定性好的盐酸氨溴索注射液。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种稳定的盐酸氨溴索注射液，本发明提供的盐酸氨溴索注射液具有有关物质含量低、不溶性微粒少、稳定性高等优点。

本发明提供了一种稳定的盐酸氨溴索注射液，由盐酸氨溴索以及药学上可接受的辅料组成，所述辅料包括复合溶媒、缓冲体系、渗透压调节剂和抗氧化剂；

所述复合溶媒由1,2-丙二醇、吐温80和水组成；

所述缓冲体系由有机羧酸和氢氧化钠组成；

所述抗氧化剂选自维生素C、半胱氨酸或蛋氨酸。

优选的，所述有机酸选自乳酸和/或柠檬酸。

优选的，所述渗透压调节剂选自氯化钠。

优选的，所述复合溶媒中，1,2-丙二醇的体积分数为3％～8％，吐温80的体积分数为2％～5％，余量为水。

优选的，每2ml的盐酸氨溴索注射液由以下原料制成：

盐酸氨溴索14.5～15.5mg，有机羧酸1.2mg～3.6mg，抗氧化剂0.1～0.5mg、氢氧化钠0.5～5mg，氯化钠18mg，1,2-丙二醇0.06ml～0.16ml，吐温800.04ml～0.1ml，注射用水加至2ml。

优选的，每2ml的盐酸氨溴索注射液由下列原料制成：

每2ml的盐酸氨溴索注射液由下列原料制成：盐酸氨溴索15mg，有机羧酸1.5mg，抗氧化剂0.2mg、氢氧化钠1.0mg，氯化钠18mg，1,2-丙二醇0.15ml，吐温80 0.06ml，注射用水加至2ml。

优选的，所述盐酸氨溴索注射液的pH值为4.0～4.3。

本发明还提供了一种上述盐酸氨溴索注射液的制备方法，包括以下步骤：

将有机羧酸、抗氧化剂和丙二醇、吐温80、氯化钠加入水中完全溶解，用氢氧化钠调节pH值至4.0～4.3,再加入盐酸氨溴索完全溶解，然后定容，接着过滤，充氮灌封，灭菌。

与现有技术相比，本发明提供了一种稳定的盐酸氨溴索注射液，由盐酸氨溴索以及药学上可接受的辅料组成，所述辅料包括复合溶媒、缓冲体系、渗透压调节剂和抗氧化剂；所述复合溶媒由1,2-丙二醇、吐温80和水组成；所述缓冲体系由有机羧酸和氢氧化钠组成；所述的抗氧化剂选自维生素C、半胱氨酸或蛋氨酸。本发明用1,2-丙二醇、吐温80和水组成的复合溶媒，加入有机羧酸缓冲液作为pH调节剂，加入抗氧化剂，可以得到一种质量稳定、安全可控的盐酸氨溴索注射液，使得盐酸氨溴索注射液中不溶微粒复合要求。同时在工艺改进过程中发现控制溶液的pH值，并加入抗氧化剂，能有效的避免盐酸氨溴索水解和氧化。通过加速稳定性试验证明，本发明的处方质量稳定。

具体实施方式

本发明提供了一种稳定的盐酸氨溴索注射液，由盐酸氨溴索以及药学上可接受的辅料组成，所述辅料包括复合溶媒、缓冲体系、渗透压调节剂和抗氧化剂；

所述复合溶媒由1,2-丙二醇、吐温80和水组成；

所述缓冲体系由有机羧酸和氢氧化钠组成；

所述的抗氧化剂选自维生素C、半胱氨酸或蛋氨酸。

本发明提供的盐酸氨溴索注射液中，辅料包括复合溶媒，所述复合溶媒由1,2-丙二醇、吐温80和水组成。其中，所述复合溶媒中，1,2-丙二醇的体积分数为3％～8％，优选为3％、5％、7％、8％，优选为3％～8％之间的任意值，吐温80的体积分数为2％～5％，优选为2％、3％、4％、5％，优选为2％～5％之间的任意值，余量为水。

所述盐酸氨溴索注射液中，辅料还包括缓冲体系，所述缓冲体系由有机羧酸和氢氧化钠组成。优选的，所述有机酸选自乳酸和/或柠檬酸。

所述盐酸氨溴索注射液中，辅料还包括抗氧化剂，所述抗氧化剂选自维生素C、半胱氨酸或蛋氨酸，优选为半胱氨酸。

所述盐酸氨溴索注射液中，辅料还包括渗透压调节剂，所述渗透压调节剂选自氯化钠、

在本发明的一些具体实施方式中，每2ml的盐酸氨溴索注射液由以下原料制成：

盐酸氨溴索14.5～15.5mg，有机羧酸1.2mg～3.6mg，抗氧化剂0.1～0.5mg、氢氧化钠0.5～5mg，氯化钠18mg，1,2-丙二醇0.06ml～0.16ml，吐温800.04ml～0.1ml，注射用水加至2ml。

具体的，每2ml的盐酸氨溴索注射液的制备原料中包括盐酸氨溴索14.5～15.5mg，优选为14.5、15.0、15.5，或14.5～15.5mg之间的任意值。

每2ml的盐酸氨溴索注射液的制备原料中还包括有机羧酸1.2mg～3.6mg，优选为1.2、1.5、2.0、2.5、3.0、3.6，或1.2mg～3.6mg之间的任意值。

每2ml的盐酸氨溴索注射液的制备原料中还包括氢氧化钠0.5～5mg，优选为0.5、1、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0，或0.5～5mg之间的任意值。

每2ml的盐酸氨溴索注射液的制备原料中还包括氯化钠18mg。静脉注射剂通常要求等渗或高渗，不得低渗。氯化钠性质稳定，是常用的渗透压调节剂，因此，本发明选用氯化钠为渗透压调节剂。

每2ml的盐酸氨溴索注射液的制备原料中还包括1,2-丙二醇0.06ml～0.16ml，优选为0.06ml、0.08ml、0.1ml、0.12ml、0.14ml、0.16ml，或0.06ml～0.16ml之间的任意值。

每2ml的盐酸氨溴索注射液的制备原料中还包括吐温800.04ml～0.1ml，优选为0.04、0.06、0.08、0.1，或0.04ml～0.1ml之间的任意值。

每2ml的盐酸氨溴索注射液的制备原料中还包括注射用水，所述注射用水用于将注射液补齐至2ml。

在本发明的一些具体实施方式中，每2ml的盐酸氨溴索注射液由下列原料制成：

每2ml的盐酸氨溴索注射液由下列原料制成：盐酸氨溴索15mg，有机羧酸1.5mg，抗氧化剂0.2mg、氢氧化钠1.0mg，氯化钠18mg，1,2-丙二醇0.15ml，吐温80 0.06ml，注射用水加至2ml。

在本发明中，所述盐酸氨溴索注射液的pH值为4.0～4.3，优选为4.0、4.1、4.2、4.3，或4.0～4.3之间的任意值。

本发明还提供了一种上述盐酸氨溴索注射液的制备方法，包括以下步骤：

将有机羧酸、抗氧化剂和丙二醇、吐温80、氯化钠加入水中完全溶解，用氢氧化钠调节pH值至4.0～4.3，再加入盐酸氨溴索完全溶解，然后定容，接着过滤，充氮灌封，灭菌。

其中，本发明对所述混合溶解的方式并没有特殊限制，本领域技术人员公知的混合溶解方法即可。

本发明采用有机羧酸和氢氧化钠作为pH缓冲对，同时添加抗氧化剂，使得盐酸氨溴索受到双重保护，保证盐酸氨溴索注射液在整个生产过程中均处于pH值稳定的无氧环境中，稳定性得到显著提高；

由于主要盐酸氨溴索对pH值要求较高，需要控制在4～4.3的范围内，为避免在灭菌过程中，由于pH值的变化，导致微量的氨溴索被析出，以及部分氨溴索被降解，造成产品不溶性微粒超标，导致产品不合格。本发明增加1,2-丙二醇和吐温80作为复合溶液，用于溶解析出的氨溴索和少量的杂质，从而达到解决其物理稳定性的目的，而且加入少量的吐温80，不但能减少1,2-丙二醇的用量，还能减少不溶微粒的数量。

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的稳定的盐酸氨溴索注射液及其制备方法以及应用进行说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。

实施例1

一种盐酸氨溴索注射液，每支盐酸氨溴索注射液含有：盐酸氨溴索15mg，维生素C1mg，乳酸3mg，氯化钠18mg，氢氧化钠调pH值至4.0，1,2-丙二醇0.1ml，吐温80 0.05ml，注射用水加至2ml。

制备方法：将维生素c、乳酸、吐温80和1,2-丙二醇加入水中完全溶解，使用氢氧化钠调pH值使体系pH值为4.0～4.2，再加入盐酸氨溴索完全溶解，然后加入氯化钠调节渗透，压至等渗，用注射用水定容至1000mL，接着采用0.22μm滤膜进行过滤2次，充氮灌封于2mL安剖瓶中，121℃灭菌15min。

实施例2

一种盐酸氨溴索注射液，所述盐酸氨溴索注射液每支含有：盐酸氨溴索15mg，半胱氨酸2mg，柠檬酸3.2mg，氯化钠18mg，氢氧化钠调pH值至4.1，1,2-丙二醇0.06ml，吐温800.1ml，注射用水加至2ml。

制备方法：将半胱氨酸、柠檬酸、吐温80和1,2-丙二醇加入水中完全溶解，使用氢氧化钠调pH值使体系pH值为4.0～4.3，再加入盐酸氨溴索完全溶解，然后加入氯化钠调节渗透，压至等渗，用注射用水定容至1000mL，接着采用0.22μm滤膜进行过滤2次，充氮灌封于2mL安剖瓶中，121℃灭菌15min。

实施例3

一种盐酸氨溴索注射液，所述盐酸氨溴索注射液每支含有：盐酸氨溴索15mg，半胱氨酸0.5mg，乳酸10mg，氯化钠18mg，氢氧化钠调pH值至4.1，1,2-丙二醇0.16ml，吐温800.04ml，注射用水加至2ml。

制备方法：将半胱氨酸、乳酸、吐温80和1,2-丙二醇加入水中完全溶解，使用氢氧化钠调pH值使体系pH值为4.0～4.2，再加入盐酸氨溴索完全溶解，然后加入氯化钠调节渗透，压至等渗，用注射用水定容至1000mL，接着采用0.22μm滤膜进行过滤2次，充氮灌封于2mL安剖瓶中，121℃灭菌15min。

对比实施例1

一种盐酸氨溴索注射液，所述盐酸氨溴索注射液每支含有：盐酸氨溴索15mg，半胱氨酸0.5mg，乳酸10mg，氯化钠18mg，氢氧化钠调pH值至4.2，1,2-丙二醇0.5ml，注射用水加至2ml。

制备方法：将半胱氨酸、乳酸和1,2-丙二醇加入水中完全溶解，使用氢氧化钠调pH值使体系pH值为4.0～4.3，再加入盐酸氨溴索完全溶解，然后加入氯化钠调节渗透，压至等渗，用注射用水定容至1000mL，接着采用0.22μm滤膜进行过滤2次，充氮灌封于2mL安剖瓶中，121℃灭菌15min。

对比实施例2

一种盐酸氨溴索注射液，所述盐酸氨溴索注射液每支含有：盐酸氨溴索15mg，半胱氨酸0.5mg，乳酸10mg，氯化钠18mg，氢氧化钠调pH值至4.0，吐温80 0.2ml，注射用水加至2ml。

制备方法：将半胱氨酸、乳酸和吐温80加入水中完全溶解，使用氢氧化钠调pH值使体系pH值为4.0～4.3，再加入盐酸氨溴索完全溶解，然后加入氯化钠调节渗透，压至等渗，用注射用水定容至1000mL，接着采用0.22μm滤膜进行过滤2次，充氮灌封于2mL安剖瓶中，121℃灭菌15min。

实验例4：稳定性试验

1.高温试验

取实施例1-3和对比实施例1-2制备的盐酸氨溴索注射液，置于密闭洁净容器中，在38±2℃的温度下放置10天，分别于第0天、第5天、第10天取样，对其性状、pH值和有关物质进行检查，试验结果见表1。

表1高温对盐酸氨溴索注射液的稳定性影响

2：加速试验

按照实施例1的方法制备三批盐酸氨溴索注射液，分别按照市售包装，在40±2℃，RH80％±5％的条件下放置6个月，分别于第1、2、4、6个月取样，对其性状、pH值、有关物质、可见异物和含量等进行检测，试验结果见表3。

表2盐酸氨溴索注射液加速试验结果

结果表明，由本发明制备得到的盐酸氨溴索注射液，经加速6个月试验后，其稳定性良好，与0月相比，各项性能均无明显差异。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。