噻唑医药中间体合成工艺

技术领域

本发明涉及噻唑的合成方法，特别涉及噻唑医药中间体合成工艺，属于吡啶的合成技术领域。

背景技术

噻唑是一种有机物，化学式为C3H3NS，无色或淡黄色、有特殊臭味液体，可用作有机合成试剂，用于合成药物、染料、橡胶促进剂、胶片成色、杀菌剂和染料等。同时噻唑类化合物已被证实具有较优的药理和生物活性，在抗肿瘤、杀菌以及抗病毒等领域得到了广泛的应用。

噻唑作为医药中间体的关键部分，市场上一直以来少有能够实现大批量生产的能力。噻唑在生产的过程中一般为重氮化反应，而重氮化反应特点的是容易差生副产物，温度控制的精确度难以把控，反应产生气体较多，非常容易喷料，造成放大反应的风险，同时产物纯化困难，不利于结晶。

发明内容

本发明的目的在于提供噻唑医药中间体合成工艺，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：噻唑医药中间体合成工艺，其合成步骤如下：

步骤一：在室温下将丙酮酸乙酯和2倍体积的二氯甲烷混合加入反应器，开启搅拌并使体系处于20℃左右；

步骤二：开始滴加溴的二氯甲烷溶液，控温使体系在20-30℃左右，将反应器密封并通入强碱溶液中吸收酸气HBr；

步骤三：滴加完毕后关闭冷井，常温搅拌约2小时后，反应液颜色逐渐变为浅黄至浅棕色之间，TLC监控无原料即可，将得到的反应液进行浓缩，约为21kg；

步骤四：室温下，将乙醇、以上步骤得到的产物加入反应器并开启搅拌，再加入硫脲后，升温80℃回流约2小时左右TLC监控完全，再进行后处理：将反应液旋蒸浓缩至不再有液体滴下，将所得固体溶于冷水中（约5℃），溶液呈淡黄色，用K2CO3 调节产物的PH到8，再将所得溶液进行抽滤，得到黄色粘稠固体，再将滤饼用水淋洗4次，烘干得产物约为11.6kg。两步总收率约95%；

步骤五：真空下往100L釜中加入37.5kg自来水，开启机械搅拌，加入8kg溴化钾，搅拌溶清。冰水浴降温至0-5℃，从恒压滴液漏斗中滴加3kg浓硫酸，控温0-10℃，加入3kg 2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯, 控温0-10℃，加毕，控温0-10℃，搅拌2h，2.6kg亚硝酸钠分批加入，加入15kg正己烷，控温0-10℃, 搅拌1h。

步骤六：开始滴加亚硝酸钠水溶液，控温-3-3℃，4-5h滴毕，搅拌5h，监控反应完全，水浴升温至20-30℃，搅拌30min，静置分层，舍弃下层水层，上层有机层加入12Kg 10%亚硫酸钠水溶液，控温20-30℃，搅拌30min，分层，上层有机层加入15kg水，搅拌30min，分层，保留上层有机层，控温20-30℃，加入活性炭搅拌1h，用砂芯漏斗过滤活性炭，滤毕将下层少量水分去，升外围水浴至30-35℃，水泵减压蒸馏，当体系固体析出，搅拌粘稠时，停止蒸馏，加入9kg正己烷，继续减压蒸馏，在冰水浴，降温至5-10℃，搅拌1.5h-2h，过滤，抽干。固体产品于抽滤漏斗中用1.5kg正己烷洗涤一次，得到黄色至类白色固体即可。

作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤二中的溴的二氯甲烷溶液制备方法为：将液溴加入到4倍体积的二氯甲烷中混合，约每13.8kg Br2与50L二氯甲烷混合。

作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤四中烘干得到的产物熔点为177-178℃，步骤四中产物的总收率为95%。

作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤六中得到的黄色至类白色固体质量为2.8kg，纯度为98%，收率为64%。

作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤五和步骤六中的正己烷为消泡溶剂，可从乙腈，甲苯，二氧六环，四氢呋喃，乙醇，苯，乙酸乙酯，二氯甲烷，环己烷，正己烷，正庚烷，异丙醚，甲叔醚中筛选出来。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明噻唑医药中间体合成工艺，本专利中，工艺步骤中反应温度严格控制在-3-3度之间，全程严格控温；通过引入消泡剂正己烷，可以使产生的气体泡沫很快从溶剂中溶出、释放，避免了一次性冲出的现象，实际的实验过程中消泡剂可以很好地解决气泡问题，规避了吨位反应釜的风险；通过在反应过程中引入正己烷溶剂，可以有效地在低温下析出固体，且杂质可以控制在1%左右，从而大大降低了纯化难度，更利于结晶。

具体实施方式

对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明整个反应过程如下：

实施例一：本发明提供了噻唑医药中间体合成工艺，其合成步骤为：

步骤一：在室温下将丙酮酸乙酯和2倍体积的二氯甲烷混合加入反应器，开启搅拌并使体系处于20℃左右；

步骤二：开始滴加溴的二氯甲烷溶液，控温使体系在20-30℃左右，将反应器密封并通入强碱溶液中吸收酸气HBr；

步骤三：滴加完毕后关闭冷井，常温搅拌约2小时后，反应液颜色逐渐变为浅黄至浅棕色之间，TLC监控无原料即可，将得到的反应液进行浓缩，约为21kg；

步骤四：室温下，将乙醇、以上步骤得到的产物加入反应器并开启搅拌，再加入硫脲后，升温80℃回流约2小时左右TLC监控完全，再进行后处理：将反应液旋蒸浓缩至不再有液体滴下，将所得固体溶于冷水中（约5℃），溶液呈淡黄色，用K2CO3 调节产物的PH到8，再将所得溶液进行抽滤，得到黄色粘稠固体，再将滤饼用水淋洗4次，烘干得产物约为11.6kg。两步总收率约95%；

步骤五：真空下往100L釜中加入37.5kg自来水，开启机械搅拌，加入8kg溴化钾，搅拌溶清。冰水浴降温至0-5℃，从恒压滴液漏斗中滴加3kg浓硫酸，控温0-10℃，加入3kg 2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯, 控温0-10℃，加毕，控温0-10℃，搅拌2h，2.6kg亚硝酸钠分批加入，加入15kg正己烷，控温0-10℃, 搅拌1h。

步骤六：开始滴加亚硝酸钠水溶液，控温-3-3℃，4-5h滴毕，搅拌5h，监控反应完全，水浴升温至20-30℃，搅拌30min，静置分层，舍弃下层水层，上层有机层加入12Kg 10%亚硫酸钠水溶液，控温20-30℃，搅拌30min，分层，上层有机层加入15kg水，搅拌30min，分层，保留上层有机层，控温20-30℃，加入活性炭搅拌1h，用砂芯漏斗过滤活性炭，滤毕将下层少量水分去，升外围水浴至30-35℃，水泵减压蒸馏，当体系固体析出，搅拌粘稠时，停止蒸馏，加入9kg正己烷，继续减压蒸馏，在冰水浴，降温至5-10℃，搅拌1.5h-2h，过滤，抽干。固体产品于抽滤漏斗中用1.5kg正己烷洗涤一次，得到黄色至类白色固体即可。

实施例二，步骤二中的溴的二氯甲烷溶液制备方法为：将液溴加入到4倍体积的二氯甲烷中混合，约每13.8kg Br2与50L二氯甲烷混合

实施例三，步骤四中烘干得到的产物熔点为177-178℃，步骤四中产物的总收率为95%。

实施例四，步骤六中得到的黄色至类白色固体质量为2.8kg，纯度为98%，收率为64%。

实施例五，步骤五和步骤六中的正己烷为消泡溶剂，可从乙腈，甲苯，二氧六环，四氢呋喃，乙醇，苯，乙酸乙酯，二氯甲烷，环己烷，正己烷，正庚烷，异丙醚，甲叔醚中筛选出来。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。