一种BCL-2抑制剂的新盐、相关晶形、制备它们的方法和含有它们的药物组合物
文献发布时间:2023-06-19 11:26:00
本发明涉及5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(本文称为“化合物A”)的新盐或其多晶型物或溶剂合物、其制备方法以及其药物组合物。特别地,本发明涉及化合物A的硫酸氢盐,本文称为“化合物A,H
化合物A的化学结构为:
其制备、其作为Bcl-2抑制剂用于治疗癌症的用途及其药物制剂描述于WO 2015/011400(实施例386)中,其内容通过引用并入本文。在该文献中具体公开了盐酸盐形式的化合物A(“化合物A·HCl”)的制备。其作为冷冻干燥物获得。
尽管化合物A是非常有前途的药物,但它是难以配制的化合物。特别地,它微溶于水(对游离碱而言,<0.01mg/mL)。由于化学物质作为其一种或另一种盐形式或晶形时可呈现出不同的物理性质,因此药物分子的这种多晶现象可影响药物的架存期、溶解度、制剂性质、加工性质和作用。此外,不同的多晶型物在体内可具有不同的吸收速率,导致生物活性比期望的更低或更高。在极端情况下,不期望的多晶型物甚至可显示出毒性。因此,理解和控制多晶现象在将新药推向市场方面给出了决定性的优势,其可以是活性更强、更稳定或生产更便宜。然而,虽然多晶现象已经是深入研究的主题,理解和控制这种现象仍然代表了重大的科学挑战。很难预测一种给定分子是否将结晶为一种或多种晶体形式,并且很难找到产生这种结晶的条件。
从工业的观点来看,能够合成具有优异纯度和特别是高度可再现形式的化合物是非常必要的,其具有有价值的溶出、过滤、干燥、容易配制和稳定性的特性,使得能够长期储存,并且对温度、光照、湿度或氧水平没有特别要求。
本发明还描述了获得明确定义的、可完美再现的晶形(晶形I)的化合物A,H
图1显示了化合物A,H
图2显示了化合物A,硫酸氢盐的无水晶形的X-射线粉末衍射图(XPRD)。
图3显示了化合物A,盐酸盐的晶形I的X-射线粉末衍射图(XPRD)。
图4显示了化合物A,硫酸氢盐的晶形I的DSC和TGA图。
图5显示了化合物A,盐酸盐的晶形I的DSC和TGA图。
图6显示了化合物A,H
如本文所用的术语“包含”指“包括”,并且不意欲排除任何另外组分的存在,上下文另有提示除外,例如当组分一起总计为100%时。
术语“醇”指C
“癌症”指其中一组细胞显示出失控生长的疾病类别。癌症类型包括血液学癌症(淋巴瘤和白血病)和实体瘤,包括癌、肉瘤或胚细胞瘤。“癌症”包括膀胱癌、脑癌、乳癌和子宫癌、慢性淋巴性白血病、结肠直肠癌、食道癌和肝癌、淋巴母细胞白血病、急性髓性白血病、淋巴瘤如非霍奇金B-细胞淋巴瘤和弥漫性大B-细胞淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病如骨髓发育不良综合征、骨髓瘤如多发性骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌和小细胞肺癌。
“游离分子”和“游离碱”在本文中可互换使用,指不是盐形式的化合物A。
下文描述了本发明的一些实施方案。
获得化合物A的硫酸氢盐的晶形I具有良好的稳定性特性的优点。更特别地,在用于筛选的溶剂和温度范围内仅观察到一种晶形,在测试条件下显示出有限的硫酸氢盐多晶现象。而且,由此获得的化合物A的硫酸氢盐的晶形I是足够稳定的,以允许在没有对温度、光照、湿度或氧气水平的特定条件下储存延长的时间。
下述实施例解释说明了本发明,但不以任何方式限制本发明。
将25g化合物A(游离碱)在环境温度下置于239.5g乙醇中。然后将混合物于65℃加热。然后逐渐加入硫酸水溶液(4.27g H
在本发明的结晶方法中,化合物A(游离碱)通过任意可以使用的方法获得。
将25g化合物A(游离碱)在环境温度下置于239.5g乙醇中。然后将混合物于65℃加热,然后逐渐加入硫酸水溶液(4.27g H
在本发明的结晶方法中,化合物A(游离碱)通过任意可以使用的方法获得。
在如下条件下、采用具有X'Celerator检测器的PANalytical X'Pert Pro MPD衍射仪以传播模式进行了数据记录:
-电压45kV,电流40mA,
-安置:θ/θ,
-阳极:铜,
-Kα-1波长:
-Kα-2波长:
-Kα-2/Kα-1比例:0.5,
-测量模式:从3°连续至55°(布拉格角2θ),增量为0.017°,
-每步测量时间:35.5301s。
根据实施例1或2的方法获得的化合物A的硫酸氢盐的形式I的X-射线粉末衍射图通过线位置(布拉格角2θ,以度±0.2°表示)和晶面间距(以
对于所有储存条件和储存时间,将20mg化合物A的盐的晶形加入30mL小瓶中用于储存后HPLC分析。
通过LC测定了药物物质含量(%m/m)。
粉末外观(白色)和化学稳定性在所有测试条件下保持不变:在25℃/60%RH、30℃/65%RH、40℃/75%RH下历经3个月,在50℃/75%RH下6周。
而且,X-射线衍射结果显示,在T
总之,可以认为药物物质历经测试期是物理和化学稳定的。
将5.83kg化合物A(游离碱)在环境温度下置于55.85kg乙醇中。然后将混合物于65℃加热。然后逐渐加入硫酸水溶液(1kg H
在本发明的结晶方法中,化合物A(游离碱)通过任意可以使用的方法获得。
数据记录在以下条件下进行:
将约30-50mg待分析样品置于固定在样品支架盘中的两个聚合物膜
根据实施例5的方法获得的化合物A的硫酸氢盐的无水形式的X-射线粉末衍射图通过线位置(布拉格角2θ,以度±0.2°表示)和晶面间距(以
将5.83kg化合物A(游离碱)在环境温度下置于55.85kg乙醇中。然后将混合物于65℃加热。然后逐渐加入硫酸水溶液(1kg H
在本发明的结晶方法中,化合物A(游离碱)通过任意可以使用的方法获得。
通过在15mL乙醇中制浆48小时,将1510mg化合物A的无定形盐酸盐(WO2015/011400的实施例386)转化为其结晶乙醇溶剂合物。过滤残余的固体,用1mL乙醇洗涤两次,然后混悬于10mL水中5分钟。在困难的过滤之后,将残余固体在30℃/10毫巴下干燥过夜,通过X-射线衍射(3-30°2θ/10分钟)分析。
HCl盐的制备模式因为如下事实是复杂的:它最初产生乙醇溶剂合物,在重新混悬于水中后被H
根据前述方法获得的化合物A的盐酸盐的形式I的X-射线粉末衍射图通过线位置(布拉格角2θ,以度±0.2°表示)和相对强度(以%表示)表示(图3)。下表已经整理了显著的线:
H
在TA Instruments Q1000(或Q2000)差示扫描量热计上、在正氮流下、在针孔穿孔铝盘中以10℃/分钟在0℃和250℃之间记录重约4mg的硫酸氢盐形式I的样品的差示扫描量热(DSC)曲线(图4)。
在TA Instruments Q5000热重分析仪上、在正氮流下、在敞开铝盘中以10℃/分钟在25℃和250℃之间记录重约10mg的硫酸氢盐形式I的样品的热重分析(TGA)曲线(图4)。
HCl盐
在TA Instruments Q1000(或Q2000)差示扫描量热计上、在正氮流下、在针孔穿孔铝盘中以10℃/分钟在0℃和250℃之间记录重约4mg的烟酸盐形式I的样品的DSC曲线(图5)。
在TA Instruments Q5000热重分析仪上、在正氮流下、在敞开铝盘中以10℃/分钟在25℃和250℃之间记录重约6mg的盐酸盐形式I的样品的TGA曲线(图5)。
H
还通过固态核磁共振光谱表征了化合物A,H
-频率:125.76MHz,
-谱宽度:37kHz,
-幻角自旋速率:10kHz,
-脉冲编程:具有SPINAL64去耦的交叉极化
-再循环延迟:10s,
-获取时间:46ms,
-接触时间:4ms,
-扫描次数:4096。
在傅立叶变换之前应用5Hz谱线增宽。
将由此得到的光谱参照金刚烷样品(金刚烷的高频峰设定为38.5ppm)。
化合物A,H
- 一种BCL-2抑制剂的新盐、相关晶形、制备它们的方法和含有它们的药物组合物
- 新ABEXINOSTATE盐、相关的晶体形式、其制备方法以及含有其的药物组合物