微针阵列的制造方法

技术领域

本发明涉及一种微针阵列的制造方法。

背景技术

近年来，作为能够将胰岛素(Insulin)及疫苗(Vaccines)及hGH(human GrowthHormone：人体生长激素)等药剂无痛地注射到皮肤内的新型剂型，已知有微针阵列(Micro-Needle Array)。自溶型微针阵列是将包含药剂且具有生物可降解性的微针(也称为微细针或微小针)以阵列状排列而成的。通过将该微针阵列贴附到皮肤上，各微针穿刺到皮肤，这些微针在皮肤内被吸收。能够将各微针中包含的药剂注射到皮肤内。微针阵列也称为经皮吸收片材。

微针阵列中，注射时，要求能够迅速简便且稳定地注射药剂。因此，穿刺皮肤之后，为了使微针阵列的一部分残留在皮肤内，提出了在微针阵列的一部分设置阶梯差而设为缩颈形状等(专利文献1、2)。

以往技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2003-238347号公报

专利文献2：日本专利2018-079127号公报

发明内容

发明要解决的技术课题

然而，通过专利文献1的X射线光刻法，难以稳定地制造具有缩颈形状的微针阵列。并且，专利文献2的方法中，通过将其他工序中制造的微针插入液状部件，来制造箭头形状的微针阵列，因此工序变得复杂。难以有效地制造微针阵列。

本发明是鉴于这种情况而完成的，其目的在于提供一种能够高效且稳定地制造具备具有缩颈形状的针状凸起的微针阵列的微针阵列制造方法。

用于解决技术课题的手段

第1方式的微针阵列的制造方法包括：第1切削工序，通过用第1切削工具切削基材而形成针状凸起；第2切削工序，通过用与第1切削工具不同的第2切削工具切削针状凸起的一部分而在针状凸起中形成缩颈形状；模具形成工序，从通过第1切削工序及第2切削工序而由基材制作的原版，成型出具有作为原版的反转形状的针状孔的树脂模具；第1阵列制作工序，在树脂模具的针状孔中填充药剂液，接着进行干燥；第2阵列制作工序，在第1阵列制作工序之后，在针状孔中填充基材液，并进行干燥；及剥离工序，从树脂模具剥离用树脂模具制作的微针阵列。根据第1方式，能够高效且稳定地制造具备针状凸起的微针阵列。

第2方式的微针阵列的制造方法中，缩颈形状的最小直径为80μm以上且140μm。根据第2方式，限定优选的缩颈形状的最小直径。

第3方式的微针阵列的制造方法中，树脂模具为硅酮橡胶制。根据第3方式，能够从树脂模具剥离缩颈形状的针状凸起的微针阵列及原版。

第4方式的微针阵列的制造方法中，树脂模具通过液状注射成型法成型。根据第4方式，规定优选的树脂模具的形成方法。

第5方式的微针阵列的制造方法中，缩颈形状形成在从针状凸起的前端起300μm以上且500μm以下的范围内。根据第5方式，能够在从微针阵列的针状凸起的前端起300μm以上且500μm以下形成缩颈形状。

第6方式的微针阵列的制造方法中，第2切削工具具有30°以上的铲尖角度。根据第6方式，由于能够在微针阵列的针状凸起形成30°以上的缩颈形状，因此针状凸起容易弯折。

第7方式的微针阵列的制造方法中，第1切削工具及第2切削工具自转的同时公转。根据第7方式，规定第1切削工具及第2切削工具的优选动作。

第8方式的微针阵列的制造方法中，药剂液中所包含的药剂为选自肽、蛋白质、核酸、多糖类、疫苗、医药化合物及化妆品成分的组中的至少1个。根据第8方式，规定优选药剂的种类。

发明效果

根据本发明的原版的制造方法，能够高效且稳定地制造具备具有缩颈形状的针状凸起的微针阵列。

附图说明

图1是微针阵列的制造方法的流程图。

图2是用于说明第1切削工序的图。

图3是用于说明第1切削工序的图。

图4是用于说明第1切削工序的图。

图5是用于说明第2切削工序的图。

图6是用于说明第2切削工序的图。

图7是用于说明第2切削工序的图。

图8是原版的针状凸起的显微镜照片。

图9是用于说明树脂模具制作工序的图。

图10是用于说明树脂模具制作工序的图。

图11是用于说明第1阵列制作工序的图。

图12是用于说明第2阵列制作工序的图。

图13是用于说明剥离工序的图。

图14是微针阵列的针状凸起的显微镜照片。

具体实施方式

以下，根据附图对本发明的优选的实施方式进行说明。本发明通过以下优选的实施方式进行说明。在不脱离本发明的范围的情况下，能够通过多种方法来进行变更，且能够利用本实施方式以外的其他实施方式。因此，本发明的范围内的所有变更包含在权利要求书中。

在此，图中，用相同的符号表示的部分是具有相同功能的相同要件。并且，本说明书中，用“～”表示数值范围时，用“～”表示的上限、下限的数值也包含在数值范围。

＜微针阵列的制造方法＞

图1是微针阵列的制造方法的流程图。如图1所示，微针阵列的制造方法具备第1切削工序(步骤S1)、第2切削工序(步骤S2)、模具形成工序(步骤S3)、第1阵列制作工序(步骤S4)、第2阵列制作工序(步骤S5)及剥离工序(步骤S6)。

接着对各工序进行说明。

(第1切削工序)

第1切削工序中，通过用第1切削工具切削基材而形成针状凸起(步骤S1)。

为了制作后述的原版，如图2所示，准备基材10及第1切削工具20。基材10具有被切削的平坦面10A。作为基材10的材料，能够适当地适用金属、硬质合金或陶瓷。作为金属，能够适当地适用铁、铝、不锈钢、镀Ni、镀Cu、黄铜及钛等。但是，基材10的材料并不限定于上述材料。基材10具有大致长方体的形状。

第1切削工具20具备第1刀刃22及保持第1刀刃22的刀柄24。第1切削工具20安装于转轴(未图示)，能够以工具轴线A1为中心自转。

作为第1刀刃22的材料，能够适当地适用超硬金属、单晶金刚石、多晶金刚石、CBN(Cubic boron nitride：立方氮化硼)或PCD(Poly crystalline diamond：聚晶金刚石)。

第1切削工具20例如能够适用在前端也具有刀刃的球头立铣刀。球头立铣刀在前端具有球状的刀刃。第1切削工具20安装于驱动装置，并构成为在X方向、Y方向及Z方向上移动自如。

第1切削工具20和基材10进行对位。对位中，第1切削工具20考虑预定形成在基材10的针状凸起14(未图示)的位置而进行位置调整。

如图3所示，第1切削工具20在Z方向上移动。第1切削工具20在固定了Z方向的位置的状态下，一边自转一边在XY方向上移动，从而切削基材10。

若第1切削工具20完成XY方向的切削，则第1切削工具20在Z方向上稍微移动。第1切削工具20在固定了Z方向的位置的状态下，一边自转一边在XY方向上移动，从而切削基材10。

第1切削工具20重复进行Z方向的移动和位置固定、以及向XY方向的移动，从而在Z方向上逐步进行基材10的加工。

如图4所示，第1切削工具20若完成针状凸起14的形成，则向远离基材10的方向移动。

通过第1切削工具20，形成有所需数量的针状凸起14。针状凸起14具有与形成在后述的微针阵列100的针状凸起114的外形(缩颈形状117除外)大致相同的形状。针状凸起14的高度并无特别限定，但为800μm以上且3000μm以下，更优选为1000μm以上且2000μm以下。

(第2切削工序)

第2切削工序中，通过用与第1切削工具不同的第2切削工具切削针状凸起的一部分而在针状凸起中形成缩颈形状(步骤S2)。

如图5所示，准备与第1切削工具20不同的第2切削工具30。第2切削工具30具备第2刀刃32及保持第2刀刃32的支承部件34。第2切削工具30安装于转轴(未图示)，能够以工具轴线A2为中心自转。

作为第2刀刃32的材料，能够适当地适用超硬金属、单晶金刚石、多晶金刚石、CBN(Cubic boron nitride：立方氮化硼)或PCD(Poly crystalline diamond：聚晶金刚石)。

第2刀刃32的外缘32A具有仿效形成在后述的微针阵列100的缩颈形状117的外形的形状。第2刀刃32的铲尖角度θ优选为30°以上，进一步优选为60°以上。并且铲尖角度θ优选为150°以下，进一步优选为120°以下。另外，实施方式中，铲尖角度θ为90°。第2刀刃32的外缘32A的角部设定在从针状凸起14的前端起300μm以上且500μm以下的距离L1。第2切削工具30朝向针状凸起14移动。

如图6所示，第2切削工具30一边以工具轴线A2为中心自转一边与针状凸起14接触，并以规定的距离作为公转半径，以轴线NA为中心公转。通过用第2切削工具30切削针状凸起14的一部分而在针状凸起14中形成有缩颈形状17。

如图7所示，第2切削工具30若完成缩颈形状17的形成，则向远离针状凸起14的方向移动。第2切削工具30进一步向远离基材10的方向移动。第2切削工具30切削针状凸起14直到在所有针状凸起14中形成缩颈形状17。缩颈形状17的最小直径φ优选为80μm以上且140μm以下。该缩颈形状17作为后述的微针阵列100的缩颈形状117而形成。

若缩颈形状17形成在300μm以上且500μm以下的范围内，则在微针阵列100的针状凸起114的相同位置上形成有缩颈形状117(参考图13)。这是与将微针阵列100穿刺到皮肤时的深度对应的位置。通过在该位置折弯针状凸起114，能够稳定地注射药剂。

图8是完成了第2切削工序的针状凸起的显微镜照片。根据显微镜照片，能够确认到通过第2切削工具在针状凸起中形成有缩颈形状。

(模具形成工序)

模具形成工序中，从通过第1切削工序(步骤S1)及第2切削工序(步骤S2)而由基材制作的原版，成型出具有作为原版的反转形状的针状孔的树脂模具(步骤S3)。

如图9所示，原版1由基材10通过第1切削工序(步骤S1)及第2切削工序(步骤S2)来进行制作。原版1具备基部12及形成在基部12的平坦面12A上的多个针状凸起14。针状凸起14具备锥台部15、针部16及缩颈形状17。多个针状凸起14排列在预先确定的位置。如后所述，针状凸起14形成为与想要制造的微针阵列100的针状凸起114的大小、形状及排列一致。针状凸起14可以不具备锥台部15。

如图10所示，从原版1制作具有多个针状孔42的树脂模具40。树脂模具40优选为硅酮橡胶制。硅酮橡胶制的树脂模具40通过液状注射成型法来进行制造。液状注射成型法中，在注射成型机上设置原版1，注射液状的硅酮橡胶，并使液状的硅酮橡胶固化，由此成型出树脂模具40。作为硅酮橡胶的材料，能够适用医用级硅酮材料(例如，Dow CorningCorporation制MDX4-4210)。

固化后，树脂模具40从原版1脱模。针状凸起14具有缩颈形状17，但树脂模具40变形，因此能够将树脂模具40从原版1脱模。

针状孔42以针状凸起14的反转形状形成。针状孔42中，形成有与缩颈形状17对应的凸起形状44。凸起形状44在从针状孔42的开口42A到前端之间使针状孔42的孔径变窄。

(第1阵列制作工序)

第1阵列制作工序中，在树脂模具的针状孔中填充药剂液，接着进行干燥(步骤S4)。

第1阵列制作工序在无菌室例如隔离器中实施。如图11(A)所示，包含药剂的药剂液50从未图示的药剂液吐出头的喷嘴对每一树脂模具40的针状孔42以液滴的形式吐出。药剂液50堵住针状孔42的开口42A。

药剂液吐出头例如能够使用螺线管型喷墨头或压电型喷墨头等喷墨头。从喷嘴吐出的1个药剂液50的液滴量为1nL以上且150nL以下左右。

药剂为选自肽、蛋白质、核酸、多糖类、疫苗、医药化合物及化妆品成分的组中的至少1个。作为药剂液50，优选水溶性高分子，例如能够举出多糖类(例如透明质酸、透明质酸钠、普鲁兰多糖、葡聚糖、糊精、硫酸软骨素钠、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基淀粉、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚乙二醇、阿拉伯胶等)、蛋白质(例如明胶等)。但是，药剂液50并不限定于此。

接着，从树脂模具40的针状孔42的开口42A的相反面，驱动未图示的吸引泵，使着落在开口42A的药剂液50移动到比针状孔42的凸起形状44更靠前端部。通过使药剂液50移动到前端部，从而药剂液50填充于针状孔42。若能够使药剂液50移动到前端部，则无需吸引。

如图11(B)所示，填充到针状孔42的前端部的药剂液50进行干燥，从而形成包含药剂的第1层52。关于干燥，例如，通过对填充到针状孔42的药剂液50进行吹风而使其干燥。并且，干燥优选在能够调整温度及湿度的干燥库进行。并且，通过将干燥库内设为减压，也能够加快药剂液50的干燥速度。

作为将药剂液50填充于针状孔42的方法，可以通过一边使狭缝喷嘴的前端部与树脂模具40接触一边供给药剂液50来进行填充。并且，也可以通过用分配器等在树脂模具40上供给药剂液50，并使刮板与树脂模具40接触，从而将药剂液50填充于针状孔42。

(第2阵列制作工序)

第2阵列制作工序中，在第1阵列制作工序(步骤S4)之后，在针状孔中填充基材液，并进行干燥(步骤S5)。

第2阵列制作工序在无菌室例如隔离器中实施。如图12(A)所示，从未图示的点着头的喷嘴点着并填充不包含药剂的基材液54。关于点着，通过以使点着头的喷嘴流出一定量的基材液54的状态保持，并使保持的基材液54与被树脂模具40的堤部包围的平坦面接触来进行。

基材液54优选水溶性高分子，例如能够举出多糖类(例如透明质酸、透明质酸钠、普鲁兰多糖、葡聚糖、糊精、硫酸软骨素钠、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基淀粉、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚乙二醇、阿拉伯胶等)、蛋白质(例如明胶等)。药剂液50和基材液54可以相同，也可以不同。但是，基材液54并不限定于此。

接着，与第1阵列制作工序相同地，驱动未图示的吸引泵，使点着在树脂模具40的平坦部的基材液54移动到针状孔42。通过使基材液54移动，从而基材液54填充于针状孔42。若能够使基材液54移动，则无需吸引。

如图12(B)所示，填充到针状孔42的基材液54进行干燥，从而形成不包含药剂的第2层56。关于干燥，例如，通过对填充到针状孔42的基材液54进行吹风而使其干燥。并且，干燥优选在能够调整温度及湿度的干燥库进行。并且，通过将干燥库内设为减压，也能够加快基材液54的干燥速度。

另外，基材液54的填充并不限定于基于点着头的点着，也可以是基于分配器的滴加。

通过第1阵列制作工序及第2阵列制作工序，由树脂模具40制作微针阵列100。微针阵列100由多个针状凸起114及片材110构成。针状凸起114由锥台部115、针部116及缩颈形状117构成。

(剥离工序)

剥离工序中，从树脂模具剥离由树脂模具制作的微针阵列(步骤S6)。

如图13所示，微针阵列100从树脂模具40剥离。剥离方法并无特别限定。

关于剥离的方法，例如，能够使具有粘合层的基材附着于微针阵列100的背面(未形成有针状凸起114的面)，并以从端部揭开该基材的方式进行剥离。并且，能够适用如下方法：在上述基材上设置吸盘，一边用空气吸引一边与树脂模具40垂直地提拉微针阵列100。剥离方法并无特别限定。

在树脂模具40的针状孔42中形成有凸起形状44，但根据树脂模具40及微针阵列100的机械特性，能够在不破损微针阵列100的情况下从树脂模具40剥离。能够制造具备片材110及由锥台部115、针部116及缩颈形状117构成的针状凸起114的微针阵列100。缩颈形状117以与第2切削工具30的铲尖角度θ基本相同的角度θ1形成。

图14是微针阵列的针状凸起的显微镜照片。根据显微镜照片，能够确认到在微针阵列的针状凸起中形成有缩颈形状。

(穿刺性)

为了确认所制造的微针阵列的穿刺性，通过本发明的微针阵列的制造方法，制作了缩颈形状的最小直径不同的多种微针阵列。制作了缩颈形状的最小直径为(1)80μm、(2)90μm、(3)100μm、(4)110μm、(5)120μm、(6)130μm、(7)140μm、(8)150μm、(9)160μm的9种微针阵列。9种微针阵列仅用基材液进行了制作。

将9种微针阵列穿刺到摘出的猪皮肤，并用手沿与皮肤平行的方向搓揉10秒钟。在所有微针阵列中，能够确认到针状凸起在缩颈形状位置弯折，从缩颈形状到前端部分残留在摘出的猪皮肤中。

符号说明

1-原版，10-基材，10A-平坦面，12-基部，12A-平坦面，14-针状凸起，15-锥台部，16-针部，17-缩颈形状，20-第1切削工具，22-第1刀刃，24-刀柄，30-第2切削工具，32-第2刀刃，32A-外缘，34-支承部件，40-树脂模具，42-针状孔，42A-开口，44-凸起形状，50-药剂液，52-第1层，54-基材液，56-第2层，100-微针阵列，110-片材，114-针状凸起，115-锥台部，116-针部，117-缩颈形状，A1-工具轴线，A2-工具轴线，NA-轴线。