一种非索非那定异构体的制备方法

技术领域

本发明涉及一种非索非那定异构体的制备方法。

背景技术

非索非那定，化学名为2-(4-(1-羟基-4-(4-(羟基二苯基甲基)哌啶-1-基)丁基)苯基)-2-甲基丙酸，分子量是：501.67，结构式如下，常用其盐酸盐，为呼吸系统及抗过敏用药，用于治疗季节性过敏性鼻炎、慢性突发性风疹等。

非索非那定异构体(化合物Ⅷ)是非索非那定在生产合成过程中产生的一种的异构体，分子量为523.65，分子式为C

非索非那定异构体与原料药相比，其二甲基乙酸基团在邻位，目前只有在原料生产过程中能得到少量这种异构体，暂时还没有可用于化学合成的方法来合成。

发明内容

发明目的：本发明的目的是提供一种非索非那定异构体的制备方法。

技术方案：本发明的非索非那定异构体的制备方法，包括以下步骤：

(1)取化合物Ⅰ悬浮于二氯甲烷中，加入碳酸氢钠和间氯过氧苯甲酸，搅拌反应得到中间产物Ⅱ：

(2)取步骤(1)制备得到的中间产物Ⅱ，溶解在四氢呋喃中，冰浴下加入氢化钠NaH的四氢呋喃悬浮液，搅拌后加入碘甲烷，反应生成中间产物Ⅲ：

(3)取步骤(2)得到的中间产物Ⅲ溶解在四氢呋喃中，加入酸性水溶液，反应得到中间产物Ⅳ：

(4)取步骤(3)得到的中间产物Ⅳ溶解在二氯甲烷中，加入有机碱和甲基磺酰氯，反应得到中间体Ⅴ：

(5)取步骤(4)得到的中间产物Ⅴ溶解在乙腈中，加入无机碱和化合物Ⅵ，反应得到中间体Ⅶ：

(6)取步骤(5)得到的中间产物Ⅶ溶解在甲醇中，加入氢氧化钠水溶液，反应得到化合物Ⅷ非索非那定异构体：

优选的，步骤(1)中，所述化合物Ⅰ与碳酸氢钠和间氯过氧苯甲酸的摩尔用量比为1:3～10:1～3，进一步优选为1:5.5:1.6；所述反应在0℃左右反应1～20h，进一步优选为1～5h。

优选的，步骤(1)中，所述搅拌反应，在反应完成后，冰浴下倒入水中，旋蒸除去二氯甲烷，用乙酸乙酯萃取，合并有机层后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到中间产物Ⅱ。

优选的，步骤(2)中，所述的中间产物Ⅱ与NaH和碘甲烷的摩尔比为1:2～10:2～10，进一步优选为1:2.6:2.5；所述反应，温度为20～30℃，反应时间为1-32h，进一步优选为8-16h。

优选的，步骤(3)中，所述的酸性水溶液为盐酸水溶液或硫酸水溶液；所述的中间产物Ⅲ与酸性水溶液的摩尔比为1:1～30，进一步优选为1:5～10；所述反应，温度为0～50℃，进一步优选为0～25℃；反应时间为1～24h，进一步优选为1～5h。

优选的，步骤(4)中，所述的中间产物Ⅳ与有机碱、甲基磺酰氯的摩尔比为1:1～5:1～5，进一步优选为1:1.5～3:1.2～2；所述反应，温度为0-50℃，进一步优选为25～35℃，反应时间为1～30h，进一步优选为1～5h。

优选的，步骤(4)中，所述有机碱为吡啶、三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺。

优选的，步骤(5)中，所述的中间产物Ⅴ与无机碱和化合物Ⅵ的摩尔比为1:2～10:1～2，进一步优选为1:5:1.5；所述反应，温度为0-100℃，进一步优选为60～95℃，反应时间为1～32h，进一步优选为8～16h。

优选的，步骤(5)中，所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。

优选的，步骤(6)所述的中间产物Ⅶ与氢氧化钠的摩尔比为1:1～20，进一步优选为1:2～6；所述的甲醇与中间产物Ⅶ的体积比1:5～30，进一步优选为1:7～20；所述反应，温度为30-100℃，进一步优选为60～85℃，反应时间为1～36h，进一步优选为8～20h。

有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：本发明的制法可操作性强，工艺设计合理，可实现工业化生产，并且合成方法中使用的试剂简单易得；制备得到的非索非那定异构体，纯度高达98.5％以上。

附图说明

图1为化合物Ⅱ的质谱图谱；

图2为化合物Ⅱ的核磁图谱；

图3为化合物Ⅲ的质谱图谱；

图4为化合物Ⅲ的核磁图谱；

图5为化合物Ⅳ的质谱图谱；

图6为化合物Ⅳ的核磁图谱；

图7为化合物Ⅶ的质谱图谱；

图8为化合物Ⅶ的核磁图谱；

图9为化合物Ⅷ的质谱图谱；

图10为化合物Ⅷ的核磁图谱。

具体实施方式

下面结合附图对本发明的技术方案作进一步说明。

实施例1

本发明的非索非那定异构体的制备方法，合成路线如下：

化合物Ⅱ的制备：将20.00g化合物Ⅰ悬浮于360mL的二氯甲烷中，冰浴下加入27.59g碳酸氢钠和22.67g间氯过氧苯甲酸，冰浴下搅拌2小时。反应结束，冰浴下将反应液倒入1L水中，将大部分二氯甲烷旋走，用乙酸乙酯300mL萃取三遍，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到30g粗产物，柱色谱分离得18.50g化合物Ⅱ，收率为87.89％，质谱见图1，核磁见图2。

化合物Ⅲ的制备：取18.50g化合物Ⅱ溶解到148mL四氢呋喃中配置成溶液A，冰浴下将5.08g NaH悬浮于76.2mL的四氢呋喃溶液中，冰浴下缓慢滴加溶液A，冰浴下搅拌10分钟后再缓慢滴加18.02g碘甲烷，室温反应16小时，反应结束，将反应液缓慢滴加到～300mL的碎冰中完成淬灭，将大部分四氢呋喃旋走，用乙酸乙酯160mL萃取三遍，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到23g粗产物，柱色谱分离得16.70g化合物Ⅲ，收率为83.00％。质谱见图3，核磁见图4。

化合物Ⅳ的制备：取12g化合物Ⅲ溶于180mL四氢呋喃，冰浴下加入172.1mL的1mol/L盐酸溶液，冰浴下搅拌反应1小时，原料反应完，冰浴下加入600mL水，用乙酸乙酯200mL萃取三遍，用饱和氯化钠溶液洗一遍，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干后再经柱色谱纯化得到7.2g化合物Ⅳ，收率为89.26％。

质谱见图5，核磁见图6。

化合物Ⅴ的制备：取7.2g化合物Ⅳ溶于90mL二氯甲烷，冰浴下加入3.65g吡啶和4.22g甲基磺酰氯，30度反应3小时，反应结束。冰浴下加入100mL二氯甲烷和120mL的0.2mol/L硫酸溶液，冰浴下搅拌15min后分离有机相。将有机相用饱和饱和碳酸氢钠溶液洗一遍，再用饱和氯化钠溶液洗一遍，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到9.50g化合物Ⅴ，收率：98.96％。化合物Ⅴ属于活性酯中间体，处理出来便继续投下一步反应。

化合物Ⅶ的制备：取9.50g化合物Ⅴ溶于142.5mL乙腈中，冰浴下加入19.82g碳酸铯和8.13g化合物Ⅵ，85℃搅拌反应16小时，反应结束。恢复室温后将反应液抽滤并用乙酸乙酯洗涤，将滤液用800mL水稀释，再用乙酸乙酯150mL萃取三遍，有机相用饱和氯化钠溶液洗一遍，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到21g粗产物，柱色谱纯化得12.8g化合物Ⅶ，收率：87.02％。质谱见图7，核磁见图8。

化合物Ⅷ的制备：将12.80g化合物Ⅶ溶于89.6mL甲醇中，冰浴下加入提前配置好的氢氧化钠水溶液(2.12g氢氧化钠溶于38.4mL水中)，85度搅拌反应12小时，反应结束。反应液浓缩除去大部分甲醇，产物从水中析出，抽滤并用水洗涤，干燥得到15g粗产物，最后用乙腈结晶纯化得8.6g类白色固体化合物Ⅷ，收率：62.06％，HPLC：99.1％。质谱见图9，核磁见图10。

实施例2

化合物Ⅱ的制备：将25.00g化合物Ⅰ悬浮于375mL的二氯甲烷中，冰浴下加入48.28g碳酸氢钠和41.56g间氯过氧苯甲酸，冰浴下搅拌3小时。反应结束，冰浴下将反应液倒入1.2L水中，将大部分二氯甲烷旋走，用乙酸乙酯350mL萃取三遍，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到33g粗产物，柱色谱分离得23.8g化合物Ⅱ，收率为90.45％。

化合物Ⅲ的制备：取23.8g化合物Ⅱ溶解到119mL四氢呋喃中配置成溶液B，冰浴下将9.8g NaH悬浮于196mL的四氢呋喃溶液中，冰浴下缓慢滴加溶液B，冰浴下搅拌20分钟后再缓慢滴加34.78g碘甲烷，30度搅拌反应8小时，反应结束，将反应液缓慢滴加到～500mL的碎冰中完成淬灭，将大部分四氢呋喃旋走，用乙酸乙酯220mL萃取三遍，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到30g粗产物，柱色谱分离得22.30g化合物Ⅲ，收率为86.15％。

化合物Ⅳ的制备：取22.3g化合物Ⅲ溶于223mL四氢呋喃，冰浴下加入639.8mL的1mol/L硫酸溶液，室温下搅拌反应30分钟，反应结束。冰浴下加入800mL水，用乙酸乙酯300mL萃取三遍，用饱和氯化钠溶液洗一遍，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干后再经柱色谱纯化得到13.2g化合物Ⅳ，收率为88.06％。

化合物Ⅴ的制备：取13.2g化合物Ⅳ溶于264mL二氯甲烷，冰浴下加入17.1g三乙胺和12.91g甲基磺酰氯，30度反应1.5小时，反应结束。冰浴下加入250mL二氯甲烷和320mL的0.2mol/L硫酸溶液，冰浴下搅拌25min后分离有机相。将有机相用饱和饱和碳酸氢钠溶液洗一遍，再用饱和氯化钠溶液洗一遍，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到17.5g化合物Ⅴ，收率：99.44％。

化合物Ⅶ的制备：取17.5g化合物Ⅴ溶于437.5mL乙腈中，冰浴下加入29.69g碳酸钠和17.97g化合物Ⅵ，60℃搅拌反应20小时，反应结束。恢复室温后将反应液抽滤并用乙酸乙酯洗涤，将滤液用1.2L水稀释，再用乙酸乙酯350mL萃取三遍，有机相用饱和氯化钠溶液洗一遍，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到31g粗产物，柱色谱纯化得23.5g化合物Ⅶ，收率：86.73％。

化合物Ⅷ的制备：将23.5g化合物Ⅶ溶于470mL甲醇中，冰浴下加入提前配置好的氢氧化钠水溶液(7.78g氢氧化钠溶于117.5mL水中)，60度搅拌反应20小时，反应结束。反应液浓缩除去大部分甲醇，产物从水中析出，抽滤并用水洗涤，干燥得到18g粗产物，最后用乙腈结晶纯化得13.2g类白色固体化合物Ⅷ，收率：51.88％，HPLC：98.9％。

实施例3

化合物Ⅱ的制备：将22.00g化合物Ⅰ悬浮于330mL的二氯甲烷中，冰浴下加入33.38g碳酸氢钠和26.6g间氯过氧苯甲酸，冰浴下搅拌3小时。反应结束，冰浴下将反应液倒入1L水中，将大部分二氯甲烷旋走，用乙酸乙酯300mL萃取三遍，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到32g粗产物，柱色谱分离得21.6g化合物Ⅱ，收率为93.28％。

化合物Ⅲ的制备：取21.6g化合物Ⅱ溶解到108mL四氢呋喃中配置成溶液C，冰浴下将7.01g NaH悬浮于175.2mL的四氢呋喃溶液中，冰浴下缓慢滴加溶液C，冰浴下搅拌15分钟后再缓慢滴加23.92g碘甲烷，室温反应12小时，反应结束，将反应液缓慢滴加到～300mL的碎冰中完成淬灭，将大部分四氢呋喃旋走，用乙酸乙酯150mL萃取三遍，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到30g粗产物，柱色谱分离得22.1g化合物Ⅲ，收率为94.08％。

化合物Ⅳ的制备：取22.1g化合物Ⅲ溶于663mL四氢呋喃，冰浴下加入380.4mL的1mol/L盐酸溶液，冰浴下搅拌反应3小时，反应结束。冰浴下加入500mL水，用乙酸乙酯200mL萃取三遍，用饱和氯化钠溶液洗一遍，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干后再经柱色谱纯化得到12.9g化合物Ⅳ，收率为86.84％。

化合物Ⅴ的制备：取12.9g化合物Ⅳ溶于322.5mL二氯甲烷，冰浴下加入21.35g N,N-二异丙基乙胺和12.61g甲基磺酰氯，30度反应2小时，反应结束。冰浴下加入300mL二氯甲烷和300mL的0.2mol/L硫酸溶液，冰浴下搅拌10min后分离有机相。将有机相用饱和饱和碳酸氢钠溶液洗一遍，再用饱和氯化钠溶液洗一遍，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到15.8g化合物Ⅴ，收率：91.87％。

化合物Ⅶ的制备：取15.8g化合物Ⅴ溶于474mL乙腈中，冰浴下加入34.95g碳酸钾和20.29g化合物Ⅵ，95℃搅拌反应10小时，反应结束。恢复室温后将反应液抽滤并用乙酸乙酯洗涤，将滤液用600mL水稀释，再用乙酸乙酯260mL萃取三遍，有机相用饱和氯化钠溶液洗一遍，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到36g粗产物，柱色谱纯化得23.1g化合物Ⅶ，收率：94.43％。

化合物Ⅷ的制备：将23.1g化合物Ⅶ溶于231mL甲醇中，冰浴下加入提前配置好的氢氧化钠水溶液(11.47g氢氧化钠溶于231mL水中)，85度搅拌反应6小时，反应结束。反应液浓缩除去大部分甲醇，产物从水中析出，抽滤并用水洗涤，干燥得到18g粗产物，最后用乙腈结晶纯化得15.1g类白色固体化合物Ⅷ，收率：60.37％，HPLC：98.7％。

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