官能化氨基三嗪

本发明涉及新型A2B腺苷受体拮抗剂和包含所述拮抗剂的药物组合物、以及它们用于治疗和预防已知易于通过A2B受体的拮抗作用而改善的障碍的用途，所述障碍为诸如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纤维化、血管疾病、过敏性疾病、高血压、视网膜病、糖尿病、炎性胃肠道障碍、炎性疾病、自身免疫性疾病、肾病、神经障碍以及尤其是癌症。

背景技术

本说明书中对明显在先公开的文献的列举或讨论

不应必然被认为是承认该文献是现有技术的一部分或是公知常识。

腺苷是许多生理反应的内源性调节剂，所述许多生理反应包括血管舒张、疼痛和炎症。腺苷受体属于G偶联的信号传导受体，与不同类型的G蛋白偶联并介导细胞中的各种信号传导途径。腺苷受体在正常组织中广泛表达为四种亚型，即A1、A2A、A2B和A3。A2B受体存在于许多不同的细胞类型中，但由于其对腺苷的亲和力低，因此其在传统上引起的兴趣不及A1、A2A和A3亚型。然而，已经在诸如白介素分泌、Ca

因此，腺苷受体途径被认为是癌症和免疫癌症疗法中有希望的治疗靶标，并且腺苷信号传导被认为并且已显示出调节癌细胞中的凋亡、血管生成、转移和免疫抑制(D.Allard,等人,2017,Immunol.Cell Biol.95,333-339；A.Bahreyni,等人,2018,J.Cell.Physiol.233,1836-1843；A.Ohta,等人,2006,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.103,13132-13137)。如所指出，A2B受体存在于许多不同的细胞类型中，但由于其对腺苷的亲和力低，因此其在传统上引起的兴趣不及A1、A2A和A3亚型。然而，在缺氧的肿瘤微环境中，腺苷的细胞外浓度可能显著增加，从而导致A2B受体的激活。近年来，A2B与癌症之间的联系已经显现出来(H.Kasama,等人,2015,BMC Cancer 15,563)。A2B的肿瘤促进活性首先在A2B缺陷型小鼠中得到证实，与野生型对应物相比，所述A2B缺陷型小鼠的肿瘤生长降低。此效应与血管内皮生长因子(VEGF)的肿瘤内水平显著降低和肿瘤浸润性髓样抑制细胞(MDSC)的量有限相关(S.Ryzhov等人,2008,Neoplasia N.Y.N 10,987-995)。还发现A2B通过产生碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)来诱导肺癌、结肠癌和前列腺癌中的肿瘤生长，并且此外，已知A2B在对肿瘤的炎症反应中起作用。另外，A2B已显示出在通过积累非戊烯基化(non-prenylated)Rap 1B(一种控制细胞粘附的小GTP酶)来支持侵袭和转移扩散方面起作用(E.Ntantie等人,2013,Sci.Signal.6,ra39)。最后，A2B参与树突状细胞的调节以及巨噬细胞的分化和功能，这对于肿瘤的免疫监视至关重要。有证据表明，A2A抑制剂主要通过调节免疫细胞功能来增强抗肿瘤作用，诸如增强细胞毒性淋巴细胞的效应子功能并防止肿瘤微环境中免疫抑制细胞类型的募集和极化。相比之下，有数据表明，A2B的促肿瘤作用通过肿瘤内在途径和宿主介导的途径两者来发生，并且A2B主要通过髓样细胞诱导免疫抑制(R.Iannone等人,2013,Neoplasia N.Y.N 15,1400-1409)。

在若干种癌症中高A2B表达与不良预后相关，并且在各种人类癌症(包括卵巢癌、肺癌、肝癌、口腔癌、结肠癌和前列腺癌)中与邻近的正常组织相比A2B的平均表达增加(T.Ihara等人,2017,Oncogene 36,2023-2029)。重要的是，在不同的卵巢和前列腺癌细胞系中，A2B的表达水平在四种腺苷受体亚型中最高(Zhou等人,2017,Oncotarget 8,48755-48768)。选择性A2B激动剂BAY 60-6583增强了小鼠黑色素瘤的进展，而选择性A2B拮抗剂PSB1115抑制了黑色素瘤的生长(R.Iannone等人,2013,Neoplasia N.Y.N 15,1400-1409)。在口腔鳞状细胞癌中，A2B受体过表达并且其沉默抑制了生长(H.Kasama等人,2015,BMCCancer 15,563)。目前尤其是在肿瘤学领域中正在开发多种A2B拮抗剂，但没有一种已经获得监管部门的批准。

关于呼吸系统疾病，A2B受体介导从肥大细胞中产生和释放促炎性介质，例如IL-4、IL-8、IL-13和组胺。与未治疗的小鼠相比，接受A2B受体拮抗剂治疗的小鼠具有更少的肺部炎症、更少的纤维化、更大的肺泡空域扩大，证明了A2B拮抗剂在体内减少肺部炎症的潜力(C.-X.Sun等人,2006,J.Clin.Invest.116,2173-2182)。出于这个原因，A2B拮抗剂被认为是治疗呼吸系统疾病(诸如肺纤维化、肺高血压(PH)、阻塞性肺病(COPD)和哮喘)的有前途的治疗剂(J.Zablocki等人,2006,Expert Opin.Ther.Pat.16,1347-1357)。

与其抗炎症和免疫抑制作用一致，并且与代谢疾病有关，A2B已经发现于葡萄糖调节的不同方面。例如，发现A2B拮抗剂通过减弱IL-6和影响葡萄糖和脂肪代谢的其他细胞因子的产生来减少糖尿病小鼠品系的炎症反应并改善胰岛素抵抗(R.A.Figler等人,2011,Diabetes 60,669-679)。另外，A2B拮抗剂被证明能够预防小鼠模型中饮酒后脂肪肝形成(Z.Peng等人,2009.Adenosine signaling contributes to ethanol-induced fattyliver in mice.J.Clin.Invest.119,582-594)。

关于肾病，对小鼠模型的研究已经表明，A2B抑制可以预防诱导性糖尿病性肾病和肾纤维化。另外，来自患者的肾活检样品以及遗传学和药理学方法也支持A2B抑制在治疗慢性肾脏疾病(CKD)和肾缺血中的潜在作用(Y.Sun等人,2016,Front.Chem.4)。

A2B拮抗剂在中枢神经系统中的作用比A2A抑制引起的关注更少。然而，A2B与A2A受体密切相关，所述A2A受体已经显示出明显的抗帕金森效应，并且对于阿尔茨海默病、脑缺血、脊髓损伤、药物成瘾和其他病症受到极大的关注。A2B受体对腺苷的低亲和力意味着它们可能代表了良好的治疗靶标，因为它们仅在腺苷水平升高至微摩尔浓度时才在病理条件下被激活(P.Popoli等人,2012,CNS Neurol.Disord.Drug Targets 11,664-674)。A2B受体的安全和选择性配体的可用性将允许探索这种假设。

氨基三嗪双腺苷A2A、A1受体拮抗剂已在WO2011/095625和WO2018/130184中公开。此外，已经提出了几种其他化合物作为腺苷A2B受体拮抗剂，即吡嗪衍生物(特别是用于治疗哮喘)(WO2007/017096)、2-氨基吡啶的衍生物(WO2016/135048)、氨基噻唑(WO2005/070926)以及噻吩并尿嘧啶(thienouracil)衍生物(WO2016/150901、WO2018/041771、WO2018/054846)。

尽管目前正在开发许多A2B受体拮抗剂，但没有一种获得了监管部门的批准，并且因此，存在对新型A2B腺苷受体拮抗剂(尤其是相对于其他腺苷受体亚型的选择性腺苷A2B受体拮抗剂)的需求。

发明内容

本发明提供了式I的新型A2B腺苷受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或水合物、以及它们作为用于治疗或预防病症、障碍或疾病(特别是在治疗或预防癌症中)的治疗活性物质的用途。此外，本发明提供了用于制备所述化合物、中间体以及含有所述化合物或其药学上可接受的盐或水合物的药物组合物和药物的方法，以及另外，所述化合物、中间体以及含有所述化合物或其药学上可接受的盐或水合物的药物组合物和药物在用于预防或治疗由腺苷A2B受体的激活介导的障碍和疾病的方法中的用途。

特别地，式I化合物以及因此本发明的经取代和官能化的N-加帽氨基三嗪代表了特别是相对于其他腺苷受体亚型诸如A2A、A1和A3的高度选择性腺苷A2B受体拮抗剂。因此，本发明的化合物特别适合用于缓解由异常高的腺苷A2B受体信号传导所驱动的病症(诸如特别是在某些癌症中)的聚焦疗法。此外，特定的N-帽取代和官能化分别进一步提供了特别有利的特性，诸如溶解性、细胞渗透性和亲脂性，从而允许在保留其高A2B受体效力和选择性的同时尤其是通过N-帽官能团来定制这些特性。据信但不限于此，在极性三嗪核心和N-帽之间的相互作用允许定制进一步的极性，并且在极性三嗪核心与N-帽官能团的极性基团之间形成非共价分子内键，同时保留其高的A2B受体效力和选择性。此类分子内H键和例如硫σ孔与孤对三嗪N的相互作用例如对于提高溶解度和膜渗透能力是有益的。结果，本发明的化合物代表了一类新的有效的新疗法。

因此，在第一方面，本发明提供了式I化合物

R1表示1个至3个相同的或不同的R1取代基，其中所述R1在每次出现时独立地选自氢、卤素、C

Ra选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基，其中所述苯基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基独立任选地被一个或多个、优选地一个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、环烷基、C

Ar/Het选自吡啶基、苯基和噁唑基，其中所述吡啶基、苯基和噁唑基独立任选地被一个或多个、优选地一个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C

或其药学上可接受的盐或水合物。

因此，在另一方面，本发明提供了式I化合物

R1表示1个至3个相同的或不同的R1取代基，其中所述R1在每次出现时独立地选自氢、卤素、C

Ra选自苯基或杂芳基，其中所述苯基或所述杂芳基任选地独立地被一个或多个、优选地一个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、环烷基、C

Ar/Het选自吡啶基、苯基和噁唑基，其中所述吡啶基、苯基和噁唑基独立任选地被一个或多个、优选地一个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C

或其药学上可接受的盐或水合物。

在另一方面，本发明提供了用作药物的本发明的式I化合物。

在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的式I化合物、任选地以及药学上可接受的稀释剂或载体。

在另外的方面，本发明提供了用于治疗由腺苷A2B受体的激活介导的病症、障碍或疾病的方法的本发明的式I化合物或本发明的药物组合物。

在另外的方面，本发明提供了用于治疗通过抑制腺苷A2B受体而缓解的病症、障碍或疾病的方法的本发明的式I化合物或本发明的药物组合物。

在另外的方面，本发明提供了用于治疗易于通过腺苷A2B受体的拮抗作用而缓解的病症或疾病的方法的本发明的式I化合物或本发明的药物组合物。

在另一方面，本发明提供了根据本发明的式I化合物在制备用于治疗由腺苷A2B受体的激活介导的病症、障碍或疾病的药物中的用途。

在另一方面，本发明提供了治疗由腺苷A2B受体的激活介导的病症、障碍或疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据本发明的式I化合物。

在另一方面，本发明提供了用于治疗病症、障碍或疾病的方法的本发明的式I化合物或本发明的药物组合物，所述病症、障碍或疾病选自呼吸系统疾病、炎性阻塞性气道疾病、炎性疾病、代谢疾病、肾病、血管疾病、过敏性疾病、炎性胃肠道障碍、自身免疫性疾病、神经障碍和癌症。

在另一方面，本发明提供了根据本发明的式I化合物在制备用于治疗病症、障碍或疾病的药物中的用途，所述病症、障碍或疾病选自呼吸系统疾病、炎性阻塞性气道疾病、炎性疾病、代谢疾病、肾病、血管疾病、过敏性疾病、炎性胃肠道障碍、自身免疫性疾病、神经障碍和癌症。

在另一方面，本发明提供了治疗病症、障碍或疾病的方法，所述病症、障碍或疾病选自呼吸系统疾病、炎性阻塞性气道疾病、炎性疾病、代谢疾病、肾病、血管疾病、过敏性疾病、炎性胃肠道障碍、自身免疫性疾病、神经障碍和癌症，其中所述方法包括向有需要的受试者、特别是人类受试者施用治疗有效量的本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物。

随着本说明书继续，本发明的另外的方面和实施例将变得显而易见。

具体实施方式

除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。要注意的是，为了清楚起见，以下定义举例来说通常使用“C

如本文所用，“C

如本文所用，“C

如本文所用，“C

如本文所用，“卤素”是指氟、氯、溴或碘；优选地其是氟或氯。相应地，这也适用于结合其他含义(诸如卤代烷基)的卤素。

如本文所用，“C

如本文所用，“C

如本文所用，“C

如本文所用，“C

如本文所用，“C

如本文所用，术语“环烷基”是指单环或双环形式，通常且优选地为单环形式，并且优选地含有3个至8个碳原子，更优选地3个至7个碳原子。单环的环烷基基团的具体和优选实例包括环丙基、环丁基和环己基。如本文所用，术语“C

如本文所用，术语“芳基”是指C

如本文所用，术语“杂芳基”是指包含至少一个杂芳香族环并且含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5元至14元环系统。杂芳基可以是单环或者两个或更多个稠合环，其中至少一个环含有杂原子。单环杂芳基的实例包括吡啶基(pyridyl)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噁二唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、吡啶基(pyridinyl)、三唑基、咪唑烷基和吡唑基。

在本发明的优选实施方案中，所述杂芳基是5元或6元杂芳基，其中进一步优选地，所述5元或6元杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基。

在说基团被任选地取代的情况下，优选地存在任选地1-5个取代基，更优选地任选地1-3个取代基，再次更优选地任选地1个或2个取代基，并且最优选地任选地1个取代基。在说基团被任选地取代的情况下，并且在所述基团的所述任选的取代有多于一个取代基的情况下，所述多于一个取代基可以是相同的或不同的。

如本文所用，术语“治疗”(“treating”、“treatment”)或“疗法”是指获得期望的生理效果的手段。就部分或完全治愈疾病或病症和/或归因于该疾病或病症的症状而言，该效果可以是治疗性的。该术语是指抑制疾病或病症，即阻止其发展；或缓解疾病或病症，即导致疾病或病症的消退。

如本文所用，在“用于治疗疾病的组合物”中使用的术语“用于”还应公开相应的治疗方法和用于制备用于治疗疾病的药物的制剂的相应用途”。

“治疗有效量”是根据本发明的化合物或药物组合物的将引起被研究人员、兽医、医生或其他临床医生所寻求的受试者(优选人类受试者)的生物学或医学反应的量。如本文所用，术语“治疗性施用”应是指治疗有效量的施用。

因此，在第一方面，本发明提供了式I化合物

其中

R1表示1个至3个相同的或不同的R1取代基，其中所述R1在每次出现时独立地选自氢、卤素、C

Ra选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基，其中所述苯基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基独立任选地被一个或多个、优选地一个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、环烷基、C

Ar/Het选自吡啶基、苯基和噁唑基，其中所述吡啶基、苯基和噁唑基独立任选地被一个或多个、优选地一个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C

或其药学上可接受的盐或水合物。

在进一步优选的实施方案中，所述Ra选自苯基、嘧啶基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基，其中所述苯基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基独立任选地被一个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、环烷基、C

在进一步优选的实施方案中，所述Ar/Het选自吡啶基、苯基和噁唑基，其中所述吡啶基、苯基和噁唑基独立任选地被一个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C

在进一步优选的实施方案中，所述Ar/Het选自吡啶基、苯基和噁唑基，其中所述吡啶基、苯基和噁唑基独立任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C

在进一步优选的实施方案中，所述Ar/Het选自吡啶基、苯基和噁唑基，其中所述吡啶基、苯基和噁唑基独立任选地被一个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C

在进一步优选的实施方案中，所述Ar/Het选自吡啶基、苯基和噁唑基，其中所述吡啶基、苯基和噁唑基独立任选地被一个或多个独立地选自卤素和C

在进一步非常优选的实施方案中，所述Ar/Het选自吡啶基、苯基和噁唑基，其中所述吡啶基、苯基和噁唑基独立任选地被一个选自卤素和C

在进一步非常优选的实施方案中，所述Ar/Het选自吡啶基、苯基和噁唑基，其中所述吡啶基、苯基和噁唑基独立任选地被一个或多个独立地选自氟和甲基的取代基取代。

在进一步非常优选的实施方案中，所述Ar/Het选自吡啶基、苯基和噁唑基，其中所述吡啶基、苯基和噁唑基独立任选地被一个选自氟和甲基的取代基取代。

在进一步非常的实施方案中，所述R1表示1个或2个相同的或不同的R1取代基，其中所述R1在每次出现时独立地选自氢、卤素、C

要注意的是，如果当本文中进一步描述R1时未指定R1取代基的数量(因此举例来说：1个至3个R1，或者1个或2个R1)，则对R1的所述提及应是指仅含有一个(1个)R1取代基的本发明的化合物。

在进一步非常优选的实施方案中，所述化合物是式Ia、式Ib或式Ic的化合物，其中在所述式Ia、式Ib或式Ic中的所述R2中的每一个表示1个至3个相同的或不同的R2取代基，其中优选地所述R2在每次出现时独立地选自氢、C

在进一步非常优选的实施方案中，所述化合物是式Ia、式Ib或式Ic的化合物，其中所述式Ia、式Ib或式Ic中的所述R2中的每一个表示1个或2个相同的或不同的R2取代基，其中优选地所述R2在每次出现时独立地选自氢、C

在进一步非常优选的实施方案中，所述化合物是式Ia、式Ib或式Ic的化合物，其中所述式Ia、式Ib或式Ic中的所述R2中的每一个表示2个相同的或不同的R2取代基，其中优选地所述R2在每次出现时独立地选自氢、C

在进一步非常优选的实施方案中，所述化合物是式Ia、式Ib或式Ic的化合物，其中所述式Ia、式Ib或式Ic中的所述R2中的每一个表示1个R2取代基，其中优选地所述R2在每次出现时独立地选自氢、C

要注意的是，如果当本文中进一步描述R2时未指定R2取代基的数量(因此举例来说：1个至3个R2，或者1个或2个R2)，则对R2的所述提及应是指仅含有一个(1个)R2取代基的本发明的化合物。

因此，在进一步非常优选的实施方案中，所述化合物是式Ia、式Ib或式Ic的化合物，其中R1表示1个至3个相同的或不同的R1取代基，其中所述R1在每次出现时独立地选自氢、卤素、C

因此，在进一步非常优选的实施方案中，所述化合物是式Ia、式Ib或式Ic的化合物，其中R2独立地选自氢、C

在本发明的进一步非常优选的实施方案中，所述化合物是式Ia的化合物

在本发明的进一步非常优选的实施方案中，所述化合物是式Ib的化合物

在本发明的进一步非常优选的实施方案中，所述化合物是式Ic的化合物

在进一步优选的实施方案中，所述Ra选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基，其中所述苯基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基独立任选地被一个或多个、优选地一个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、环烷基、C

在进一步优选的实施方案中，所述Ra选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基，其中所述苯基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基独立任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、环烷基、C

在进一步优选的实施方案中，所述Ra选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基，其中所述苯基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基独立任选地被一个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、环烷基、C

在进一步优选的实施方案中，所述Ra选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基，其中所述苯基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基独立任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、环烷基、C

在进一步优选的实施方案中，所述Ra选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基，其中所述苯基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基独立任选地被一个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C

在进一步非常优选的实施方案中，所述Ra选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基，并且其中所述苯基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基独立任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C

在进一步非常优选的实施方案中，所述Ra选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基，并且其中所述苯基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基独立任选地被一个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C

在进一步非常优选的实施方案中，所述Ra选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基，并且其中所述苯基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基独立任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C

在进一步非常优选的实施方案中，所述Ra选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基，并且其中所述苯基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基独立任选地被一个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C

在进一步非常优选的实施方案中，所述Ra选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基，并且其中所述苯基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基独立任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C

在进一步非常优选的实施方案中，所述Ra选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基，并且其中所述苯基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基独立任选地被一个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C

在进一步非常优选的实施方案中，所述Ra选自

在进一步非常优选的实施方案中，所述Ra选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基，并且其中所述苯基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基独立任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C

在进一步非常优选的实施方案中，所述Ra选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基，并且其中所述苯基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基独立任选地被一个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C

在进一步非常优选的实施方案中，所述Ra选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基，并且其中所述苯基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基独立任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C

在进一步非常优选的实施方案中，所述Ra选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基，并且其中所述苯基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基独立任选地被一个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C

在进一步非常优选的实施方案中，所述Ra选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基，并且其中所述苯基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基任选地独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：F、Cl、羟基、环丙基、甲基取代的环丙基、羟基取代的氧杂环丁烷、甲氧基、CF

在进一步非常优选的实施方案中，所述Ra选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基，并且其中所述苯基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基任选地独立地被一个选自以下的取代基取代：F、Cl、羟基、环丙基、甲基取代的环丙基、羟基取代的氧杂环丁烷、甲氧基、CF

在进一步非常优选的实施方案中，所述Ra选自

在进一步非常优选的实施方案中，所述Ra是-CONHR’，其中R’选自C

在进一步非常优选的实施方案中，所述Ra是-CONHR’，其中R’选自C

在进一步非常优选的实施方案中，所述Ra是-CONHR’，其中R’选自C

在进一步非常优选的实施方案中，所述Ra是-CONHR’，其中R’选自C

在进一步非常优选的实施方案中，所述Ra是-CONHR’，其中R’选自甲基、苯基和乙基-N-吗啉代，其中所述苯基任选地被一个或多个独立地选自C和甲氧基的取代基取代。

在进一步非常优选的实施方案中，所述Ra是-CONHR’，其中R’选自甲基、苯基和乙基-N-吗啉代，其中所述苯基任选地被一个独立地选自C和甲氧基的取代基取代。

在进一步非常优选的实施方案中，所述Ra选自

在进一步非常优选的实施方案中，所述R1选自氢、卤素、C

在进一步非常优选的实施方案中，所述R1选自氢、卤素、C

在进一步非常优选的实施方案中，所述R1选自氢、卤素、C

在进一步非常优选的实施方案中，所述R1是F，并且其中优选地所述F相对于与三嗪环的连接点处于邻位上。

在进一步非常优选的实施方案中，所述R1是CF

在进一步非常优选的实施方案中，所述R1是CH

在进一步非常优选的实施方案中，所述R1选自卤素、C

在进一步非常优选的实施方案中，所述R1选自F、CF

Ra选自苯基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基，其中所述苯基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基独立任选地被选自F、甲基和CF

在进一步非常优选的实施方案中，所述R1选自氢、F和CF

在进一步非常优选的实施方案中，所述化合物是式Ia、式Ib或式Ic的化合物，

其中所述式Ia、式Ib或式Ic中的所述R2中的每一个表示1个或2个相同的或不同的R2取代基，其中所述R2在每次出现时独立地选自氢、C

在进一步非常优选的实施方案中，所述化合物是式Ia、式Ib或式Ic的化合物，其中所述式Ia、式Ib或式Ic中的所述R2中的每一个表示1个R2取代基，并且其中R2独立地选自氢、C

在进一步非常优选的实施方案中，所述R2选自氢、C

在进一步非常优选的实施方案中，所述化合物是式Ia、式Ib或式Ic的化合物，其中所述式Ia、式Ib或式Ic中的所述R2中的每一个表示1个或2个相同的或不同的R2取代基，其中所述R2在每次出现时独立地选自氢、C

在进一步非常优选的实施方案中，所述化合物是式Ia、式Ib或式Ic的化合物，其中所述式Ia、式Ib或式Ic中的所述R2中的每一个表示1个R2取代基，并且其中所述R2选自氢、C

在进一步非常优选的实施方案中，所述化合物是式Ia、式Ib或式Ic的化合物，其中所述式Ia、式Ib或式Ic中的所述R2中的每一个表示1个或2个相同的或不同的R2取代基，其中所述R2在每次出现时独立地选自氢、F、羟甲基和甲基。

在进一步非常优选的实施方案中，所述化合物是式Ia、式Ib或式Ic的化合物，并且其中所述R2选自氢、F和甲基。

在进一步非常优选的实施方案中，所述化合物是式Ia的化合物

所述R1选自氢、卤素和C

所述R2选自氢、C

所述Ra选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基，并且其中所述苯基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基独立任选地被一个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C

在进一步非常优选的实施方案中，所述化合物是式Ib的化合物

所述R1选自氢、卤素和C

所述R2选自氢、C

所述Ra选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基，并且其中所述苯基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基独立任选地被一个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C

在进一步非常优选的实施方案中，所述化合物是式Ib的化合物，并且其中所述R2是F，并且其中优选地所述F相对于与三嗪环的连接点处于邻位上。

在进一步非常优选的实施方案中，所述化合物是式Ic的化合物

所述R1选自氢、卤素和C

所述R2选自氢、C

所述Ra选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基，并且其中所述苯基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基独立任选地被一个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C

在进一步非常优选的实施方案中，所述化合物选自

6-(3-氟吡啶-4-基)-N,5-二(吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；

N-(3-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；

N-(6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-基)噻唑-2-胺；

4-氯-N-(6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-基)噻唑-2-胺；

N-(6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-胺；

N-(6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺；

1-(6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基脲；

5-(2-氟苯基)-N-(吡啶-3-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；

5-(2-氟苯基)-N-(吡啶-3-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；

4-氯-N-(5-(2-氟苯基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-基)噻唑-2-胺；

N-(5-(2-氟苯基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-胺；

5-(2-氟苯基)-N-(3-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；

N-(5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-胺；

5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；

5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-N-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；

1-(5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基脲；

N-(3-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；

N-(3-乙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-(2-氟苯基)-6-(3-氟-4-吡啶基)-1,2,4-三嗪-3-胺；

[5-[[5-(2-氟苯基)-6-(3-氟-4-吡啶基)-1,2,4-三嗪-3-基]氨基]-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇；

N-[3-[(二甲基氨基)甲基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-(2-氟苯基)-6-(3-氟-4-吡啶基)-1,2,4-三嗪-3-胺；

5-(2-氟苯基)-6-(3-氟-4-吡啶基)-N-(6-甲基-3-吡啶基)-1,2,4-三嗪-3-胺；

[5-[[5-(2-氟苯基)-6-(3-氟-4-吡啶基)-1,2,4-三嗪-3-基]氨基]-2-吡啶基]甲醇；

5-(2-氟苯基)-6-(3-氟-4-吡啶基)-N-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1,2,4-三嗪-3-胺；

5-(2-氟苯基)-6-(3-氟-4-吡啶基)-N-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1,2,4-三嗪-3-胺；

1-(3-氯苯基)-3-[6-(3-氟-4-吡啶基)-5-(3-吡啶基)-1,2,4-三嗪-3-基]脲；

1-[6-(3-氟-4-吡啶基)-5-(3-吡啶基)-1,2,4-三嗪-3-基]-3-(4-甲氧基苯基)脲；

1-[6-(3-氟-4-吡啶基)-5-(3-吡啶基)-1,2,4-三嗪-3-基]-3-(2-吗啉代乙基)脲；

1-(3-氯苯基)-3-[5-(2-氟苯基)-6-(3-氟-4-吡啶基)-1,2,4-三嗪-3-基]脲；

1-[5-(2-氟苯基)-6-(3-氟-4-吡啶基)-1,2,4-三嗪-3-基]-3-(4-甲氧基苯基)脲；

1-[5-(2-氟苯基)-6-(3-氟-4-吡啶基)-1,2,4-三嗪-3-基]-3-(2-吗啉代乙基)脲；

N-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-(2-氟苯基)-6-(3-氟-4-吡啶基)-1,2,4-三嗪-3-胺；

5-(2-氟苯基)-6-(3-氟-4-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-1,2,4-三嗪-3-胺；

N-(3-乙基-1H-吡唑-5-基)-5-(2-氟苯基)-6-(3-氟-4-吡啶基)-1,2,4-三嗪-3-胺；

N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-5-(2-氟苯基)-6-(3-氟-4-吡啶基)-1,2,4-三嗪-3-胺；

1-环丙基-3-[5-(2-氟苯基)-6-(3-氟-4-吡啶基)-1,2,4-三嗪-3-基]脲；

N-[6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基]-5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-1,2,4-

三嗪-3-胺；

2-氟-4-{[5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-基]氨基}苯基)甲醇；

2-(5-{[5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-基]氨基}吡啶-2-基)丙-2-醇；

(5-{[5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-基]氨基}嘧啶-2-基)甲醇；

1-(5-{[5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-基]氨基}吡啶-2-基)乙-1-醇；

3-(5-{[5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-基]氨基}吡啶-2-基)氧杂环丁-3-醇；

5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-N-[6-(丙-2-基)吡啶-3-基]-1,2,4-三嗪-3-胺；

1-(5-{[5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-基]氨基}吡啶-2-基)-2-甲基丙-1-醇；

N-(6-环丙基吡啶-3-基)-5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；

5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-N-[3-(丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1,2,4-三嗪-3-胺；

N-(3-叔丁基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；

5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-N-[3-(1-甲基环丙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1,2,4-三嗪-3-胺；以及

2-(5-{[5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-基]氨基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-醇。

在进一步非常优选的实施方案中，所述化合物选自

6-(3-氟吡啶-4-基)-N,5-二(吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；

N-(3-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；

N-(6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-基)噻唑-2-胺；

4-氯-N-(6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-基)噻唑-2-胺；

N-(6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-胺；

N-(6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺；

1-(6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基脲；

5-(2-氟苯基)-N-(吡啶-3-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；

5-(2-氟苯基)-N-(吡啶-3-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；

4-氯-N-(5-(2-氟苯基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-基)噻唑-2-胺；

N-(5-(2-氟苯基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-胺；

5-(2-氟苯基)-N-(3-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；

N-(5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-胺；

5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；

5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-N-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；

1-(5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基脲；

(2-氟-4-{[5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-基]氨基}苯基)甲醇；

2-(5-{[5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-基]氨基}吡啶-2-基)丙-2-醇；

(5-{[5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-基]氨基}嘧啶-2-基)甲醇；

N-(6-环丙基吡啶-3-基)-5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺；以及

N-(3-叔丁基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺。

许多本发明的式I化合物能够形成酸加成盐，特别是药学上可接受的酸加成盐。式I化合物的药学上可接受的酸加成盐包括无机酸(例如氢卤酸诸如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸)的那些酸加成盐；以及有机酸(例如，脂肪族单羧酸诸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸，脂肪族羟基酸诸如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸，二羧酸诸如马来酸或琥珀酸，芳香族羧酸诸如苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯乙酸或三苯基乙酸，芳香族羟基酸诸如邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-羧酸或3-羟基萘-2-羧酸，以及磺酸诸如甲磺酸或苯磺酸)的那些酸加成盐。这些盐可以通过已知的成盐程序由式I化合物制备。

含有酸性(例如羧基)基团的式I化合物还能够与碱(特别是药学上可接受的碱，诸如本领域熟知的那些)形成盐；合适的此类盐包括金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，诸如钠、钾、镁或钙盐，或与氨或药学上可接受的有机胺或杂环碱的盐，诸如乙醇胺、苄胺或吡啶。这些盐可以通过已知的成盐程序由式I化合物制备。

“水合物”是指一个或多个水分子与本发明化合物的缔合或复合。水合物可以是化学计量的或非化学计量的。水合物的特别优选的实例包括半水合物、一水合物和二水合物。

在另一方面，本发明提供了用作药物的本发明的式I化合物。

在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的式I化合物、任选地以及药学上可接受的稀释剂或载体。

在另外的方面，本发明提供了用于治疗由腺苷A2B受体的激活介导的病症、障碍或疾病的方法的本发明的式I化合物或本发明的药物组合物。

在另外的方面，本发明提供了用于治疗通过抑制腺苷A2B受体而缓解的病症、障碍或疾病的方法的本发明的式I化合物或本发明的药物组合物。

在另外的方面，本发明提供了用于治疗易于通过腺苷A2B受体的拮抗作用而缓解的病症或疾病的方法的本发明的式I化合物或本发明的药物组合物。

在另一方面，本发明提供了根据本发明的式I化合物在制备用于治疗由腺苷A2B受体的激活介导的病症、障碍或疾病的药物中的用途。

由于其抑制腺苷A2B受体激活的能力，根据本发明的式I化合物及其药学上可接受的盐或水合物可用于治疗或预防由腺苷A2B受体的激活介导的病症、障碍和疾病。所述病症、障碍和疾病特别地选自呼吸系统疾病、炎性阻塞性气道疾病、炎性疾病、代谢疾病、肾病、血管疾病、过敏性疾病、炎性胃肠道障碍、自身免疫性疾病、神经障碍、以及尤其是癌症。因此，本发明的化合物和药物组合物可用于治疗癌症，以及据此特别是卵巢癌、肺癌、肝癌、口腔癌、结肠癌、皮肤癌和前列腺癌，包括黑色素瘤和鳞状细胞癌。

因此，在另一方面，本发明提供了治疗由腺苷A2B受体的激活介导的病症、障碍或疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据本发明的式I化合物。

在另一方面，本发明提供了用于治疗病症、障碍或疾病的方法的本发明的式I化合物或本发明的药物组合物，所述病症、障碍或疾病选自呼吸系统疾病、炎性阻塞性气道疾病、炎性疾病、代谢疾病、肾病、血管疾病、过敏性疾病、炎性胃肠道障碍、自身免疫性疾病、神经障碍和癌症。

在另一方面，本发明提供了根据本发明的式I化合物在制备用于治疗病症、障碍或疾病的药物中的用途，所述病症、障碍或疾病选自呼吸系统疾病、炎性阻塞性气道疾病、炎性疾病、代谢疾病、肾病、血管疾病、过敏性疾病、炎性胃肠道障碍、自身免疫性疾病、神经障碍和癌症。

在另一方面，本发明提供了治疗病症、障碍或疾病的方法，所述病症、障碍或疾病选自呼吸系统疾病、炎性阻塞性气道疾病、炎性疾病、代谢疾病、肾病、血管疾病、过敏性疾病、炎性胃肠道障碍、自身免疫性疾病、神经障碍和癌症，其中所述方法包括向有需要的受试者、特别是人类受试者施用治疗有效量的本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物。

在非常优选的实施方案中，所述呼吸系统疾病、炎性阻塞性气道疾病、炎性疾病、代谢疾病、肾病、血管疾病、过敏性疾病、炎性胃肠道障碍，自身免疫性疾病、神经障碍，或者所述癌症选自肺纤维化、肺高血压(PH)、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、急性肺损伤(ALI)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、尘肺病、牛皮癣、接触性皮炎、特应性皮炎、结膜炎、过敏性鼻炎、肠病、多发性硬化症、糖尿病、青少年糖尿病、糖尿病、糖尿病性肾病、肾纤维化、慢性肾脏疾病(CKD)、肾缺血、高血压、视网膜病、帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力缺陷多动症(ADHD)、卵巢癌、肺癌、肝癌、肾癌、直肠癌、口腔癌、乳腺癌、膀胱癌、结肠癌、皮肤癌和前列腺癌，包括黑色素瘤和鳞状细胞癌。

因此，本发明的化合物和药物组合物可用于治疗炎性或阻塞性气道疾病，从而例如导致支气管反应过度、重塑或疾病进展的减少。本发明的化合物和药物组合物适用的炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起源的哮喘，包括内在性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。将通过减少症状发作的频率或严重程度、改善肺功能或者通过减少对其他症状疗法(诸如抗炎症(例如皮质类固醇)或支气管扩张疗法)的需求来证明在治疗哮喘方面的预防功效。本发明的化合物和药物组合物可用于的另外的炎性或阻塞性气道疾病和病症包括急性肺损伤(ALI)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺、气道或肺部疾病(COPD、COAD或COLD)以及支气管炎和尘肺病。

此外，本发明的化合物和药物组合物可用于治疗皮肤的炎性或过敏性病症，例如牛皮癣、接触性皮炎和特应性皮炎，并且可用于治疗炎性疾病或眼睛病症，诸如结膜炎或影响鼻子的疾病(包括过敏性鼻炎)。

此外，本发明的化合物和药物组合物可用于治疗牵涉到自身免疫反应或具有自身免疫成分的炎性疾病，包括自身免疫性炎性肠病、多发性硬化症、糖尿病和青少年糖尿病(I型糖尿病)。

取决于待治疗障碍的性质，可以通过任何合适的途径施用本发明的化合物和药物组合物，例如口服施用(如糖浆、片剂、胶囊、锭剂、控释制剂、速溶制剂、锭剂等)；局部施用(如乳膏、药膏、乳液、鼻喷雾剂或气溶胶等)；通过注射施用(皮下、真皮内、肌内、静脉内等)或通过吸入施用(如干粉、溶液、分散液等)。

在另外的方面，本发明提供了用于制备如本文所述的式I化合物的过程。

因此，在另一方面，本发明提供了制备式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物的方法，

其中

R1表示1个至3个相同的或不同的R1取代基，其中所述R1在每次出现时独立地选自氢、卤素、C

Ra选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基，其中所述苯基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基独立任选地被一个或多个、优选地一个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、环烷基、C

Ar/Het选自吡啶基、苯基和噁唑基，其中所述吡啶基、苯基和噁唑基独立任选地被一个或多个、优选地一个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C

其中所述方法包括使式II化合物

与式III化合物进行反应

Ra-Br III

其中Ra如上文所定义。

因此，在另外的方面，本发明提供了制备式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物的方法，

其中

R1表示1个至3个相同的或不同的R1取代基，其中所述R1在每次出现时独立地选自氢、卤素、C

选自苯基或杂芳基，其中所述苯基或所述杂芳基任选地独立地被一个或多个、优选地一个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、环烷基、C

Ar/Het选自吡啶基、苯基和噁唑基，其中所述吡啶基、苯基和噁唑基独立任选地被一个或多个、优选地一个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C

其中所述方法包括使式II化合物

与式III化合物进行反应

Ra-Br III

其中Ra如上文所定义。

如本文所定义的所述R1、Ar/Het(包括R2)和Ra的实施方案、优选的实施方案和非常优选的实施方案应适用于这些和所有描述的制备所述式I化合物的本发明方法。

因此，在所述方法的优选实施方案中，所述Ra选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基，其中所述苯基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基独立任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、环烷基、C

可以通过布赫瓦尔德(Buchwald)交叉偶联反应执行所述本发明方法，其中所述布赫瓦尔德交叉偶联反应通常是在无水1,4-二噁烷中用钯预催化剂XPhosPdG2或tBuXPhosPdG1和叔丁醇钠为碱任选地在微波反应器中在升高的温度下(即在120℃下)进行的。

因此，在所述方法的进一步优选的实施方案中，所述式II化合物与所述式III化合物的所述反应是在钯催化剂或预催化剂的存在下和在碱的存在下进行的。本领域技术人员知道钯催化剂或预催化剂催化剂和可用于本发明方法的碱。优选地，所述钯催化剂或预催化剂是XPhosPdG2或tBuXPhosPdG1。在另一个优选的实施方案中，所述碱是叔丁醇钠。在另一个优选的实施方案中，所述式II化合物与所述式III化合物的所述反应是在溶剂中于80-140℃的温度下进行；其中优选地所述溶剂是二噁烷，并且优选地所述温度为110-130℃。

在另一方面，本发明提供了制备式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物的方法，

其中

R1表示1个至3个相同的或不同的R1取代基，其中所述R1在每次出现时独立地选自氢、卤素、C

Ra选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基，其中所述苯基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基独立任选地被一个或多个、优选地一个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、环烷基、C

Ar/Het选自吡啶基、苯基和噁唑基，其中所述吡啶基、苯基和噁唑基独立任选地被[一个或多个]选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C

其中所述方法包括使式V化合物

与式VI化合物进行反应

Ra-NH2 VI

其中Ra如上文所定义。

如本文所定义的所述R1、Ar/Het(包括R2)和Ra的实施方案、优选的实施方案和非常优选的实施方案应适用于制备所述式I化合物的本发明方法。

在另外的方面，本发明提供了制备式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物的方法，

其中

R1表示1个至3个相同的或不同的R1取代基，其中所述R1在每次出现时独立地选自氢、卤素、C

Ra选自苯基或杂芳基，其中所述苯基或所述杂芳基任选地独立地被一个或多个、优选地一个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、环烷基、C

Ar/Het选自吡啶基、苯基和噁唑基，其中所述吡啶基、苯基和噁唑基独立任选地被[一个或多个]选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C

其中所述方法包括使式V化合物

与式VI化合物进行反应

Ra-NH2 VI

其中Ra如上文所定义。

如本文所定义的所述R1、Ar/Het(包括R2)和Ra的实施方案、优选的实施方案和非常优选的实施方案应适用于制备所述式I化合物的本发明方法。

因此，在所述方法的优选实施方案中，所述Ra选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基，其中所述苯基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基独立任选地被一个或多个、优选地一个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、环烷基、C

可以通过在升高的温度下在溶剂诸如异丙醇(IPA)中和在碱诸如N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)的存在下使所述化合物V和VI反应来执行所述本发明方法。可替代地，可以通过本领域技术人员已知的钯催化的布赫瓦尔德型C-N交叉偶联反应来执行所述本发明方法。

因此，在所述方法的进一步优选的实施方案中，所述式V化合物与所述式VI化合物的所述反应是在金属催化剂的存在下或在碱的存在下，优选地在碱的存在下进行的。在所述方法的进一步优选的实施方案中，在所述式V化合物中的所述卤素是碘。在所述方法的进一步优选的实施方案中，所述碱是DIPEA。在另一个优选的实施方案中，所述式V化合物与所述式VI化合物的所述反应在溶剂中在60-140℃的温度下进行；其中优选地所述温度为70-90℃。在进一步优选的实施方案中，所述溶剂是IPA。

在另一方面，本发明提供了制备式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物的方法，

其中

R1表示1个至3个相同的或不同的R1取代基，其中所述R1在每次出现时独立地选自氢、卤素、C

Ra是-CONHR’，其中R’选自C

Ar/Het选自吡啶基、苯基和噁唑基，其中所述吡啶基、苯基和噁唑基独立任选地被一个或多个]独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C

其中所述方法包括使式V化合物

与式VII化合物进行反应

其中R’选自C

如本文所定义的所述R1、Ar/Het(包括R2)、R’和Ra的实施方案、优选的实施方案和非常优选的实施方案应适用于制备所述式I化合物的本发明方法。

因此，在所述方法的优选实施方案中，所述R’选自C

所述本发明方法可以通过在升高的温度下在溶剂诸如1,4-二噁烷中用催化剂诸如Ruphos预催化剂、叔丁醇钠作为碱的钯催化的布赫瓦尔德型C-N交叉偶联来执行。

可替代地，所述本发明方法可以通过使化合物V和VII在溶剂诸如IPA、DMF、DMSO或二氯甲烷中并且在碱诸如DIPEA或三乙胺的存在下在室温或升高的温度下反应来执行，如本领域技术人员已知的。

因此，在所述方法的进一步优选的实施方案中，所述式V化合物与所述式VII化合物的所述反应是在金属催化剂或预催化剂的存在下或在碱的存在下，优选地在碱的存在下进行的。在所述方法的进一步优选的实施方案中，在所述式V化合物中的所述卤素是碘。在所述方法的进一步优选的实施方案中，其中所述式V化合物与所述式VII化合物的所述反应是在碱的存在下进行的，所述碱是DIPEA或三乙胺，优选地DIPEA。在另一个优选的实施方案中，所述式V化合物与所述式VI化合物的所述反应在溶剂中在室温的温度下(即在20-28℃下)或在升高的温度下(即在60-140℃下)进行；其中优选地所述温度为70-120℃。在进一步优选的实施方案中，所述溶剂选自IPA、DMF、DMSO或二氯甲烷，优选地所述溶剂是IPA。

在另一方面，本发明提供了制备式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物的方法，

其中

R1表示1个至3个相同的或不同的R1取代基，其中所述R1在每次出现时独立地选自氢、卤素、C

Ra是-CONHR’，其中R’选自C

Ar/Het选自吡啶基、苯基和噁唑基，其中所述吡啶基、苯基和噁唑基独立任选地被一个或多个、优选地一个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C

其中所述方法包括使式II化合物

与式IV化合物

R’-NH2 IV，

在能够与所述式II和IV的化合物形成脲官能团的试剂的存在下进行反应；

其中R’选自C

如本文所定义的所述R1、Ar/Het(包括R2)、R’和Ra的实施方案、优选的实施方案和非常优选的实施方案应适用于制备所述式I化合物的本发明方法。

因此，在所述方法的优选实施方案中，所述R’选自C

所述本发明方法可以通过在碱诸如DIPEA的存在下在作为溶剂的THF中用1,1'-羰基二咪唑(CDI)进行。代替CDI，可以采用适合于形成脲官能团的其他试剂，诸如碳酰氯、二碳酰氯、三碳酰氯等。

因此，在所述方法的进一步优选的实施方案中，所述式II化合物与所述式IV化合物的所述反应是在能够与所述式II和IV的化合物形成脲官能团的试剂的存在下以及在碱的存在下进行的。在所述方法的进一步优选的实施方案中，所述碱是DIPEA。在另一个优选的实施方案中，在能够与所述式II和IV的化合物形成脲官能团的试剂的存在下所述式II化合物与所述式IV化合物的所述反应是在溶剂中进行的，其中优选地所述溶剂是THF。

在另一方面，本发明提供了式II化合物

其中

R1表示1个至3个相同的或不同的R1取代基，其中所述R1在每次出现时独立地选自氢、卤素、C

Ar/Het选自吡啶基、苯基和噁唑基，其中所述吡啶基、苯基和噁唑基独立任选地被一个或多个、优选地一个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C

如本文所定义的所述R1、Ar/Het(包括R2)的实施方案、优选的实施方案和非常优选的实施方案应适用于本发明的式II化合物。

所述式II化合物的非常优选的实施方案选自

在另一方面，本发明提供了式V化合物

其中

R1表示1个至3个相同的或不同的R1取代基，其中所述R1在每次出现时独立地选自氢、卤素、C

Ar/Het选自吡啶基、苯基和噁唑基，其中所述吡啶基、苯基和噁唑基独立任选地被一个或多个、优选地一个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C

所述式II化合物的非常优选的实施方案是V-1

本发明的式I化合物的制备可以按依次或融合的合成路径进行。以下方案中显示了本发明化合物的合成。用于进行反应和纯化所得产物所需的技能是本领域技术人员已知的。除非相反指出，否则在以下过程描述中使用的取代基和指数具有本文给出的含义。更详细地，式I化合物可以通过下面给出的方法、通过实施例中给出的方法或通过类似方法来制备。各个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于方案中所显示的顺序，然而，取决于起始材料和它们各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由地改变。起始材料可商购获得，或者可以通过与下面给出的方法类似的方法、通过实施例中描述的方法或通过本领域已知的方法来制备。

本发明的式I化合物可以根据方案1来制备：

方案1

因此，根据本发明的具有Ra＝芳基或杂芳基的式I化合物可以从通式II的化合物开始制备，所述通式II的化合物可以通过布赫瓦尔德(Buchwald)交叉偶联反应与式III的适当杂芳基-或芳基-溴化物RaBr偶联以给出所需的通式I化合物。所述布赫瓦尔德交叉偶联反应通常任选地在微波反应器中在升高的温度下(即在120℃下)在无水1,4-二噁烷中用钯预催化剂XPhosPdG2或tBuXPhosPdG1和叔丁醇钠为碱来进行(Buchwald等人ChemSci.2013,4,916)。

根据本发明的具有Ra＝-CONHR’的式I化合物可以通过由II在碱诸如DIPEA的存在下在作为溶剂的THF中用1,1'-羰基二咪唑(CDI)处理并且随后中间体与式IV的适当的胺R'NH2进行反应来制备。代替CDI，可以采用适合于形成脲官能团的其他试剂，诸如碳酰氯、二碳酰氯、三碳酰氯等。

可替代地，本发明的式I化合物可以如方案2中所概述的进行合成：

方案2

因此，根据本发明的具有Ra＝芳基或杂芳基的式I化合物可以通过卤代三嗪V，优选地与Hal＝碘和通式VI的适当的芳基-或杂芳基-胺在升高的温度下(即在80℃下)在溶剂(诸如IPA)中和使用合适的碱(诸如DIPEA)进行反应而制备。

可替代地，所述反应可以通过基本上如方案1中所描述的钯催化的布赫瓦尔德型C-N交叉偶联反应来完成。

根据本发明的具有Ra＝-CONHR’的式I化合物可以通过在升高的温度下(即在60℃下)在溶剂诸如1,4-二噁烷中用催化剂诸如Ruphos预催化剂、叔丁醇钠作为碱由V和式VII的相应取代的脲进行布赫瓦尔德偶联来制备(Buchwald等人Chem Sci.2013,4,916和J.Am.Chem.Soc.2010,132,15914)。

可以如方案3和方案4中所描述的制备可以用作制备式I化合物的起始材料的式II的氨基三嗪中间体和式V的卤代三嗪中间体。

方案3

因此，根据方案3，在第一步骤中，在例如用LiHMDS作为碱和在非质子溶剂诸如THF中的酰基化反应中使适当取代的乙基芳基-、杂芳基-甲酸酯VIII与经取代的4-甲基-吡啶IX进行反应以给出酮X。随后可以用在二甲基亚砜中的48％水性氢溴酸来实现氧化成相应的式XI的二酮(M.B.Floyd,J.Org.Chem.1985,50,5022-5027)。如所描述的(C.Qi,Synthesis,2011,第387-396页)，另外的方法包括在无水DMF中在升高的温度下(即在90℃下)进行的1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)催化的需氧氧化。可替代地，氧化也可以用本领域已知的二氧化硒来进行(N.Rabjohn,N.Org.React.(N.Y.)1976,24,261)。

随后XI与氨基胍碳酸氢盐的缩合可以通过在两当量的乙酸的存在下在溶剂诸如乙醇中加热两种组分来实现。可以通过制备型HPLC分离获得的位置异构体(regioisomer)，以给出所需的式II化合物。在异构体难以通过制备型HPLC分离的情况下，另一种选择包括在随后的反应步骤中采用异构体混合物，并在反应序列的后续阶段进行所需异构体的分离。在使用需氧的DABCO催化的氧化程序的情况下，氧化和闭环反应可以在一锅合成(onepot synthesis)中进行。

方案4中总结了制备通式II的氨基-三嗪中间体的替代方案。

方案4

从适当的芳基-、杂芳基甲基酮XII开始，将它们在65℃下在无水乙酸中用溴进行溴化，以给出所需的二溴甲基酮XII。随后在升高的温度下(即在65℃下)在无水THF中与过量的吗啉(即4.2当量)反应，随后在70℃下用氨基胍碳酸氢盐在甲醇中在添加乙酸的情况向处理粗制中间体，然后给出式XIV的氨基三嗪。用DMF中的NBS实现XIV的选择性溴化，以提供化合物XV。然后，可以在微波反应器中在加热下在1,4-二噁烷/水(2:1)混合物作为溶剂中、以碳酸铯为碱、以Pd(dppf)Cl

用于制备式I化合物的通式V的卤代三嗪可以通过桑德迈尔(Sandmeyer)反应(诸如在hal＝碘的情况下在升高的温度下(即在60℃下)用二碘甲烷中的亚硝酸异戊酯处理)由II制备。

反应中采用的起始材料可商购获得、在文献中已知或在实验部分中描述。取决于针对式I化合物所定义的不同基团，一种反应方案可能优于另一种。

实施例

实施例1

优选的式I化合物的合成

如下所述合成本发明的优选的式I化合物，并且其被称为化合物1、2、3等并因此以阿拉伯数字的方式或通过参考实施例1、2、3等的方式来提及。前述定义在本文中可互换使用。

表1列出了本发明的优选化合物和相应的实施例1-6，其名称、结构、表征数据诸如LCMS和NMR以及由其制备它们的中间体。

表1.

(

步骤1：2-(3-氟吡啶-4-基)-1-(吡啶-3-基)乙-1-酮的合成：

向3-氟-4-甲基吡啶(22.2g，0.2007mol)在THF(100mL)中的冷却(-10℃)溶液里添加烟酸甲酯(25g，0.1824mol)，随后逐滴添加LiHMDS(1M己烷，273mL，0.2736mol)。将反应混合物在室温下搅拌，并且通过TLC分析监测反应进程。在反应完成之后，将反应混合物用饱和氯化铵溶液小心地淬灭，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以提供呈浅棕色固体的2-(3-氟吡啶-4-基)-1-(吡啶-2-基)乙-1-酮(14.5g，36.8％)。m/z＝217.1[M+H]

步骤2：1-(3-氟吡啶-4-基)-2-(吡啶-3-基)乙烷-1,2-二酮：

在55℃下向2-(3-氟吡啶-4-基)-1-(吡啶-2-基)乙-1-酮(14.5g，0.0671mol)在DMSO(15mL)中的搅拌溶液里添加氢溴酸(48％，33mL，0.2013mol)。在3h之后，TLC分析表明起始材料完全转化。将反应混合物冷却至室温，用水稀释反应，并通过调节pH＝8添加固体Na

步骤3：6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(

向1-(3-氟吡啶-4-基)-2-(吡啶-3-基)乙烷-1,2-二酮(11.5g，0.05mol)在乙醇(50mL)中的搅拌溶液里添加乙酸(0.6mL，0.01mol)和氨基胍碳酸氢盐(7.48g，0.055mol)。将反应混合物加热至70℃，并通过TLC分析监测反应进程。在16h之后，将反应用水稀释，用乙酸乙酯(2×150mL)萃取，并将合并的有机物用盐水溶液(80mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供粗物质。然后将粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化，用在石油醚中的0-45％乙酸乙酯洗脱，以产生位置异构体。通过制备型HPLC分离位置异构体以提供呈淡黄色固体的6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(1.4g，10％)。m/z＝269.1[M+H]

步骤4：通过布赫瓦尔德偶联制备

在氮气气氛下，向6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(120mg，0.4477mmol)在无水1,4-二噁烷(4mL)中的搅拌溶液里添加溴化合物(0.4477mmol)、叔丁醇钠(107.4mg，1.1192mmol)、XPhos Pd G2(35.1mg，0.0447mmol)。将反应混合物加热至120℃，并通过TLC分析监测反应进程。在16h之后，将反应混合物冷却至环境温度，用水(35mL)稀释反应，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，并将合并的有机物用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供粗物质。将粗物质通过制备型HPLC纯化以提供最终化合物。

1-(6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基脲：

向6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(中间体II-1)(120mg，0.4477mmol)在THF(4mL)中的搅拌溶液里添加CDI(108.7mg，0.6715mmol)、DIPEA(0.22mL，1.3431mmol)，将反应混合物在70℃下搅拌5h，然后添加甲胺(1.1mL，2.2385mmol)，在密封的条件下加热至70℃。搅拌10h之后，在减压下去除挥发物，得到粗物质。将粗物质通过制备型HPLC纯化以提供呈灰白色固体的1-(6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基脲。m/z＝326.1[M+H]

1H-NMR(CD

表2列出了本发明的优选化合物和相应的实施例8-13，其名称、结构、表征数据诸如LCMS和NMR以及由其制备它们的中间体。

表2.

步骤1：2,2-二溴-1-(2-氟苯基)乙-1-酮的合成：

向1-(2-氟苯基)乙-1-酮(20g，0.144mol)在无水乙酸中的溶液里逐滴添加在乙酸中的溴(10ml，0.188mol)并且将反应混合物加热至65℃。通过TLC分析监测反应进程。在16h之后，将反应混合物冷却至环境温度，并倒入含有碎冰的烧杯中并用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用水性硫代硫酸钠洗涤，并将合并的有机层在减压下浓缩以产生所需的产物(35g，79％)。m/z＝296.93[M+H]

步骤2：5-(2-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺的合成，

向2,2-二溴-1-(2-氟苯基)乙-1-酮(35g，0.118mol)在无水THF中的溶液里添加吗啉(42ml，0.498mol)并将反应混合物缓慢加热至65℃。在16h之后，将反应混合物冷却至RT，通过硅藻土过滤并用DCM洗涤。浓缩合并的有机层以给出粗制中间体，其无需纯化即可用于下一步骤。

向上述粗品在甲醇中的溶液里添加氨基胍碳酸氢盐(16g，0.118mol)，随后在15min内逐滴添加乙酸(21ml，0.354mol)并加热至70℃。在16h之后，将反应混合物冷却至环境温度，并用乙酸乙酯萃取，浓缩并通过快速柱色谱法纯化，以产生所需的产物(4g，18％)。m/z＝191.18[M+H]

步骤3：6-溴-5-(2-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺的合成，

在0℃下向5-(2-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺(4g，0.021mol)在DMF中的溶液里添加NBS(5.5g，0315mol)在DMF中的溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌，并且通过TLC分析监测反应进程。在16h之后，将反应混合物用冰淬灭并将所得的固体过滤并干燥以产生所需的产物(4g,71％)。m/z＝270[M+H]

步骤4：5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(

在氮气气氛下，向6-溴-5-(2-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺(3g，0.011mol)在1,4-二噁烷:水(2:1)中的搅拌溶液里添加3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(3.7g 0.0167mol)、碳酸铯(7g，0.022mol)和Pd(dppf)Cl

步骤5：5-(2-氟苯基)-6-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-三嗪-3-胺(

在氮气气氛下，向6-溴-5-(2-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺(1g，0.0037mmol)在1,4-二噁烷:水(2:1)中的搅拌溶液里添加2-(三氟甲基)吡啶-4-硼酸频哪醇酯(1.24g，0.0055mmol)、碳酸钠(1.1g，0.011mol)和四(三苯基膦)钯(430mg，0.0037mol)。将反应混合物脱气并用氮气回填并在微波反应器中加热。在1h之后，将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液浓缩并通过快速柱色谱法纯化以产生所需的产物(400mg，33％)。m/z＝336.2[M+H]

步骤6：通过布赫瓦尔德偶联制备表2的

在氮气气氛下，向5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(中间体II-2)(0.1g，0.35mol)或5-(2-氟苯基)-6-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-三嗪-3-胺(中间体II-3)(0.1g，0.3mol)在无水1,4-二噁烷中的搅拌溶液里添加相应的芳基或杂芳基溴化物(1.5eq)、叔丁基Xphos Pd G1预催化剂(10mg)、叔丁醇钠(0.057g，0.59mmol)。将反应混合物在微波反应器中加热至120℃。在1h之后，将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，并将由此获得的粗产物通过制备型HPLC纯化以产生所需的产物。

表3列出了本发明的优选化合物和相应的实施例14和15，其名称、结构、表征数据诸如LCMS和NMR以及由其制备它们的中间体。

表3.

5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-1,2,4-三嗪(

5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(

步骤1：1-(2-氟苯基)-2-(3-氟吡啶-4-基)乙-1-酮的合成

在-78℃下，向3-氟-4-甲基吡啶(10g，0.064mol)在THF(100mL)中的搅拌溶液里添加LiHMDS(80mL，1M己烷，0.083mol)并将反应混合物在相同温度下搅拌。在15分钟之后，添加2-氟苯甲酸甲酯(7.2g，0.064mol)在THF中的溶液，并将反应混合物在环境温度下搅拌。在3h之后，TLC分析指示起始材料完全转化。将反应混合物用饱和氯化铵溶液(50mL)小心地淬灭，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以提供呈浅棕色油状物的1-(2-氟苯基)-2-(3-氟吡啶-4-基)乙-1-酮(14g，36.8％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。LCMS:m/z＝234[M+H]

步骤2：1-(2-氟苯基)-2-(3-氟吡啶-4-基)乙烷-1,2-二酮的合成

在55℃下向1-(2-氟苯基)-2-(3-氟吡啶-4-基)乙-1-酮(14g，0.060mol)在DMSO(50mL)中的搅拌溶液里添加氢溴酸(48％，28mL，0.180mol)。在16h之后，TLC分析表明起始材料完全转化。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并通过调节pH＝8添加固体Na

步骤3：5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(

向1-(2-氟苯基)-2-(3-氟吡啶-4-基)乙烷-1,2-二酮(8g，0.032mol)在乙醇(50mL)中的搅拌溶液里添加乙酸(0.8mL，0.012mol)和氨基胍碳酸氢盐(4.8g,0.0356mol)。将反应混合物加热至70℃，并通过TLC分析监测反应进程。在16h之后，将反应用水稀释，用乙酸乙酯(2×150mL)萃取，并将合并的有机物用盐水溶液(80mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。然后将由此获得的残余物通过硅胶(230-400目)上的快速柱色谱法纯化，用在石油醚中的0-45％乙酸乙酯洗脱，以产生呈浅黄色固体的所需的化合物(0.8g，8％)。LCMS:m/z＝286.0[M+H]

步骤4：5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-1,2,4-三嗪(

在0℃下向5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(0.5g，0.0017mol)在二碘甲烷(10mL)中的搅拌溶液里添加亚硝酸异戊酯(2.3mL，0.017mol)，并且然后将反应混合物加热至60℃。通过TLC分析监测反应进程。在16之后，将反应混合物冷却至环境温度，并在减压下除去挥发物。然后将残余物通过硅胶(230-400目)上的快速柱色谱法纯化，以产生呈棕色胶状固体的所需的化合物(0.25g，36％)。LCMS m/z＝397.0[M+H]

步骤5：制备表3的

向5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-1,2,4-三嗪(100mg，0.252mmol)在IPA(2mL)中的搅拌溶液里添加相应的芳基或杂芳基胺(0.378mmol)、DIPEA(97mg，0.756mmol)。将反应混合物加热至80℃，并通过TLC分析监测反应进程。在16h之后，将反应混合物冷却至环境温度，在减压下浓缩，并将残余物通过制备型HPLC(使用柱：AtlantisdC18(50*4.6)5μ流动相：A：在H

1-(5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-1,2,4-三嗪-3-基)-3-甲基脲

在氮气气氛下，向5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-1,2,4-三嗪(中间体V-1)(100mg，0.252mmol)在1,4-二噁烷中的搅拌溶液里添加N-甲基脲(28mg，0.378mmol)、叔丁醇钠(72mg，0.756mmol)、Ruphos预催化剂(10mg)并将反应混合物加热至60℃持续2h。通过TLC分析监测反应进程，然后将反应混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液浓缩并通过制备型HPLC(使用柱：Atlantis dC18(50*4.6)5μ流动相：A：在H

N-(3-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺

6-(3-氟-4-吡啶基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(

步骤1：2-氧代-2-((2-氧代丙基)氨基)乙酸乙酯的合成

将三乙胺(98ml，0.702mol)逐滴添加到氨基丙-2-酮盐酸盐(35.0g，0.319mol)在无水甲苯(400ml)中的搅拌溶液里。在45℃下在15min内逐滴添加乙基草酰氯(42ml，0.382mol)的溶液。然后将反应混合物回流2.5h，并在环境温度下缓慢搅拌。在16h之后，将反应混合物倒入冰冷的水中，并将内容物用乙酸乙酯(200mL)萃取，用碳酸氢钠水溶液(500ml)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，以提供呈深棕色液体的标题化合物(25g，粗品)。粗品不经进一步纯化即可用于下一步骤。

步骤2：5-甲基噁唑-2-甲酸乙酯的合成

向2-氧代-2-((2-氧代丙基)氨基)乙酸乙酯(25g，0.144mol)在无水甲苯(300mL)的搅拌溶液里添加三氯氧磷(13mL，0.144mmol)并将反应混合物加热至100℃。在16小时之后，将反应混合物冷却至环境温度，并小心地倒入冰水(200mL)中。将内容物用乙酸乙酯(200mL)萃取，用饱和碳酸氢钠溶液(2×100mL)、水(2×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并下减压下浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，用在石油醚中的0-50％乙酸乙酯洗脱，以提供呈棕色油状物的标题化合物(7g，31％)。

步骤3：2-(3-氟吡啶-4-基)-1-(5-甲基噁唑-2-基)乙-1-酮的合成

在-78℃下，向3-氟-4-甲基吡啶(5.1g，0.045mol)在无水四氢呋喃(70mL)中的搅拌溶液里逐滴添加LiHMDS(1M于己烷中)(45ml，0.045mol)。将反应混合物在-78℃下搅拌15min，然后添加5-甲基噁唑-2-甲酸乙酯(7g，0.045mol)。将反应混合物在环境温度下搅拌，并且通过TLC分析监测反应进程。在反应完成之后，将反应混合物用饱和氯化铵溶液小心地淬灭，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以提供呈褐色油状物的2-(3-氟吡啶-4-基)-1-(5-甲基噁唑-2-基)乙-1-酮(5g，50％)。粗物质不经纯化用于下一步。LCMS:m/z＝221[M+H]

步骤4：6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(

向2-(3-氟吡啶-4-基)-1-(5-甲基噁唑-2-基)乙-1-酮(5g，0.022mol)在DMF中的搅拌溶液里添加DABCO(1.01g，0.009mol)、氨基胍碳酸氢盐(4.4g，0.033mol)和乙酸(1.3ml，0.022mol)。将反应混合物加热至90℃，并通过TLC分析监测反应进程。在16h之后，将反应混合物冷却至环境温度，冷却至室温，并在减压下除去挥发物。将由此获得的残余物通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化，用在二氯甲烷中的0-5％甲醇洗脱提供在与其位置异构体5-(3-氟-4-吡啶基)-6-(5-甲基噁唑-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺的约1:1混合物中的所需化合物(500mg，10％)。浅黄色固体，500mg，10％。将该混合物直接用于下一反应步骤。

步骤5：N-(3-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(

向在氮气气氛下的1:1混合物6-(3-氟吡啶-4-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺与其位置异构体5-(3-氟-4-吡啶基)-6-(5-甲基噁唑-2-基)-1,2,4-三嗪-3-胺(400mg，1.470mmol)在无水1,4-二噁烷中的搅拌溶液里添加1-氟-3-碘苯(326.4mg，1.470mmol)、叔丁醇钠(423mg，4.41mmol)、xantphos(80mg，0.147mmol)、Pd

表4列出了本发明的进一步优选的化合物和相应的实施例18-48，其名称、结构、以及中间体和它们的制备程序。

表4.

*在氩气下将在DMA(2ml)中的0.39mmol中间体II,CuI(0.23mmol)、1N,2N-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.23mmol)、N-SEM保护的杂芳基溴化物(0.59mmol)、碳酸铯(1.2eq)在125℃下加热12h。随后用水性HCl(0.255mmol比例)、水性浓HCl(5ml)、乙醇(10ml)将偶联产物进行N-SEM脱保护，在60℃下搅拌2h。

实施例2

优选的式I化合物的生物活性

对于所有四种腺苷受体(A1、A2A、A2B和A3)，进行过滤结合测定。在含有结合缓冲液、受体膜提取物、固定浓度的示踪剂和浓度递增的测试化合物的96孔板(Master Block,Greiner,786201)的孔中一式两份进行放射性配体结合竞争测定。为了消除缓冲液组分的作用，结合缓冲液对于所有四种配体是相同的并且含有：50mM Tris-HCl pH 7.4、5mMMgCl

对于A1受体，用[

对于A2A受体，用[

对于A2B，用[

对于A3，用[

已经采用了两种测定法，一种使用内源性地表达的A2B受体的HEK293(以下称为cAMP测定(a))，第二种使用表达重组人A2B受体的HEK293细胞(以下称为cAMP测定(b))。

对于cAMP测定(a)：

在稳定地表达EPAC传感器的HEK293细胞中进行活细胞中的实时cAMP测定(I.Vedel等人,2015,J.Biomol.Screen.20,849-857)。已经表明HEK293细胞天然地表达A2B受体(S-Hinz等人,J.Pharmaco.l Exp.Ther.2104,249,427)。

为了测试本发明的优选的式I化合物和拮抗剂分别对cAMP的抑制，利用了上述细胞系中的内源性A2A和A2B表达。为了运行测定，将细胞在80μl测定缓冲液中于室温下孵育15分钟。测定缓冲液由含20mM HEPES，pH 7.4和7.5μg/ml腺苷脱氨酶的汉克斯平衡盐溶液(Gibco)构成。所有cAMP测定均使用PHERAstar FSX读板器在室温下运行。在430nm处激发FRET供体(mCerulean)。在480nm和530nm处测量荧光发射持续65分钟(循环时间1.45min)。在刺激之前，测量荧光10min(基线)。随后用5μM NECA(5′-(N-Ethylcarboxamido)adenosine；Tocris,目录号：35920-39-9)刺激细胞。。刺激后迅速10.15min，以浓度递增的方式(在0和200μM之间)添加化合物，并记录荧光40min。一式两份测量每个化合物的浓度。

对于cAMP测定(b)：

在测试前在不含抗生素的培养基中生长的表达重组人A2B受体的HEK293细胞通过用PBS-EDTA(5mM EDTA)轻轻冲洗而分离，通过离心回收并重悬于测定缓冲液(KRH：KRH:5mMKCl、1.25mM MgSO4、124mM NaCl、25mM HEPES、13.3mM葡萄糖、1.25mM KH2PO4、1.45mMCaCl2、0.5g/l BSA、补充有1mM IBMX或25μM Rolipram)中。

剂量反应曲线与参考化合物平行进行。将12μl细胞与6μl浓度递增的测试化合物混合，然后孵育10min。此后，以对应于历史EC80的最终浓度添加6μl参考激动剂。然后将板在室温下孵育30min。在添加裂解缓冲液并孵育1小时之后后，根据制造商的说明，使用HTRF试剂盒估算cAMP浓度。

表5显示了所选化合物对人A2B受体的体外亲和力数据与对人A2A受体的亲和力，表明对人A2B受体的选择性高于对人A2A受体的选择性。

表5：有关人A2B和A2A受体的体外活性数据(放射性配体结合测定)

表6显示了所选化合物对人A1受体和人A3受体的体外亲和力和活性数据(放射性配体结合测定)。

表6.

使用CPM热稳定性测定(A.I.Alexandrov等人,2008,Structure 16,351-359)，筛选本发明化合物的A2B/A2A受体结合和稳定性。反应中的蛋白质浓度为1μM，而此处显示的数据的化合物浓度为10μM。反应中CPM染料(Invitrogen D346)的最终浓度为7.5μg/ml。A2B的反应缓冲液为40mM Tris-HCl pH 7.4、200mM NaCl、0.05％DDM和0.005％CHS。A2A的反应缓冲液为40mM Tris-HCl pH 7.4、200mM NaCl和0.15％DDM。为了允许结合，将化合物与纯化的受体在冰上孵育30分钟，然后添加CPM染料。使用Rotor-Gene Q qPCR仪器(QIAGEN)进行测量。温度以每分钟增加6℃的速率从25℃升高到90℃。将增益设置为运行中的第一个样品，该样品始终是没有配体的蛋白质，用作参考。使用365nm激发和460nm发射监测CPM染料结合。使用仪器软件分析数据，并将熔化温度计算为每个重复的平均值(进行平均的重复的差异不超过0.5℃)。通过从结合到相应化合物的受体的熔化温度中减去apo受体的熔化温度来计算每种化合物的熔化温度的增加(ΔTm)，即热位移值。

使用Wave delta仪器(Creoptix AG)(一种无标记的表面生物传感器)进行A2B受体的WGI实验。将纯化的A2B蛋白以3500-5000pg/mm

表7显示了在受体稳定度的生物物理CPM测定中用人热稳定A2B受体的情况下的优选的本发明化合物的活性，活性表示为ΔTm，并且在WGI测定中，动态结合亲和力的活表示为Kd。

表7：用人热稳定的A2B受体进行的生物物理测定

表8a显示了在HEK293细胞中在功能性cAMP积累测定中所选分子的活性(cAMP测定(a))

表8a：EC50 cAMP测定(a)，HEK293细胞

表8b显示了在HEK293细胞中在功能性cAMP积累测定中所选分子的活性(cAMP测定(b))

表8b：EC50 cAMP测定(b)，HEK293细胞