合成手性烯丙基羧酸酯的方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种合成手性烯丙基羧酸酯的方法

背景技术

手性烯丙基羧酸酯及其水解产物手性烯丙醇类化合物是一类常见的有机合成底物和重要的化工原料。广泛应用于有机合成、医药、材料、化工等领域。早期，手性烯丙基羧酸酯主要通过动力学拆分方法来制备(Y.Gao,R.M.Hanson,J.M.Klunder,H.Masamune,K.B.Sharpless,J.Am.Chem.Soc.1987,109,5165).随着不对称催化的发展，目前已报道两种不对称催化策略制备手性烯丙基羧酸酯。第一种策略：采用碱性的手性有机小分子催化剂，比如：Smith课题组在2016年，利用异硫脲催化烯丙基醇和相应的醋酸酐反应，得到手性烯丙基羧酸酯(S.F.Musolino,O.S.Ojo,N.J.Westwood,J.E.Taylor,A.D.Smith,Chem.Eur.J.2016,22,18916)。然而有机小分子催化都必须使用相应酸酐作原料，酸酐种类非常有限，且分子稍大的酸酐难于制备，大大限制了有机催化不对称酯化的发展。第二种策略：通过过渡金属催化不对称烯丙基酯化的方法直接合成。早在2005年，Overman报道了钯催化烯丙基三氯乙酰亚胺酯和游离羧酸进行烯丙基取代反应。然而，该方法使用到的底物局限于烷基顺式烯丙基三氯乙酰亚胺酯，使得该反应具有较大的局限性((a)S.F.Kirsch，L.E.Overman,J.Am.Chem.Soc.2005,127,2866.(b)J.S.Cannon,S.F.Kirsch,L.E.Overman,J.Am.Chem.Soc.2010,132,15185.)。随后,Onitsuka课题组报道了钌催化烯丙基氯作为底物的烯丙基酯化反应(N.Kanbayashi，K.J.Onitsuka,J.Am.Chem.Soc.2010,132,1206)，然而,该反应用到的手性钌催化剂的制备步骤繁琐，条件苛刻，严重妨碍了其实际应用。在2014年，Helmchen报道了铱催化线性烯丙基磷酸酯与羧酸盐反应制备手性烯丙酯(J.P.Qu,L.Rober,G.Helmchen,J.Am.Chem.Soc.2014,136,1272)。然而，该反应需要非常大位阻的磷酸酯作为离去基团，线性烯丙基磷酸酯难于制备，且缺乏反应的原子经济性。后来，同济大学的赵晓明等申请一篇专利(CN 104402718 A)，利用铱催化线性的烯丙基氯和羧酸盐反应，得到手性优异的烯丙基羧酸酯。该专利方法也是面临原料制备繁琐的问题，比如：他们采用的是肉桂基卤化物类底物，这类化合物一般合成手段是需要从相应的芳基甲醛合成肉桂酸酯，再还原为相应的肉桂醇，最后再将羟基转化为卤素；且羧酸盐溶解性差。

发明内容

鉴于前面所发展的方法局限性(线性烯丙基底物来源较为繁琐，羧酸盐或者酸酐需要预先制备等)。本发明提供了一种合成手性烯丙基羧酸酯的方法，该方法以游离羧酸和容易制备和保存的烯丙基二级醇为反应原料。

为了实现本发明目的，所采用的技术方案为：

一种合成手性烯丙基羧酸酯的方法，在铱催化剂和手性亚磷酰胺配体的及添加剂的作用下，外消旋的支链芳基烯丙基醇和游离羧酸发生酯化反应，生成所述手性烯丙基羧酸酯；所述外消旋的支链芳基烯丙基醇的结构式为

进一步的，所述方法按照下述步骤进行：在氩气保护下，将铱催化剂和手性亚磷酰胺配体溶解于二氯甲烷溶剂(二氯甲烷为最优溶剂，其他溶剂反应产率和ee值偏低)并置于反应管中，先搅拌使Ir和配体配位成络合物(搅拌时间优选5-10分钟，更优选5分钟)。随后将外消旋的支链芳基烯丙基醇、游离羧酸和添加剂依次加入上述反应管，置换氩气，然后在室温下反应24-72h，淬灭纯化，得到手性烯丙基羧酸酯化合物。

进一步的，所述反应管中，在加入游离羧酸后还加入了4A分子筛，一方面4A分子筛可以提高收率，另一方面，当添加剂中含水时，分子筛可以起到除水作用。

进一步的，所述游离羧酸的结构式为：

其中，R为烷基、芳基、NHBoc-氨基酸、药物骨架中的任意一种。

具体的反应方程式如下(Scheme 1)：

其中，Ir为[Ir(cod)Cl]

进一步的，所述外消旋的支链芳基烯丙基醇和游离羧酸的摩尔比例为2-4:1，更进一步优选3:1，该摩尔比下的收率最高。

进一步的，所述铱催化剂的用量为游离羧酸当量的2％-4％。

进一步的，所述的手性亚磷酰胺配体为(S)-构型

进一步的，手性亚磷酰胺配体使用量为铱催化剂摩尔量的400％。

进一步的，所述添加剂为氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸，盐酸中的任意一种，其中氢溴酸当量为羧酸摩尔量的120％时达到最好收率。

与现有技术相比，本发明取得了如下有益效果：

本发明方法使用容易制备的外消旋烯丙基二级醇和商业可得的游离羧酸作为反应原料。反应操作简单、条件温和、底物适用性好，高区域选择性和立体选择性的得到目标光学纯的烯丙基羧酸酯化合物。

具体实施方式

本发明不局限于下列具体实施方式，本领域一般技术人员根据本发明公开的内容，可以采用其他多种具体实施方式实施本发明的，或者凡是采用本发明的设计结构和思路，做简单变化或更改的，都落入本发明的保护范围。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

经实验验证，本发明可通过如下实施例实现本发明目的：一种合成手性烯丙基羧酸酯的方法，在铱催化剂、手性亚磷酰胺配体及添加剂的作用下，外消旋的支链芳基烯丙基醇和游离羧酸发生酯化反应，生成所述手性烯丙基羧酸酯；所述外消旋的支链芳基烯丙基醇的结构式为

下面结合实施例对本发明做进一步描述，但不限于此。

实施实例1：

(3aa)的合成：

氩气保护下向反应管中加入1,5-环辛二烯氯化铱二聚体(2.6mg,4mol％)，手性配体L(8.0mg,16mol％)及二氯甲烷(1.0mL)，室温下搅拌5分钟。随后，加入1a(0.3mmol,53mg)、2a(0.1mmol,18.6mg)、HBr(40％Wt in water,24mg,0.12mmol)以及4A分子筛(40mg)。随后反应管，反应在室温下反应24小时。粗产物通过TLC制备板纯化得到(3aa)(26.2mg,97％ee,收率:76％)为淡黄色油状物。

实施实例2：

(3ab)的合成：

氩气保护下向反应管中加入1,5-环辛二烯氯化铱二聚体(2.6mg,4mol％)，手性配体L(8.0mg,16mol％)及二氯甲烷(1.0mL)，室温下搅拌5分钟。随后，1a(0.3mmol,53mg)、2b(0.1mmol,12mg)、HBr(40％Wt in water,24mg,0.12mmol)以及4A分子筛(40mg)。随后反应管，反应在室温下反应36小时。粗产物通过TLC制备板纯化得到(3ab)(21.2mg,99％ee,收率:76％)为无色油状物。

实施实例3：

(3ac)的合成：

氩气保护下向反应管中加入1,5-环辛二烯氯化铱二聚体(2.6mg,4mol％)，手性配体L(8.0mg,16mol％)及二氯甲烷(1.0mL)，室温下搅拌5分钟。随后，1a(0.3mmol,53mg)、2a(0.1mmol,12mg)、HBr(40％Wt in water,24mg,0.12mmol)以及4A分子筛(40mg)。随后反应管，反应在室温下反应24小时。粗产物通过TLC制备板纯化得到(3ac)(18.6mg,98％ee,收率:68％)为淡黄色油状物.

实施实例4：

(3ad)的合成：

氩气保护下向反应管中加入1,5-环辛二烯氯化铱二聚体(2.6mg,4mol％)，手性配体L(8.0mg,16mol％)及二氯甲烷(1.0mL)，室温下搅拌5分钟。随后，1a(0.3mmol,53mg)、NHBoc氨基酸2d(0.1mmol,23.2mg)、HBr(40％Wt in water,24mg,0.12mmol)以及4A分子筛(40mg)。随后反应管，反应在室温下反应24小时。粗产物通过TLC制备板纯化得到(3ad)(19.6mg,收率:50％)为淡黄色油状物.

实施实例5：

(3ae)的合成：

氩气保护下向反应管中加入1,5-环辛二烯氯化铱二聚体(2.6mg,4mol％)，手性配体L(8.0mg,16mol％)及二氯甲烷(1.0mL)，室温下搅拌5分钟。随后，1a(0.3mmol,53mg)、药物丙磺舒2e(0.1mmol,28.6mg)、HBr(40％Wt in water,24mg,0.12mmol)以及4A分子筛(40mg)。随后反应管，反应在室温下反应24小时。粗产物通过TLC制备板纯化得到(3ae)(32.8mg,86％ee,收率:74％)为淡黄色油状物.

实施实例6：

(3ba)的合成：

氩气保护下向反应管中加入1,5-环辛二烯氯化铱二聚体(2.6mg,4mol％)，手性配体L(8.0mg,16mol％)及二氯甲烷(1.0mL)，室温下搅拌5分钟。随后，1a(0.3mmol,55mg)、2a(0.1mmol,18.6mg)、HBr(40％Wt in water,24mg,0.12mmol)以及4A分子筛(40mg)。随后反应管，反应在室温下反应24小时。粗产物通过TLC制备板纯化得到(3ba)(24.2mg,87％ee,收率:69％)为淡黄色油状物.

实施实例7

氩气保护下向反应管中加入1,5-环辛二烯氯化铱二聚体(2.6mg,4mol％)，手性配体L(8.0mg,16mol％)及二氯甲烷(1.0mL)，室温下搅拌5分钟。随后，1e(0.3mmol,63mg)、2a(0.1mmol,18.6mg)、HBr(40％Wt in water,24mg,0.12mmol)以及4A分子筛(40mg)。随后反应管，反应在室温下反应24小时。粗产物通过TLC制备板纯化得到(3aa)(26.7mg,99％ee,收率:71％)为淡黄色油状物.

实施例6

(3aa)的合成：

氩气保护下向反应管中加入1,5-环辛二烯氯化铱二聚体(2.6mg,4mol％)，手性配体L(8.0mg,16mol％)及1,2-二氯乙烷(1.0mL)，室温下搅拌5分钟。随后，1a(0.3mmol,53mg)、2a(0.1mmol,18.6mg)、HBr(40％Wt in water,24mg,0.12mmol)以及(4A分子筛(40mg)。随后反应管，反应在室温下反应24小时。粗产物通过TLC制备板纯化得到(3aa)(17.1mg,97％ee,收率:50％)为淡黄色油状物.

实施例9

(3aa)的合成：

氩气保护下向反应管中加入1,5-环辛二烯氯化铱二聚体(1.3mg,2mol％)，手性配体L(4.0mg,8mol％)及二氯甲烷(1.0mL)，室温下搅拌5分钟。随后，1a(0.3mmol,53mg)、2a(0.1mmol,18.6mg)、HBr(40％Wt in water,24mg,0.12mmol)以及(4A分子筛(40mg)。随后反应管，反应在室温下反应24小时。粗产物通过TLC制备板纯化得到(3aa)(16.8mg,97％ee,收率:49％)为淡黄色油状物。

实施例10

(3aa)的合成：

氩气保护下向反应管中加入1,5-环辛二烯氯化铱二聚体(2.6mg,4mol％)，手性配体L(8.0mg,16mol％)及二氯甲烷(1.0mL)，室温下搅拌5分钟。随后，1a(0.3mmol,53mg)、2a(0.1mmol,18.6mg)、HBr(40％Wt in water,24mg,0.12mmol)以及4A分子筛(40mg)。随后反应管，反应在室温下反应72小时。粗产物通过TLC制备板纯化得到(3aa)(26.0mg,97％ee,收率:75％)为淡黄色油状物.

实施例11

(3aa)的合成：

氩气保护下向反应管中加入1,5-环辛二烯氯化铱二聚体(2.6mg,4mol％)，手性配体L(8.0mg,16mol％)及二氯甲烷(1.0mL)，室温下搅拌5分钟。随后，1a(0.2mmol,36mg)、2a(0.1mmol,18.6mg)、HBr(40％Wt in water,24mg,0.12mmol)以及4A分子筛(40mg)。随后反应管，反应在室温下反应24小时。粗产物通过TLC制备板纯化得到(3aa)(16.0mg,96％ee,收率:48％)为淡黄色油状物。

实施例12

(3aa)的合成：

氩气保护下向反应管中加入1,5-环辛二烯氯化铱二聚体(2.6mg,4mol％)，手性配体L(8.0mg,16mol％)及二氯甲烷(1.0mL)，室温下搅拌5分钟。随后，加入1a(0.4mmol,70mg)、2a(0.1mmol,18.6mg)、HBr(40％Wt in water,24mg,0.12mmol)以及4A分子筛(40mg)。随后反应管，反应在室温下反应24小时。粗产物通过TLC制备板纯化得到(3aa)(26.6mg,95％ee,收率:78％)为淡黄色油状物。

所述实施例为本发明的优选的实施方式，但本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员能够做出的任何显而易见的改进、替换或变型均属于本发明的保护范围。