一种异噁唑啉取代苯甲酰胺化合物的制备工艺方法

技术领域

本发明涉及兽药领域，具体地涉及一种异噁唑啉取代苯甲酰胺化合物的制备工艺方法。

技术背景

氟雷拉纳(Fluralaner)是一类非常有效的杀虫活性化合物，属于异噁唑啉类广谱杀虫剂，为首个上市的新型异噁唑类高效驱虫药，其主要通过干扰无脊椎动物神经系统γ-氨基丁酸受体(简称GABA受体)和谷氨酸受体的氯离子通道发挥作用，与环戊二烯类、苯基吡唑类和大环内酯类等杀虫剂的作用靶标类似。氟雷拉纳是一种安全有效的广谱性抗体外寄生虫药物，对蜱目、蚤目、虱目、半翅目和双翅目等害虫均具有良好的杀虫活性，其毒力高于或与常用杀虫剂相当，且与现有杀虫剂无显著的交互抗药性，甚至对部分抗性害虫也具有较好的杀虫活性。

目前有关氟雷拉纳的合成已经有很多报道，其合成重点在于异噁唑环的生成及侧链的引入。例如WO2005085216A1公开了如下合成路线：

在实际操作中，该路线1，3-偶极环加成反应过程中会产生大量副反应。

CN 201910206232.5公开的路线为：

实际操作中，该路线依然存在最后1,3-偶极环加成反应过程中会产生大量副反应，导致最终产品纯化困难和总收率偏低。

CN 113512007A描述了氟雷拉纳的合成路线为：

该路线合成步骤要求氮气保护，最后一步需要高压反应进行，实际生产过程中要求条件高，成本高，且存在潜在的风险大。

CN 115594645 A描述了氟雷拉纳的合成路线为：

该路线同样先进行异噁唑环合成后续引入侧链，同时工艺路线中使用过氧化氢叔丁醇这一过氧化物，容易引起爆炸，存在安全问题。对于氟雷拉纳规模化生产同样存在安全隐患。

总的来说，现有技术多为先合成侧链、异噁唑成环、再进行偶极环加成，但这样会存在副产物较多，不易纯化的问题，杂质容易被带入成品中，使得成品的精制更加困难，生产难度大，能耗高，成本较高。

发明内容

针对上述存在的局限性，本发明提出一种异噁唑啉取代苯甲酰胺化合物的制备工艺方法。本发明通过调整引入侧链顺序，最后进行异噁唑成环得到的生产工艺，其副产物较少，不存在降低分子极性的缺陷。也只有本发明工艺中引入侧链的顺序可以解决这个问题。同时在生产过程中多步反应后处理采用多次萃取方式也起到精制作用，提前除去杂质，最后产物容易纯化，生产难度小，能耗低，成本也较其他公开的路线低。

为实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：

本发明最为重要的发明点为提供一种异噁唑啉取代苯甲酰胺化合物的制备方法，所述方法包括先制备(Z)-4-(3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-2-烯基)-2-甲基-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)苯甲酰胺，最后一步反应生成异噁唑啉环。

进一步地，所述制备方法包括以下步骤：

S1.以邻溴甲苯和乙酰氯为起始原料，反应得到1-(4-溴-3-甲基-苯基)-乙酮，即化合物1；

S2.化合物1发生水解反应，反应得到1-(4-氰基-3-甲基-苯基)-乙酮，即化合物2；

S3.化合物2发生水解反应，反应得到4-乙酰基2-甲基苯甲酸，即底物1；

S4.底物1和2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐在溶剂中反应制备得到4-乙酰基-2-甲基-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)苯甲酰胺，即中间体1；

S5.中间体1在溶剂中与3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的反应制备得到4-(3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基丁酰基)-2-甲基-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)苯甲酰胺，即中间体2；

S6.中间体2和乙酸酐反应制备得到(Z)-4-(3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-2-烯基)-2-甲基-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)苯甲酰胺，即中间体3；

S7.中间体3和盐酸羟胺发生反应，即得。

进一步地，所述制备方法还包括步骤S8；其中，所述步骤S8为终产物精制，所述精制温度为75-80℃。

进一步地，所述精制的过程为：将步骤S7中所得的终产物加入有机溶剂中回流，热过滤，向滤液中滴加正庚烷，滴加完毕后，降温，析晶，过滤干燥，得纯的终产物。

进一步地，在步骤S4中，所述底物1与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐摩尔比为1:(1-2)；

进一步地，在步骤S5中，所述中间体1与3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的摩尔比为1:(1-2)；

进一步地，在步骤S6中，所述反应温度为60-130℃，所述中间体2与乙酸酐的摩尔比为1:(1-3)；

进一步地，在步骤S7中，所述中间体3与盐酸羟胺的摩尔比为1:(1-3)。

进一步地，在步骤S4中，将底物1(4-乙酰基2-甲基苯甲酸)加入有机溶剂中，溶解后加入氯化亚砜，回流，反应完全后，得4-乙酰基-2甲基苯甲酰氯；优选地，底物1与氯化亚砜的摩尔比为：1:(xx-xx)。

将2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐和三乙胺加入有机溶剂中，在5-20℃下搅拌，逐滴滴加4-乙酰基-2甲基苯甲酰氯的有机溶剂溶液，控制反应温度低于5℃(通常为-5～5℃)，反应完全后，至室温，抽滤，萃取，得中间体1。优选地，2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐、三乙胺、4-乙酰基-2甲基苯甲酰氯的摩尔比为：(1-2):(xx-xx):1。

进一步地，在步骤S5中，将中间体1、碳酸钾、月桂酸钠和3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮溶于水中，在80-100℃下搅拌反应，反应完全后进行后处理，得中间体2。

进一步地，在步骤S5中，所述后处理为：加入浓盐酸和水调节反应液pH＝1-3，萃取，干燥，抽滤，干燥后得中间体2。

进一步地，在步骤S6中，将中间体2和吡啶类物质(4-二甲氨基吡啶)加入至溶剂中，反应，随后向反应液中逐滴加入乙酸酐，完毕后，继续反应，反应完全后，调pH至1-3，萃取，抽滤，干燥，得中间体3。优选地，中间体2、吡啶类物质、乙酸酐的摩尔比为1:(xx-xx):(1-3)。

进一步地，在步骤S7中，将中间体3和四丁基卤化铵加入至有机溶剂中，在5-25℃下反应，随后缓慢滴加盐酸羟胺溶液，滴加完毕后进行反应，反应完全后，调pH至1-3，萃取，得终产物。优选地，中间体3、四丁基卤化铵、盐酸羟胺的摩尔比为1:(xx-xx):(1-3)。

更重要地，上述发明点的制备工艺包括以下合成路线：

所述合成路线具体为以邻溴甲苯和乙酰氯为起始原料，反应得到化合物1(1-(4-溴-3-甲基-苯基)-乙酮)，化合物1与CuCN反应，制备得到化合物2(1-(4-氰基-3-甲基-苯基)-乙酮)，化合物2发生水解反应，制备得到底物1(4-乙酰基2-甲基苯甲酸)，底物1和2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐在溶剂中反应制备得到中间体1(4-乙酰基-2-甲基-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)苯甲酰胺)；中间体1在溶剂中与3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的反应制备得到中间体2(4-(3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基丁酰基)-2-甲基-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)苯甲酰胺)；中间体2和乙酸酐反应制备得到中间体3((Z)-4-(3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-2-烯基)-2-甲基-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)苯甲酰胺)；中间体3和盐酸羟胺发生反应制备得到氟雷拉纳。

由于成环导致反应中间体副产物较多，而合成的副产物在最后一步制备氟雷拉纳中无法很好的除去，导致氟雷拉纳副产物较多的问题。本发明将成环反应放在最后一步，避免了前面产生更多的杂质。并且考察了氟雷拉纳精制方法，确保可以拿到比较纯的氟雷拉纳。

进一步地，展开如下：

第一步：

实现上述反应过程的具体生产条件为：以二氯甲烷为反应溶剂(用量为1g邻溴甲苯/1ml二氯甲烷)，反应温度0-5℃，催化剂为三氯化铝，反应时间为6小时。

第二步：

实现上述反应过程的具体生产条件为：以DMF为反应溶剂，反应温度140-150℃，反应时间为24小时。

第三步：

实现上述反应过程的具体生产条件为：碱性水解以甲醇和氢氧化钠水溶液为反应溶剂，反应温度140-150℃，酸性水解以水为反应溶剂，反应时间为24小时。

第四步：

实现上述反应过程的具体生产条件为：以二氯乙烷为反应溶剂，反应温度0-20℃，底物1与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐摩尔比为1:1-2，反应时间为12小时，所用催化剂为三乙胺，底物1与三乙胺的摩尔比为1:1-3。

第五步：

实现上述反应过程的具体生产条件为：以水为反应溶剂，反应温度90℃，中间体1与3′，5′-二氯-2，2，2-三氟苯乙酮的摩尔比为1:1-2，反应时间为12小时，所用催化剂为月桂酸钠，中间体1与碳酸钾的摩尔比为1:1-2。

第六步：

实现上述反应过程的具体生产条件为：溶剂为甲苯，用量为每克中间体2/30ml甲苯，反应温度为110℃；中间体2与乙酸酐的摩尔比为1:1-3；中间体2与4-二甲氨基吡啶的质量比为20:1，反应时间为8-12小时。

第七步

实现上述反应过程的具体生产条件为：

以甲苯为反应溶剂(用量为每克中间体3/4ml甲苯)，反应温度10-15℃，中间体3与盐酸羟胺的摩尔比为1:1-3，反应时间8-12小时，盐酸羟胺与氢氧化钠的摩尔比为1:1-3。

第八步

对氟雷拉纳进行精制，精制条件如下：

以乙酸乙酯为溶剂，用量为每克氟雷拉纳粗品/10ml乙酸乙酯，加热回流1小时，热过滤，向滤液中滴加正庚烷(用量为每克氟雷拉纳粗品/50ml正庚烷)，滴加完毕后，降温至10-15度，搅拌析晶，过滤干燥，得到氟雷拉纳纯品。

本发明与现有技术相比，至少取得了以下技术效果：

1.现有技术多为先合成异噁唑环，主要在于成环后再进行侧链引入会使反应步骤减少，但是先成环的路线势必会增加过多难以清除的副产物，同时得率不高；本发明通过经过先制备(Z)-4-(3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-2-烯基)-2-甲基-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)苯甲酰胺，在最后生成异噁唑环，有利于减少副产物的生成且保证了得率。

2.相比于现有技术复杂的反应条件，本发明用到的试剂为1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、正庚烷等，均可回收，不涉及极端温度或反应条件，同时产生的“三废”较少、易于处理，具有绿色、环保的优点。

3.由于副产物的减少，以及较高的得率，基本不涉及柱层析、高压反应等复杂工艺，生产工艺路线的各个环节在当前精细化工生产条件下易于实现、操作简单、便于控制。

4.本发明提供的技术方案产品收率高，生产成本相对较低、在实际生产中能够节省大量的时间和成本，经济效益好。

附图说明

图1示出了氟雷拉纳(FLLN)终产物的红外光谱图；

图2示出了氟雷拉纳(FLLN)终产物的紫外光谱图；

图3示出了氟雷拉纳(FLLN)终产物的正负源质谱图(上图为电喷雾离子源正源模式，下图为电喷雾离子源负源模式)；

图4示出了中间体1的色谱图；

图5示出了中间体2的色谱图；

图6示出了中间体3的色谱图；

图7示出了氟雷拉纳(FLLN)供试品色谱图；

图8示出了氟雷拉纳(FLLN)中间体1～3和氟雷拉纳(FLLN)供试品混合溶液色谱图。

具体实施方式

本发明提供了一种异噁唑啉取代苯甲酰胺化合物的制备工艺方法。

下面以实施例对本发明进行进一步详细说明。此处所描述仅仅用以解释本发明，并不用于限制本发明的范围。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术术语和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同，本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在限制本发明。本文中所使用的试剂和仪器均商购可得，所涉及的表征手段均可参阅现有技术中的相关描述，本文中不再赘述。

实施例1

第一步：

向四口烧瓶中，加入邻溴甲苯(205.2g)，二氯乙烷120ml，降温至5℃，向其中加入三氯化铝180，冷却至-1℃，缓慢滴加乙酰氯103.60g，5℃反应6h。加入冰水和盐酸充分洗涤溶液，分液，有机相脱溶，得红棕色液体为化合物1，共计233g，收率91.2％。

实施例2

第二步：

向四口瓶中加入DMF 400ml，CuCN 90.05g升温至150℃，滴加化合物1(142.0g)，滴加完毕后保温反应24h，回收DMF，加入100ml乙酸乙酯，搅拌下倒入200ml水中，析出棕色固体，抽滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液分液，乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相，脱溶，得115.0g黑色粘稠液体，直接投入下一步。

实施例3

第三步：

向瓶中加入150ml甲醇，140ml 40％NaOH和1-(4-氰基-3-甲基-苯基)-乙酮(115g)，升温回流，24h，加入盐酸酸化，溶液加无水硫酸镁干燥1h，抽滤，脱溶，得固体99g。

向瓶中加入130ml水，缓慢倒入130g硫酸，向其中加入上步中间体99g，搅拌下升温至回流，反应12h，加入100ml水，冷却至室温，于冰水浴冷却中用氢氧化钠溶液调pH至10，搅拌至固体全部溶解，过滤，滤液用乙酸乙酯洗涤2次，用盐酸调pH至2，分液脱溶得橙色片状固体为底物1，共95g，两步总收率为80％。

实施例4

生产工艺第四步：

向250ml三口瓶中加入4-乙酰基-2甲基苯甲酸10.0g，加入二氯乙烷100ml，溶解后加入10.0g氯化亚砜，回流反应约6h，反应完全后，回收溶剂约50ml，得黄色溶液，冷却后至等压漏斗。

向250ml三口瓶中加入二氯乙烷100ml，2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐15g，加入三乙胺12g，溶液变黄，降温至10℃，搅拌10min，逐滴滴加4-乙酰基-2甲基苯甲酰氯的二氯乙烷溶液，控制反应温度低于5℃，溶液变为棕黄色，反应12小时，TLC有一个产物点，反应完全，至室温，抽滤，滤液加入30ml水洗涤，50ml乙酸乙酯萃取水相，有机相无水硫酸镁干燥，脱溶。乙醇重结晶得16g黄色固体(中间体1)。收率为：93.5％。其中，氟雷拉纳中间体1色谱图如图4所示。

实施例5

生产工艺第五步：

向250ml的三口瓶中依次加入中间体1(24.62g)、碳酸钾(12.90g)、月桂酸钠(0.87g,)和3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮(18.80g)，溶于500ml水中，将混合物在90℃下机械搅拌反应约12h，TLC监视反应完全，后处理加入浓盐酸和水调节反应液pH约为2，乙酸乙酯50ml萃取三次，合并有机相无水硫酸镁干燥，抽滤干燥后得41.05g(中间体2)，收率为：94.3％。其中，氟雷拉纳中间体2色谱图如图5所示。

实施例6

第六步：

将上一步反应的中间体2(22.42g)置于250mL三口瓶中,加入4-二甲氨基吡啶(0.65g)，甲苯100ml，110℃搅拌反应，随后向反应液中逐滴加入乙酸酐(10.86g)，滴加完毕后，110℃搅拌反应约12h，TLC显示反应完全即可后处理，加入水和浓盐酸调pH至2，乙酸乙酯50ml萃取两次，有机相饱和NaCl水溶液50ml洗涤一次，无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩，干燥得到淡黄色色固体(中间体3)20.20g，收率93.13％。其中，氟雷拉纳中间体3色谱图如图6所示。此外，氟雷拉纳供试品色谱图如图7所示；氟雷拉纳中间体1-3供试品混合溶液色谱图如图8所示。

实施例7

第七步

首先配置氢氧化钠与盐酸羟胺混合的水溶液，用60ml水溶解氢氧化钠(8.04g)，冷却至室温后加入盐酸羟胺(6.98g)混匀后备用。

向250ml三口瓶中加入上一步中间体3(20.20g)和四丁基溴化铵(4.86g)，加入120ml甲苯，控制反应液温度在15℃，随后缓慢滴加已经备好的羟胺溶液，滴加完毕后缓慢10℃反应8h，TLC显示反应完全，向反应液中滴加浓盐酸，调pH至2，用乙酸乙酯50ml萃取两次，有机相依次用50ml水和饱和NaCl水洗涤，合并有机相无水硫酸镁干燥，抽滤，旋蒸浓缩，冷却得黄色粘稠物，后用甲苯：乙酸乙酯＝5：1重结晶，得19.55g黄色固体，即为本发明的终产物，至此整个合成路线已经完成且获得收率为94.17％的终产物氟雷拉纳。进一步地，若需要更加进一步地提高氟雷拉纳的精度，可以再次进行提纯精制(如实施例8所述，但非必须步骤)。终产物氟雷拉纳的表征数据和图表参见实施例8，此处不再赘述。

实施例8

第八步

取10g氟雷拉纳粗品，加入100ml乙酸乙酯，加热回流1小时，温度在80℃，热过滤，向滤液中滴加正庚烷500ml，滴加完毕后，降温至15℃，搅拌析晶，过滤干燥，得到氟雷拉纳纯品9.5g，收率95％。

并通过核磁确认结构正确，无杂质：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.54(d,J＝1.6Hz,1H),7.51(q,J＝3.2,2.7Hz,3H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(t,J＝1.8Hz,1H),7.11(t,J＝6.5Hz,1H),6.81(t,J＝5.3Hz,1H),4.21(d,J＝5.2Hz,2H),4.09(d,J＝17.2Hz,1H),3.94(qd,J＝9.0,6.4Hz,2H),3.70(d,J＝17.3Hz,1H),2.46(s,3H).

氟雷拉纳(FLLN)终产物的红外光谱图如图1所示，其中：红外吸收峰为3268、3080、1675、1647、1632、1569、1531、1422、1393、1304、1245、1194、1161、1136、1114、1027、1009、999、919、868、848、827、802、695、675、628、610、544、453cm

氟雷拉纳(FLLN)终产物的紫外光谱图如图2所示，其中：FLLN在207(1.966)，265(1.166)nm的波长处有紫外吸收。其中207nm为FLLN中苯环的E2带紫外吸收谱，265nm为FLLN中苯环的B带紫外吸收谱。

氟雷拉纳(FLLN)终产物的正负源质谱图如图3所示，其中：FLLN的正源高分辨电喷雾质谱图显示其准分子离子峰为m/z 556.0629[M+H]

实施例9

对于已经公开报道的专利CN114591259A，其反应起始物料与我们的底物化学式仅为-COOH和-CN的不同，因此考察了以4-乙酰基-2-甲基苯甲腈为底物，与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐进行反应。反应情况如下：

向250ml三口瓶中加入4-乙酰基-2-甲基苯甲腈10.0g，加入二氯乙烷100ml，溶解后加入10.0g氯化亚砜，回流反应约6h，反应完全后，回收溶剂约50ml，得黄色溶液，冷却后至等压漏斗。

向250ml三口瓶中加入二氯乙烷100ml，2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐15g，加入三乙胺12g，溶液变黄，降温至10℃，搅拌10min，逐滴滴加4-乙酰基-2甲基苯甲酰氯的二氯乙烷溶液，控制反应温度低于5℃，溶液变为棕黄色，反应12小时，TLC有一个产物点，反应完全，至室温，抽滤，滤液加入30ml水洗涤，50ml乙酸乙酯萃取水相，有机相无水硫酸镁干燥，脱溶。乙醇重结晶得5g深黄色固体。收率为：29.1％。

反应结果表明，将4-乙酰基-2甲基苯甲酸替换为4-乙酰基-2-甲基苯甲腈，收率大大降低，因此无法将CN114591259A中的-CN修改-COOH。

对比例1

根据CN 201910206232.5公开的路线，我们重复了它的后两步反应：

在500ml圆底烧瓶中，依次加入DMF 200ml、(E)-4-((羟基亚氨基)甲基)-2-甲基-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)苯甲酰胺63.5g(0.20mol)和NCS29.4g(0.22mol)，待混合物搅拌溶清后，在40℃加热反应4小时；向反应液中加入水400ml，向反应液中依次加入二氯甲烷200ml×3次萃取水相。合并二氯甲烷相后，用无水硫酸钠干燥有机相；在20℃条件下减压蒸除二氯甲烷后得中间体3 56.03g，收率79.6％。

中间体3无需进一步处理，可直接投入后续反应。

在500ml圆底烧瓶中，搅拌条件下依次加入DMF 200ml、中间体3 42.2g

(0.12mol)和1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯33.7g(0.14mol)。待混合物溶液溶清后，

加入三乙胺13.2g(0.13mol)后室温继续反应14小时；向反应液中加入水200ml，向反应液中依次加入乙酸乙酯100ml×3次萃取水相。合并乙酸乙酯相后，用无水硫酸钠干燥有机相；在50℃条件下减压蒸除乙酸乙酯后得氟雷拉纳粗品。粗品使用乙酸乙酯/石油醚重结晶后的氟雷拉纳55.53g，HPLC纯度94.1％，收率83.2％。

即使该技术与本发明相似都是在最后成环，但是经过验证，发现无法达到专利中提出的效果，这是由于NCS氯化反应未进行处理，导致存在副产物进入至最后一步的加成反应中，产生更多的杂质，对于获得最后氟雷拉纳产物造成了困难。发明人同时对于其氟雷拉纳产物进行了纯度检测，发现存在较多杂质，多次精制也无法除去。因此判断，本发明提供的技术方案中反应物质即使是骨架相同侧链不同，也是不可替换的。

对比例2

现有技术多为先合成异噁唑环，主要在于成环后再进行侧链(2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐)的反应步骤减少，但是先成环的路线势必会增加过多难以清除的副产物，同时得率不高。发明人发现对于已经公开报道的专利CN 113512007 A，其反应以本发明的化合物2(4-乙酰基-2-甲基苯甲腈)为底物，与1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙-1-酮进行反应。而本发明的工艺为将苯甲腈制备为苯甲酸与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐进行反应。为确定能否直接用苯甲腈与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐进行反应，进行了反应，情况如下：

向250ml三口瓶中加入4-乙酰基-2-甲基苯甲腈10.0g，加入二氯乙烷100ml，溶解后加入10.0g氯化亚砜，回流反应约6h，反应完全后，回收溶剂约50ml，得黄色溶液，冷却后至等压漏斗。

向250ml三口瓶中加入二氯乙烷100ml，2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐15g，加入三乙胺12g，溶液变黄，降温至10℃，搅拌10min，逐滴滴加4-乙酰基-2甲基苯甲酰氯的二氯乙烷溶液，控制反应温度低于5℃，溶液变为棕黄色，反应12小时，TLC有一个产物点，反应完全，至室温，抽滤，滤液加入30ml水洗涤，50ml乙酸乙酯萃取水相，有机相无水硫酸镁干燥，脱溶。乙醇重结晶得5g深黄色固体。收率为：29.1％。

反应结果表明，将4-乙酰基-2甲基苯甲酸替换为4-乙酰基-2-甲基苯甲腈，收率大大降低。这也进一步的表明，正因为现有技术过多的考虑简化步骤问题，而忽略了副产物与得率的影响，即本发明合成路线的设计是克服了现有技术缺陷的，并且能够在氟雷拉纳的制备方法上提供新的合成思路。

对比例3

由对比例1可知，为减少副产物在最后两步产生，因此，先与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐开展酰胺化反应，再和3’,5’-二氯-2，2，2-三氟苯乙酮进行缩合，这样最后两步反应基本不会产生副反应。由于已经公开报道的专利CN 113512007 A中，4-乙酰基-2-甲基苯甲腈与1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙-1-酮进行反应，为此，我们进行了对比例2，确定了4-乙酰基-2-甲基苯甲腈与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐反应较低，必须是苯甲酸，因此，我们考虑了，能否将1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙-1-酮和2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐这两步反应进行调换，为此我们进行了考察。试验结果如下：

1000ml三口瓶中加入4-乙酰基-2甲基苯甲酸碳酸钾(12.90g)、月桂酸钠(0.87g,)和3',5'-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮(18.80g)，溶于500ml水中，将混合物在90℃下机械搅拌反应约12h，TLC监视反应完全，后处理加入浓盐酸和水调节反应液pH约为2，乙酸乙酯50ml萃取三次，合并有机相无水硫酸镁干燥，抽滤后浓缩至干，得中间体19.85g，收率84％。

向250ml三口瓶中加入中间体15g，加入二氯乙烷100ml，溶解后加入10.0g氯化亚砜，回流反应约6h，反应完全后，回收溶剂约50ml，得黄色溶液，冷却后至等压漏斗。

向250ml三口瓶中加入二氯乙烷100ml，2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐15g，加入三乙胺12g，溶液变黄，降温至10℃，搅拌10min，逐滴滴加4-乙酰基-2甲基苯甲酰氯的二氯乙烷溶液，控制反应温度低于5℃，溶液变为棕黄色，反应12小时，TLC有一个产物点，反应完全，至室温，抽滤，滤液加入30ml水洗涤，50ml乙酸乙酯萃取水相，有机相无水硫酸镁干燥，脱溶。乙醇重结晶得17.44g黄色固体。收率为：87.6％。

经过验证发现，将1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙-1-酮和2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐这两步反应进行调换，收率均出现了下降，因此，不能改变反应的顺序。这也进一步地表明，在最后生成异噁唑环是有利于减少副产物的生成。

在本技术领域人员的常规认知中，化合物的合成路线不论是优化还是新路线，主要会倾向于减少合成步骤，增加产物得率；此外，对于有环有侧链的结构，普遍认为，如果可以，尽量先进行成环反应，再在环上或其他结构上加入其他结构，因为，对于环，普遍的理化性质较为稳定，因此，先成环再加其他结构，反应更容易或副产物更少，等等。可能主要是基于这些思维束缚，现有技术中多为先合成异噁唑环，成环后再进行侧链(2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐)的反应从而达到步骤减少的目的，但是本发明人在研究的过程中发现，先成环的路线势必会增加过多难以清除的副产物，同时影响得率，这一点在本发明的具体实施部分也得到了论证，如在对比例2中直接用苯甲腈与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐进行反应，最终得率仅为29.1％。综上，本发明将成环反应放在最后一步，并配合前面的步骤顺序以及具体步骤的反应条件，避免了前面反应中产生更多的杂质，同时由于前期的侧链引入，避免产生过多的副产物，避免前期副产物进入至最后一步的加成反应中，导致的产生更多难以去除的杂质，进而增加精制困难度的问题，并获得了较高的得率。同时，反应过程中不需要高压反应，实际操作更加安全可靠。

可以理解的是，以上所述实施方式仅仅是为了说明本发明的原理而采用的示例性实施方式，然而本发明并不局限于此，所以并不用以限制本申请。对于本领域内的普通技术人员而言，在不脱离本发明的精神和实质的情况下，可以做出各种变型、修改、等同替换或改进等，均视为落入本发明的保护范围之内。