一种含有安非他酮的制剂组合物

技术领域

本发明涉及药物生产领域，具体涉及一种含有安非他酮的制剂组合物。

背景技术

安非他酮于1969年被Burroughs Wellcome公司的Nariman Mehta发明，于1974年在美国取得化合物专利，1985年12月30号被FDA批准上市销售(商品名：Wellbutrin)，但由于容易导致癫痫发作在1986年退市。后来证实癫痫发作的风险与高剂量相关，1989年GSK重新上市小规格的Wellbutrin。1996年FDA批准安非他酮的缓释制剂Wellbutrin SR(一天2次，Wellbutrin为一天三次)，2003年FDA批准一天一次的缓释制剂Wellbutrin XL(从Biovail公司购买了1日1次的盐酸安非他酮控释片制备技术)。1997年FDA批准安非他酮用于戒烟的辅助治疗(商品名：Zyban)，2006年FDA批准Wellbutrin XL用于季节性情感障碍的治疗。2008年4月FDA批准赛诺菲的氢溴酸盐安非他酮制剂上市销售(商品名：Aplenzin)。

由于盐酸安非他酮在碱性条件下不稳定，根据强降解试验结果，该有关物质与溶液pH有直接影响，大多数的ANDA仿制药在处方中都加入了盐酸或者稀盐酸作为稳定剂。根据文献资料，该品种片芯颗粒制备采用流化床顶喷制粒或高剪切湿法制粒，制粒和干燥过程中，温度将加速酸对设备的腐蚀。不锈钢腐蚀不仅会损坏生产设备，更重要的是将金属元素引入到产品中的风险显著提高，容易造成产品金属元素超标，金属元素一旦被人体摄入很难被清除体外，容易在人体内蓄积，给患者用药安全带来严重风险。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，使用一种弱酸——柠檬酸并控制其加入量，不仅可以避免盐酸等强酸对设备的腐蚀，还可以满足产品有关物质符合标准的要求。

具体而言，本发明提供一种含有安非他酮的制剂组合物，包括片芯以及外层包衣；所述片芯中含有酸安非他酮、聚乙烯醇、柠檬酸和山嵛酸甘油酯，其中所述盐酸安非他酮和柠檬酸的质量比为300∶(0.5～6)。

本发明创造性地发现，盐酸安非他酮和柠檬酸的质量比与产品的稳定性和在水中的释放速率均密切相关。如果柠檬酸的相对比例低，则药物的稳定性差，长时间放置后杂质含量显著增多；如柠檬酸的相对比例高，则药物在水中的释放速率快，进入人体后可能导致血药浓度增长过快，副反应增强。本发明通过大量实践发现，盐酸安非他酮和柠檬酸的质量比为300∶(0.5～6)，优选为300∶(0.5～1.5)，可以确保药品具有较好稳定性的同时具有合适的释放速率。当所述盐酸安非他酮和柠檬酸的质量比为300∶(0.8～1.2)时，可以同时实现最佳的稳定性和释放速率。

作为本发明的一种优选实施方式，以质量百分比计，所述片芯中含有盐酸安非他酮92～94％，柠檬酸0.15～1.8％。

作为本发明的一种优选实施方式，以质量百分比计，所述片芯中含有盐酸安非他酮93.4～93.8％，柠檬酸0.15～0.35％。

作为本发明的一种优选实施方式，以质量百分比计，所述片芯中含有盐酸安非他酮93.6％，柠檬酸0.28～0.32％。

本发明提供的制剂组合物的片芯中，含有酸安非他酮、聚乙烯醇、柠檬酸和山嵛酸甘油酯。其中，聚乙烯醇作为粘合剂，山嵛酸甘油酯作为润滑剂。作为本发明的一种优选实施方式，以质量百分比计，所述片芯中含有聚乙烯醇3.0～3.4％以及山嵛酸甘油酯2.8～3.2％。

作为本发明的一种优选实施方式，以单一片芯的质量为100％计，各组分的质量百分比为：盐酸安非他酮93.5％，聚乙烯醇3.2％，柠檬酸0.3％，山嵛酸甘油酯3.0％。

作为本发明的一种优选实施方式，单一片芯的质量为321mg，其中：盐酸安非他酮300mg，聚乙烯醇10.4mg，柠檬酸1.0mg，山嵛酸甘油酯9.6mg。

本发明同时提供了所述制剂组合物的制备方法，包括制备片芯以及在片芯外包衣。

作为本发明的一种优选实施方式，所述制备片芯包括如下步骤：

(1)将聚乙烯醇分散于水中，完全溶解后加入柠檬酸，得均一透明溶液；

(2)将盐酸安非他酮原料投入流化床，加热并保持流化状态，将步骤(1)所得透明溶液均匀喷洒在盐酸安非他酮原料上；

(3)干燥至水分符合要求后，停止加热；

(4)将经步骤(3)干燥后的颗粒与山嵛酸甘油酯共混合；

(5)压片。

作为本发明的一种优选实施方式，所述在片芯外包衣包括如下步骤：取处方量乙基纤维素、致孔剂及增塑剂，溶解于乙醇中，得包衣液；将片芯投入至包衣锅内，预热后，将包衣液均匀喷洒至片芯表面，喷液速度和锅转速随时调整以保持物料良好流化状态；包衣后，进行干燥。

与现有技术相比，本发明提供的含有安非他酮的制剂组合物中，使用柠檬酸代替强酸，可以避免盐酸等强酸对生产设备的腐蚀。本发明在选用柠檬酸的基础上，进一步对其相对用量进行控制，可以在确保药物稳定性好且杂质含量符合标准要求的同时，具有合理的释放速率，避免其进入人体后由于血药浓度升高过快而引起副作用。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

本实施例提供了一种含有安非他酮的片剂，包括片芯和外层包衣。其中单一片芯的质量为320.5mg，具体组成为：盐酸安非他酮300mg，聚乙烯醇10.4mg，柠檬酸0.5mg，山嵛酸甘油酯9.6mg。

所述片芯按照如下方法制备而成：

(1)粘合剂配制：称取处方量纯化水，将聚乙烯醇分散于其中，搅拌直至溶解；必要时可加热；待聚乙烯醇溶解后，加入处方量无水柠檬酸，得均一透明溶液；

(2)制粒：处方量盐酸安非他酮原料投入流化床，调整风量，进风温度，保持物料流化状态，将步骤(1)所得均一透明溶液通过顶喷枪均匀喷洒在物料上；

(3)干燥：喷洒结束后，干燥至水分符合要求后，停止加热；

(4)混合：干燥后的颗粒与山嵛酸甘油酯共混合20min；

(5)压片：旋转压片机，调整适当主压和转速，进行压片，片重范围：理论片重±5％，硬度：100-250N2。

所述外层包衣按照如下方法制备而成：取处方量乙基纤维素、致孔剂及增塑剂，溶解于85％乙醇中，得包衣液；将片芯投入至包衣锅内，预热至40℃，将包衣液均匀喷洒至片芯表面，包衣过程中控制片床温度在25-40℃，喷液速度和锅转速随时调整以保持物料良好流化状态；包衣后，进行干燥。

实施例2

本实施例提供了一种含有安非他酮的片剂，包括片芯和外部的包衣。其中单一片芯的质量为321mg，具体组成为：盐酸安非他酮300mg，聚乙烯醇10.4mg，柠檬酸1.0mg，山嵛酸甘油酯9.6mg。

片芯的制备方法以及包衣方法同实施例1。

实施例3

本实施例提供了一种含有安非他酮的片剂，包括片芯和外部的包衣。其中单一片芯的质量为322mg，具体组成为：盐酸安非他酮300mg，聚乙烯醇10.4mg，柠檬酸2.0mg，山嵛酸甘油酯9.6mg。

片芯的制备方法以及包衣方法同实施例1。

实施例4

本实施例提供了一种含有安非他酮的片剂，包括片芯和外部的包衣。其中单一片芯的质量为324mg，具体组成为：盐酸安非他酮300mg，聚乙烯醇10.4mg，柠檬酸4.0mg，山嵛酸甘油酯9.6mg。

片芯的制备方法以及包衣方法同实施例1。

实施例5

本实施例提供了一种含有安非他酮的片剂，包括片芯和外部的包衣。其中单一片芯的质量为326mg，具体组成为：盐酸安非他酮300mg，聚乙烯醇10.4mg，柠檬酸6.0mg，山嵛酸甘油酯9.6mg。

片芯的制备方法以及包衣方法同实施例1。

对比例1

本实施例提供了一种含有安非他酮的片剂，包括片芯和外部的包衣。其中单一片芯的质量为320mg，具体组成为：盐酸安非他酮300mg，聚乙烯醇10.4mg，山嵛酸甘油酯9.6mg。

片芯的制备方法以及包衣方法同实施例1。

对比例2

本实施例提供了一种含有安非他酮的片剂，包括片芯和外部的包衣。其中单一片芯的质量为328mg，具体组成为：盐酸安非他酮300mg，聚乙烯醇10.4mg，柠檬酸8.0mg，山嵛酸甘油酯9.6mg。

片芯的制备方法以及包衣方法同实施例1。

实验例1：片芯pH值检测

取以上各实施例以及对比例所得片芯，每组取3片，研成细粉置烧杯中，加入100ml纯化水溶解，取上清液20ml检测pH值。检测结果如表1所示。

表1：片芯pH值

所述参比制剂为盐酸安非他酮缓释片(bupropion hydrochloride extended-relesae tablets)，生产厂家：valeant Pharmaceuticals North America LLC。

实验例2：包衣片包装后稳定性考察

产品包装后，即包衣片HDPE瓶装(含硅胶干燥剂)，在高温50℃RH75％放置30天，检测其中主要杂质的含量，结果如表2所示。所述杂质包括：Imp-C(1-(3-Chlorophenyl)-2-hydroxypropan-1-one)，3-cl(3-氯苯甲酸)，Imp-F(1-(3-Chlorophenyl)-1-hydroxypropan-1-one)。

表2：杂质含量检测结果(50℃ RH75％/30天)

由以上结果可知，放置30天后，对比例1中杂质3-CL和Imp-F增长明显，各实施例以及对比例2中杂质含量在限度以下。且随着片芯中柠檬酸比例增加，有关物质含量逐渐变小。

实验例3：包衣片溶出考察

分别取各实施例和对比例提供的片剂，考察在水中的溶出效果。结果如表3所示。

表3：水中溶出数据(％)

所述参比制剂为盐酸安非他酮缓释片(bupropion hydrochloride extended-relesae tablets)，生产厂家：valeant Pharmaceuticals North America LLC。

以上结果表明，片芯中的柠檬酸会影响包衣片在水介质中的释放速率。随着柠檬酸用量增加，水中释放速率变快，但和参比制剂的释放相似性逐渐降低。

实验例5：人体餐后预BE实验

人体进食后胃部和小肠上段pH升高，水介质中释放变快对进食后的影响更大。因此，针对实施例5和对比例2进行人体餐后预BE实验，每个实验采用双周期双交叉给药方案。试验人数健康受试者男性8人。结果如表4和表5所示。

表4：人体餐后预BE实验结果

备注：T代表自研制剂，R代表参比制剂

表5：人体餐后预BE实验结果

备注：T代表自研制剂，R代表参比制剂

所述参比制剂为盐酸安非他酮缓释片(bupropion hydrochloride extended-relesae tablets)，生产厂家：valeant Pharmaceuticals North America LLC。

由以上结果可知，实施例5对应的体内预BE结果显示Cmax T/R值为109.0％，呈现偏快趋势，但90％置信区间还在80～125％范围内。对比例2对应的体内预BE结果显示CmaxT/R值为118.8％，90％置信区间超过80～125％的可接受标准。

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。