一种4-（4-氯苯基）-2-吡啶基甲氧基-1-哌啶羧酸酯的制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体但不限于涉及苯磺酸贝他斯汀的关键中间体4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶羧酸酯的制备方法。

背景技术

苯磺酸贝他斯汀(Bepotastine Besilate)于1998年在日本上市，2000年和2001年先后被批准用于治疗过敏性鼻炎和荨麻疹、瘙痒，商品名为Talion。

4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶羧酸酯是合成苯磺酸贝他斯汀的关键中间体，结构如下：

目前文献报道的4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶羧酸酯的合成方法主要有以下几种：

CN102675283B中公开了以(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇为起始原料，先与三氯乙腈反应生成中间体(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲基三氯乙酰亚胺酯，再在酸性催化剂下与4-羟基哌啶-1-丁酸乙酯缩合得到4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶丁酸乙酯，反应如下：

该缩合反应采用钠氢做碱，反应过程中有大量氢气生成，并且钠氢在空气中极易潮解产生氢气，在工业化生产过程中容易发生冲料或爆炸，导致该方法操作难度大，不利于工业化放大生产。

US20140046068公开了以2-(氯(4-氯苯基)-2-吡啶，N-乙酰基哌啶醇为起始原料，130℃反应，得到N-乙酰基-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶，反应如下：

但由于该反应的反应条件需要高温，对设备要求较为苛刻，而且2-(氯(4-氯苯基)-2-吡啶在空气中不稳定，长时间存放产品颜色变为深红色，产生杂质，含量下降，会增加反应的不确定性，不利于大规模工业化生产。

CN106083820中公开了以(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇和N-乙氧羰基-4-哌啶醇为起始原料，通过浓硫酸催化醚化反应得到4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶甲酸乙酯，反应如下：

该反应采用硫酸催化醚化反应，且用量较大，反应完成后需要加热浓缩反应液，未反应的硫酸会挥发导致刺鼻的气体产生，对生产环境以及操作人员的身心健康产生不利影响，且由于浓硫酸酸性强，在醚化反应过程中会使N-乙氧羰基-4-哌啶醇发生脱水产生环己烯杂质，并且该反应收率也不高，不利于大规模工业化生产。

鉴于现有技术中存在的问题，需要一种收率高、操作简单、杂质少、三废产量低、适用于工业化生产的4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶羧酸酯的制备方法。

发明内容

为解决上述4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-羧酸酯在合成过程中的技术问题，旨在设计一个醚化反应收率高，操作简单，杂质少、三废产量低、适合工业化生产的方法。

本发明提供一种4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-羧酸酯的制备方法，包括：

溶剂中加入4-羟基哌啶-1-羧酸酯溶解，在15℃下滴加缚水试剂，升温，加入(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇、催化剂进行反应，反应完毕后调节pH，减压浓缩，加入萃取溶剂和水，分液，有机相浓缩得到4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-羧酸酯。

在本发明优选的实施方案中，(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇与4-羟基哌啶-1-羧酸酯的摩尔比为1∶0.8-2，优选地1∶1-1.3，更优选1∶1。

在本发明优选的实施方案中，所述溶剂为非质子溶剂，选自乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的任一种或其组合，优选乙腈。

在本发明优选的实施方案中，所述催化剂选自三氟化硼乙腈、三氟化硼乙醚、三氟化硼甲醚、三氟化硼乙二醇二甲醚中的任一种或其组合物，优选三氟化硼乙腈。

在本发明优选的实施方案中，所述萃取溶剂为甲苯或乙酸乙酯，优选甲苯。

在本发明优选的实施方案中，(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇与所述催化剂的摩尔比为1∶0.25-0.45，优选地1∶0.35-0.45，更优选1∶0.35。

在本发明优选的实施方案中，(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇与三氟乙酸酐的摩尔比为1∶0.8-2，优选地1∶1-1.1，更优选1∶1.05。

在本发明优选的实施方案中，升温至20-25℃。

在本发明优选的实施方案中，在20-25℃保持0.5-10小时，优选地0.5-5小时，更优选地1小时。

在本发明优选的实施方案中，反应在20-30℃进行。

在本发明优选的实施方案中，反应在20-30℃进行1-20小时，优选地2-10小时，更优选地3小时。

本发明优选的实施方案中，在40℃下滴加40％的氢氧化钠水溶液来调节pH。

在本发明优选的实施方案中，在70-80℃下减压浓缩。

在本发明优选的实施方案中，(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇与甲苯的质量比为1∶2-3，优选地1∶2.3；(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇与水质量比为1∶1-2，优选地1∶1.3。

在本发明优选的实施方案中，(4-氯苯基)-2-吡啶酮与硼氢化钠在甲醇中反应得到(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇。

在本发明优选的实施方案中，(4-氯苯基)-2-吡啶酮与硼氢化钠的摩尔比为1∶0.8-2，优选地1∶1.2-1.5，更优选地1∶1。

在本发明优选的实施方案中，(4-氯苯基)-2-吡啶酮与甲醇的质量体积比为1∶1-10g/ml，优选地1∶2-6g/ml，更优选地1∶3g/ml。

在本发明优选的实施方案中，硼氢化钠在15℃以下分批加入。

在本发明优选的实施方案中，(4-氯苯基)-2-吡啶酮与硼氢化钠反应温度为15-30℃，优选地15-25℃，更优选地20℃。

在本发明优选的实施方案中，(4-氯苯基)-2-吡啶酮与硼氢化钠反应1-10小时，优选地1-5小时，更优选地2小时。

在本发明优选的实施方案中，(4-氯苯基)-2-吡啶酮与硼氢化钠反应完成后加水，降温至5-10℃，优选地0℃析晶，得到(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇。

在本发明优选的实施方案中，甲醇与水的质量比为1∶1-10，优选地1∶1-5，更优选地1∶2。

在本发明优选的实施方案中，降温至5-10℃保持1-10小时，优选地1-5小时，更优选地2小时。

在本发明优选的实施方案中，氯苯和三氯化铝在20℃以下加入2-吡啶甲酰氯，升温，倒入冰水中搅拌，分液，浓缩得到(4-氯苯基)-2-吡啶酮。

在本发明优选的实施方案中，2-吡啶甲酰氯与三氯化铝的摩尔比为1∶0.8-2，优选地1∶1-2，更优选为1∶1-1.5。

在本发明优选的实施方案中，2-甲酸吡啶与氯苯的摩尔比为1∶2-10，优选地1∶4～1∶6，更优选为1∶5。

在本发明优选的实施方案中，2-吡啶甲酰氯与三氯化铝在30-50℃，更优选地40℃反应。

在本发明优选的实施方案中，2-吡啶甲酰氯与三氯化铝反应2-20小时，优选地3-10小时，更优选地4小时。

在本发明优选的实施方案中，反应完全后倒入冰水中搅拌，分液，有机相加入水和碳酸氢钠搅拌，再次分液，有机相干燥，浓缩得到(4-氯苯基)-2-吡啶酮粗品。

在本发明优选的实施方案中，在冰水中搅拌1-20分钟，优选地5-15分钟，更优选地10分钟。

在本发明优选的实施方案中，分液进行1-3次。

在本发明优选的实施方案中，有机相用无水硫酸钠干燥。

在本发明优选的实施方案中，(4-氯苯基)-2-吡啶酮粗品加入乙醇回流，降温，过滤得到(4-氯苯基)-2-吡啶酮纯化产物。

在本发明优选的实施方案中，(4-氯苯基)-2-吡啶酮粗品与乙醇用量比为1∶1-10g/ml，优选地1∶2-6g/ml，更优选地1∶3g/ml。

在本发明优选的实施方案中，回流后降温至-10-10℃，优选-5-5℃，更优选地0℃。

在本发明优选的实施方案中，降温至-10-10℃保持1-10小时，优选地1-5小时，更优选地2小时。

在本发明优选的实施方案中，以2-甲酸吡啶为原料，加入二氯甲烷，乙腈或丙酮等溶剂，优选二氯甲烷，和二甲基甲酰胺(DMF)，加入氯化亚砜并搅拌，回流反应，减压浓缩得到2-吡啶甲酰氯。

在本发明优选的实施方案中，2-甲酸吡啶与氯化亚砜的摩尔比为1∶1-10，优选地1∶1～1∶1.4，更优选为1∶1.2。

在本发明优选的实施方案中，2-甲酸吡啶与DMF的摩尔比为1∶0.025～1∶0.03，优选为1∶0.027。

在本发明优选的实施方案中，2-甲酸吡啶与二氯甲烷的质量体积比为1∶1-10g/ml，优选地1∶2-6g/ml，更优选地1∶3g/ml。

在本发明优选的实施方案中，在20℃以下，优选地15-20℃滴加氯化亚砜。

在本发明优选的实施方案中，滴加完毕后搅拌0.5-10小时，优选地0.5-5小时，更优选地1小时。

在本发明优选的实施方案中，回流反应2-20小时，优选地4-10小时，更优选地6小时，得到2-吡啶甲酰氯。

本发明的优点在于：

1、通过全新的催化条件一步法合成盐酸贝他斯汀的关键中间体4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-羧酸酯，该方法条件温和，规避了醚化反应常用的硫酸催化剂，减少了废酸的排放。

2、本发明中采用三氟化硼乙腈、三氟化硼乙醚、三氟化硼甲醚、三氟化硼乙二醇二甲醚等催化剂，科学筛选了各原料的配比，4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-羧酸酯的收率可以达到80％以上，相比硫酸催化剂，极大提高了醚化反应的收率。

3、本发明反应后的副产物少，从产物的液相谱图可以看到，产物的纯度可以达到99％以上，最大单杂控制在0.2％以下。

4、操作简单，规避了苛刻的反应条件，易于大规模工业化生产。

附图说明

图1为实施例五中合成的4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-羧酸乙酯的HPLC谱图

具体实施方式

为了更好地理解本发明的技术方案，结合本发明的具体实施例做进一步说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此作为限制。

实施例一 (4-氯苯基)-2-吡啶酮的制备

在1升四口瓶中加入二氯甲烷370ml，2-甲酸吡啶(123g，1.0mol)g，二甲基甲酰胺(2g)，控温20℃以下滴加氯化亚砜(142.8g，1.0mol)，加完后15-20℃搅拌1小时，升温回流6小时，反应完毕。减压浓缩二氯甲烷及过量氯化亚砜，浓缩得到2-吡啶甲酰氯，按理论量进行下一步投料。

在2升四口瓶中加入氯苯(566g，5.0mol)，三氯化铝(153g，1.15mol)，控温20℃以下滴加2-吡啶甲酰氯，加完后升温40℃反应4小时。TLC反应完毕，降温10℃。倒入冰水中，控温10℃以下，搅拌10分钟，分液；有机相用300g水搅拌10分钟，分液；再用200g水20g碳酸氢钠水搅拌10分钟，分液；有机相加25g无水硫酸钠干燥过滤，浓缩得到(4-氯苯基)-2-吡啶酮(理论量)，加无水乙醇800ml加热回流10分钟，降温0℃，保温2小时，过滤，烘干得(4-氯苯基)-2-吡啶酮161g，收率74％。

实施例二 (4-氯苯基)-2-吡啶甲醇(式I)的制备

在2升四口瓶中加入甲醇650ml，(4-氯苯基)-2-吡啶酮(217g，1.0mol)，控温15℃以下，分批加硼氢化钠(38g，1mol)，加完后缓慢升温20℃，保温2小时，反应完毕后，降温10℃以下加1300g水，降温0℃，保温2小时，过滤，得固体湿重235g，烘干得到(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇197g，收率90.1％。

实施例三至七 4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-羧酸乙酯(式III，R＝Et)的制备

在2升四口瓶中加入乙腈，4-羟基哌啶-1-甲酸乙酯，控温15℃以下滴加三氟乙酸酐，加完后升温20-25℃，保温1小时，TLC监控4-羟基哌啶-1-甲酸乙酯无剩余。加入(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇，再加入催化剂三氟化硼乙腈，升温20-30℃，保温3小时，TLC反应完毕。控温40℃以下滴加氢氧化钠水溶液调PH值到9，控温70-80℃减压浓缩乙腈。浓缩后加300克水500克甲苯搅拌均匀，分液，甲苯相浓缩干得4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-羧酸乙酯油状物后称重并计算收率。

表1 实施例三至七反应投料量及收率

由表1可见催化剂三氟化硼乙腈的用量在达到38g后再增加对产品的收率没有影响。

实施例八 4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-羧酸乙酯(式III，R＝Et)的制备

在2升四口瓶中加入乙腈，4-羟基哌啶-1-甲酸乙酯，控温15℃以下滴加三氟乙酸酐，加完后升温20-25℃，保温1小时，TLC监控4-羟基哌啶-1-甲酸乙酯无剩余。加入(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇，再加入催化剂，升温20-30℃，保温3小时，TLC反应完毕。控温40℃以下滴加氢氧化钠水溶液调PH值到9，控温70-80℃减压浓缩乙腈。浓缩后加300克水500克甲苯搅拌均匀，分液，甲苯相浓缩干得4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-羧酸乙酯油状物后称重并计算收率。

对比例一至四 4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-羧酸乙酯(式III，R＝Et)的制备

在2升四口瓶中加入乙腈，4-羟基哌啶-1-甲酸乙酯，控温15℃以下滴加三氟乙酸酐，加完后升温20-25℃，保温1小时，TLC监控4-羟基哌啶-1-甲酸乙酯无剩余。加入(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇，再加入催化剂，升温20-30℃，保温3小时，TLC反应完毕。控温40℃以下滴加氢氧化钠水溶液调PH值到9，控温70-80℃减压浓缩乙腈。浓缩后加300克水500克甲苯搅拌均匀，分液，甲苯相浓缩干得4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-羧酸乙酯油状物后称重并计算收率。

表2 实施例八、对比例一至四反应催化剂及收率

由表2可见催化剂在使用硫酸时的收率较之三氟化硼乙腈有明显的下降。

实施例九至十三 4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-羧酸乙酯(式III，R＝Et)的制备

在2升四口瓶中加入乙腈，4-羟基哌啶-1-甲酸乙酯，控温15℃以下滴加三氟乙酸酐，加完后升温20-25℃，保温1小时，TLC监控4-羟基哌啶-1-甲酸乙酯无剩余。加入(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇，再加入催化剂三氟化硼乙腈，升温20-30℃，保温3小时，TLC反应完毕。控温40℃以下滴加氢氧化钠水溶液调PH值到9，控温70-80℃减压浓缩乙腈。浓缩后加300克水500克甲苯搅拌均匀，分液，甲苯相浓缩干得4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-羧酸乙酯油状物后称重并计算收率。

表3 实施例九至十三反应投料比及收率

由表3可见催化剂在催化剂的量确定之后关于投料比的研究如上表，在两种原料投料比为1∶1.1时继续增加4-羟基哌啶-1-甲酸乙酯对反应收率的影响不大。

尽管通过本发明实施例对本发明进行了描述，本领域技术人员能想到的其他实施方案涉及到本发明的变通方案也包含在本发明的预期范围内，由本发明的权利要求来解释与定义。