一种用于制备7-苄氧基-4-氯喹啉的方法

技术领域

本发明涉及化合物制备工艺技术领域，具体涉及一种用于制备7-苄氧基 -4-氯喹啉的方法。

背景技术

肿瘤是当今危害人类健康的主要因素之一，并且患病人群越来越趋向年轻化，据世界卫生组织报道，每年全球总死亡人数中，10％以上因癌症而死亡。

人类抗肿瘤的历史也非常悠久，在古埃及时就有采用砷化物油膏治疗皮肤癌的记录，从19世纪现代医学开始迅猛发展之后，现代抗肿瘤药物和技术也得到了长足进步。目前肿瘤的常用治疗手段有手术、放疗和化疗。目前对肿瘤的病因和发病机制还没有完全明确，并没有特效药物，上述三种手段的联合使用，对一些肿瘤，尤其是早期发现的肿瘤可以实现有效控制甚至治愈。

抗肿瘤药物通常是指抗恶性肿瘤药物，就是我们所熟知的抗癌药，从上世纪50年代后开始，多种新型抗癌药被不断地开发出来。随着抗癌药需求量的增加，对药物中间体的需求以及质量要求也在提高。

7-苄氧基-4-氯喹啉是一种抗肿瘤药中间体，其目前的合成工艺步骤非常繁琐，对生产环境条件和人力物力要求都很高，并且采用现在的工艺由于反应的一些步骤中反应温度过高，反应时间长，会进一步增加生产成本，同时收率低，副产物和杂质多，产品质量和产率都不理想，尤其是在实验室方案应用到车间放大生产后，这些缺陷所带来的损失是生产者无法接受的，严重影响了市场的发展。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供一种步骤简化、反应温度低、时间短、收率高、产品纯度高的制备方法，具体方案如下：

一种用于制备7-苄氧基-4-氯喹啉的方法，包括以下步骤：

S1、以3-苄氧基苯胺为起始物料，反应制备5-((3-苄氧基)苯基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮；

S2、以5-((3-苄氧基)苯基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6- 二酮为原料，通过关环反应制备7-(苄氧基)喹啉-4-醇；

S3、以7-(苄氧基)喹啉-4-醇为原料，通过氯代反应制备化学式1所示结构的7-苄氧基-4-氯喹啉。

优选地，所述7-苄氧基-4-氯喹啉结构为

优选地，所述3-苄氧基苯胺结构为

优选地，所述5-((3-苄氧基)苯基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3- 二恶烷-4,6-二酮结构为

优选地，所述7-(苄氧基)喹啉-4-醇结构为

优选地，S1所述反应的反应式为：

优选地，S1所述反应，具体为3-苄氧基苯胺与的原甲酸三乙酯以及2,2- 二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮加入到无水乙醇中，升温反应，结束反应后分离得到5-((3-苄氧基)苯基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮。

优选地，所述原甲酸三乙酯结构为

优选地，S1所述反应，乙醇量为原料3-苄氧基苯胺质量(g)的1-10倍体积(mL)；原甲酸三乙酯当量为1～1.5，优选1.1；2,2-二甲基-1,3-二氧六环 -4,6-二酮当量为1～1.5，优选1.2。

优选地，S1所述反应，反应温度为70-90℃，优选75～85℃；反应时间为1-2h。

优选地，S1所述分离，降温到0℃，离心，60℃真空干燥。

优选地，S2所述关环反应，溶剂选用邻二氯苯进行，其用量为原料质量 (g)的5～20倍体积(mL)，优选5～10倍体积。

优选地，S2所述关环反应，反应温度为150～220℃进行，优选160～180℃；反应时间为2.5-3h。

优选地，S2所述关环反应结束后，向反应体系中加入乙腈，继续降温到 0～20℃，离心，真空干燥。

优选地，S3所述反应，具体为将原料加入到溶剂中，加入氯化剂，升温反应，结束后分离产物。

优选地，S3所述反应，溶剂为甲苯其用量为原料质量(g)的2-15倍体积(mL)，优选4～6倍体积。

优选地，S3所述反应，氯化剂为三氯氧磷，其用量为0.8～2.0当量，优选1.0当量。

优选地，S3所述反应，反应温度为90～110℃，优选100～110℃；反应时间为1-1.5h。

优选地，S3所述分离产物，所得体系减压蒸馏甲苯，加入正庚烷，降温到0～20℃，离心，真空干燥。

有益效果

本发明的有益效果在于：

本发明提供的方法用于制备抗癌药中间体7-苄氧基-4-氯喹啉，合成路径短、制备工艺简单，反应温度低、时间短，对生产环境和设备要求低，生产周期短，成本低，产物纯度高、杂质少，产率高，更实用与该产品的放大生产。

附图说明

图1是S1所得产物核磁图谱；

图2是S1所得产物液相图谱；

图3是S2所得产物核磁图谱；

图4是S2所得产物液相图谱；

图5是S3所得最终产品核磁图谱；

图6是S3所得最终产品液相图谱。

具体实施方式

以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。

除非特别指出，以下实施例和对比例为平行试验，采用同样的处理步骤和参数。

实施例：S1：

反应釜中加入158kg无水乙醇，加入200kg 3-苄氧基苯胺，加入174kg 2,2- 二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮，加入163kg原甲酸三乙酯，升温到80～90℃反应1～2小时，降温到0℃，离心，60℃真空干燥，得淡黄色结晶性粉末(320 kg，收率95％，纯度99.65％)。

MS(ACN):m/z＝352[M]

S2：

反应釜中加入邻二氯苯(2090kg，5ml/g)，加入化合物3(320kg， 905.5mol)，升温到170～180℃反应3小时，降温到70～80℃，加入乙腈(754 kg，3ml/g)，继续降温到0～20℃，离心，真空干燥得类白色固体(100kg，收率45％，纯度96.65％)。

MS(MeOH):m/z＝252[M]

S3：

反应釜中加入甲苯(435kg，5ml/g)，加入化合物4(100kg，398mol)，加入三氯氧磷(60.4kg，1eq)，升温到100～110℃反应1小时。减压蒸馏甲苯，加入正庚烷(340kg，5ml/g)，降温到0～20℃，离心，真空干燥得土黄色固体(102kg，收率95％，纯度97.74％)。

MS(MeOH):m/z＝270[M]

本发明采用上述方案最终可以得到纯度97.74％的7-苄氧基-4-氯喹啉，收率95％，在简化合成路线、节能环保、降低成本的同时，达到了更佳的效果，适用于大规模生产7-苄氧基-4-氯喹啉。

以上对本发明优选的具体实施方式和实施例作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式和实施例，在本领域技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明构思的前提下作出各种变化。