一种连续流微反应器合成利奥西呱中间体的方法

技术领域

本发明涉及医药制备技术领域，具体涉及一种连续流微反应器合成利奥西呱中间体的方法。

背景技术

利奥西呱(Riociguat，Adempas)，CAS号：625115-55-1，是拜耳研发的一种鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂，能够直接刺激sGC，增强其对低水平一氧化氮(NO)的敏感度，2013年10月被FDA批准用于治疗成人肺动脉高压(PAH)，以及不能手术或手术后持续性、复发性成人慢性阻塞性肺动脉高压(CTEPH)。其化学结构式如下式所示：

如示SM-3所示的化合物是利奥西呱核心中间体，CAS:256504-39-9化学名称为：5-氨基-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，其化学结构式如下式所示：

该中间体常规合成路线如下图所示：

常规合成方法都是传统釜式合成方法，经过取代，成盐，关环三步反应得到产品SM-3。该反应存在以下缺点：第一步，用到的水合肼属于高毒化学品，传统釜式80℃反应，对设备要求极高，对环保及人身安全风险大；第二步，用到的氯化氢气体，对环境、人体以及生产设备危害大。

微通道反应技术研究应用领域已经从微加工逐渐拓展成为一门有独立概念的新学科，与常规的釜式反应相比较，在微通道反应器中完成的合成过程总能够在更加短的时间范围内获得纯度更高的产品。微反应器的逐渐推广应用使得化学物质的高效制备、细胞以及蛋白质的高通量筛选和反应动力学等的研究均获得了明显提升。

本发明开发了一套连续流微反应器，并开发了新的工艺路线，同时将连续流微反应技术应用于利奥西呱核心中间体SM-3的新的制备工艺中，以解决工艺过程中的高毒原料不好控制，反应条件苛刻，对设备要求高，对环保及人身安全风险大等问题。

发明内容

针对上述利奥西呱中间体的釜式合成方法，其存在用到剧毒原料不好控制、对环境和生产设备带来极大考验和污染，存在诸多安全风险的技术问题，本发明提供一种连续流微反应器合成利奥西呱中间体SM-3的方法，该方法具有混合效率高，工艺控制高度自动化、工艺稳定性高、设备牢固、反应安全性高、工艺更环保、适合工业化生产的特点。

为达到上述目的，主要提供如下技术方案：

本发明提供一种连续流微反应器合成利奥西呱中间体SM-3的方法，一种利奥西呱核心中间体，化合物SM-3，CAS:256504-39-9化学名称为：5-氨基-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，其化学结构式如下所示：

本发明提供的合成方法，其可以以邻氟氯苄为起始原料，在微反应器中与水合肼发生取代反应得到化合物SM-2，任选后处理；化合物SM-2，任选后处理；在微反应器中与1-氰基-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-2-醇钾关环成化合物SM-3，任选后处理；具体反应路线如下：

一方面，本发明提供一种化合物SM-2的制备方法，包括步骤a：化合物SM-1溶解于反应溶剂中，得到反应的混合溶液，将微反应器设置在反应温度下，将上述反应的混合溶液、水合肼以设定流量分别泵入微通道反应器中，反应完全后，任选后处理，制得化合物SM-2。

其中，所述步骤a中的反应溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、乙醇与水中的混合溶剂中的任意一种。

所述步骤a中微反应器的反应温度为0℃-50℃。

在一些实施方式中，所述步骤a中的反应温度为0℃-30℃；或者所述步骤a中的反应温度为10℃，有利于反应的进行。

所述步骤a中化合物SM-1与水合肼摩尔比可为1:2-1:20。

在一些实施方式中，所述步骤a中化合物SM-1与水合肼的摩尔比为1:5-1:15。在一些实施方式中，所述步骤a中化合物SM-1与水合肼的摩尔比为1:13，有利于产物的生成和获得。

所述步骤a中微通道反应器中的流量为2ml/min-100ml/min。

所述步骤a中的反应时间可为1h-12h。

所述化合物SM-2的制备方法，步骤a反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述化合物SM-2的制备方法，步骤a的后处理包括：将反应液减压浓缩，有机层加二氯甲烷后用水洗涤两次，水层用二氯甲烷萃取后，合并有机层，有机层经干燥、浓缩制得化合物SM-2。

在一些实施方式中，步骤a中所述的反应完全，包括：采用TLC监测化合物SM-1，当化合物SM-1显示反应完，有新的化合物生成时，即为反应完全。

在一些实施方式中，步骤a中所述的反应完全，还包括：采用GC或HPLC监测化合物SM-1，当化合物SM-1剩余0.5％-2％时，即为反应完全。

在一些实施方式中，一种化合物SM-2的制备方法，包括步骤a：将化合物SM-1与乙醇混合，得到反应的混合溶液，将微反应器温度设置为0℃-30℃，将上述反应的混合溶液、水合肼分别以设定流量2ml/min-100ml/min、5ml/min-100ml/min分别泵入微通道反应器中，反应完全后，任选后处理，得到化合物SM-2。

另一方面，一种化合物SM-3的制备方法，包括步骤b：将微反应器设置在反应温度下，化合物SM-2以设定流量泵入微通道反应器中，随后将溶剂与1-氰基-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-2-醇钾以设定流量泵入微通道反应器中，反应完全后，任选后处理，得到化合物SM-3。

其中，所述步骤b中的溶剂为乙醇、甲醇、水或乙醇和水的混合溶剂中的至少一种。

在一些实施例中，所述步骤b中的溶剂为乙醇和水的混合溶剂，有利于反应的进行。

所述步骤b的微反应器中的反应温度为50℃-100℃。在一些实施例中，所述步骤b的微反应器中的反应温度为75℃至80℃。

所述步骤b中的溶剂，乙醇和水的混合比例为1:2-2:1。在一些实施例中，所述的步骤b中的溶剂，乙醇和水的比例是1:1。

所述步骤b中微通道反应器中的流量为5ml/min-100ml/min。

所述化合物SM-3的制备方法，步骤b反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述化合物SM-3的制备方法，步骤b后处理包括：反应完后，降温到室温，将反应液浓缩后，用DCM萃取三次，合并有机相，用水洗涤，干燥，去除溶剂，得到化合物SM-3。

在一些实施方式中，一种化合物SM-3的制备方法，包括步骤b：将微反应器设置在75℃至80℃，化合物SM-2以设定流量20ml/min-100ml/min泵入微通道反应器中，随后水、乙醇和1-氰基-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-2-醇钾充分混合后，以设定流量30ml/min-100ml/min泵入微通道反应器中，将微反应器设置并冷却至75℃-80℃下，反应完全后，任选后处理，得到化合物SM-3。

发明人发现，在步骤b的反应中，1-氰基-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-2-醇钾等是挑选作为SM-2中的与肼关环的试剂，而这一步关环反应是整个工艺流程中对产物收率和纯度起决定性作用的步骤。由于该反应过程存在吸热反应，反应温度达到了80℃，所以，反应条件操作的可控性等对产率和纯度都会产生较大影响。因此，进行优化实验后，本发明的技术方案，以乙醇和水为反应溶剂，反应采用连续流微反应系统来完成，与传统釜式反应相比，反应条件更温和，操作更简便，反应速度也较快，收率也高于传统釜式反应。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

1、本发明采用连续流微反应器，与传统釜式反应相比，在步骤b中，采用乙醇和水混合溶剂，用游离的邻氟苄肼作为原料，整个反应液是溶清的均相反应，避免了传统釜式用邻氟苄肼盐酸盐为原料，乙醇为溶剂的两相反应；同时，连续流微反应器由于相对密闭的反应系统以及高效的传质传热交换性能，能够满足该步骤基于环保安全和工艺参数稳定的较高要求。

2、本发明提供的一种利奥西呱中间体化合物SM-3的连续流微反应合成方法，与传统盐酸盐釜式反应相比，我们直接用游离的SM-2，节省工艺操作，反应更环保，反应条件温和，反应速度也较快，工艺过程控制更精准，收率也高于传统釜式反应，解决了盐酸具有易挥发性质，常规釜式反应器易造成污染和安全风险。

附图说明

图1连续流微反应合成化合物SM-2；

图2连续流微反应合成化合物SM-3。

具体实施方式

为了便于理解，下面将对本申请进行更全面的描述，并给出了本申请的较佳实施例。但是，本申请可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

本发明中，如“化合物A”和“式A所示的化合物”和“式A”的表述，表示的是同一个化合物。

本发明中，“任选”或者“任选地”表示可以有，也可以没有；或者可以进行，也可以不进行；如“任选地往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂”表示可以往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂，也可以不往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂。

本发明中，HPLC表示高效液相色谱法，TLC表示薄层色谱法，GC表示气相色谱法，DCM为二氯甲烷。

实施例1化合物SM-2的制备

精确称取化合物水合肼(80％，720g)，称取邻氟氯苄(200g)与200mL乙醇稀释，微反应器设置温度10℃，先用泵缓慢将水合肼泵入微通道反应器(100ml/min)，然后将邻氟氯苄乙醇溶液缓慢泵入反应器(2ml/min)，反应液流出后在80℃下真空浓缩，浓缩液体出现分层，将两层分开后，水相用二氯甲烷萃取4～5次，有机相加水并用二氯甲烷萃取4～5次，将所有有机相合并，干燥，浓缩得粗品约172g，收率85％，纯度96％。化合物SM-2经检测：1HNMR(400MHz CDCl

实施例2化合物SM-3的制备

精确称取化合物SM-2(165g)以设定流量20ml/min泵入微通道反应器中，随后称取乙醇(330mL)和水(330mL)、1-氰基-3-乙氧-3-氧代-1-丙烯-2-醇钾(232g)充分混合制备成均匀液体备用。微反应器设置75℃-80℃，将配置好的混合溶液以设定流量(100ml/min)缓慢泵入微通道反应器；反应液流出后直接减压浓缩，用DCM(500mL*4)萃取四次，合并有机相，用水(1L)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物SM-3粗品320g，乙酸乙酯重结晶得到纯品SM-3 285g，收率91.0％，纯度99％.化合物SM-3经检测：1H NMR(400MHz,CDCl

实施例3传统釜式工艺与微通道工艺对比实验

精确称取化合物SM-2的盐酸盐(198.5g)、乙醇(993mL)1-氰基-3-乙氧-3-氧代-1-丙烯-2-醇钾(232g)，三个物料充分搅拌，升温至80℃反应，TLC中控，待原料消耗完后，停止反应，将反应液降至室温，过滤，固体用无水乙醇(100mL*3)淋洗，浓缩乙醇，得到的油状化合物用二氯甲烷溶解(1000mL)，用水(300mL*2)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品200g,乙酸乙酯重结晶得到183g，收率73％，纯度98％。

表1釜式反应与微通道反应对SM-3收率对比

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