一种复方磷酸盐颗粒的制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种复方磷酸盐颗粒的制备方法。

背景技术

磷酸钠盐能对大肠产生显著的渗透作用，使体内水分进入肠道，软化肠道内容物，从而促进排出，达到清理肠道的目的。磷酸盐颗粒剂可以溶于水后服用，快速进入肠道，而且不会造成电解质紊乱，很适合各种类型的患者使用。专利CN111110697A提供了一种磷酸钠盐散剂及其制备方法，该散剂由磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、糖精钠、柠檬香精粉末和黄原胶组成，工艺步骤为(1)先将磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和糖精钠粉碎过80目筛；(2)分别称取处方量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、糖精钠、柠檬香精粉末和黄原胶，加入三维混合机中，充分混合使其混合均匀；(3)将混合后的物料用铝塑复合膜进行分装。申请人研究发现，在磷酸二氢钠粉碎过程中，随着粉碎腔体内物料的增加，物料相互挤压并受到设备产生的热量影响，粉碎腔体内会出现物料融化并黏附与粉碎设备上的现象。而磷酸二氢钠及磷酸氢二钠在预处理时过80目筛会导致细粉占比过高，影响物料的流动性，并且会出现堵塞筛网的现象，不利于实际生产应用。

复方磷酸盐参比制剂公示的处方为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、羟丙纤维素和硬脂酸镁，但现有技术中未公开复方磷酸盐颗粒的制备方法。为确保仿制药质量与参比制剂一致，应尽可能使仿制制剂与参比制剂的物质基础保持一致，申请人参照原研处方，在进行颗粒剂的制备过程中发现，使用羟丙纤维素作为粘合剂，颗粒在溶解时很容易出现白色团块，溶解性不符合要求的现象；若添加一定比例的低取代羟丙纤维素，可使颗粒完全溶解，但溶液中又会出现絮状物；若按照特定比例添加羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素及硬脂酸镁，并进行工艺调整，可以避免絮状物的产生，使其溶化性结果与参比制剂相似，但与参比制剂相比处方发生了改变，不利于仿制药的一致性评价研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种复方磷酸盐颗粒的制备方法，填补磷酸盐颗粒制备方法的空白。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为:

一种复方磷酸盐颗粒的制备方法，处方为磷酸二氢钠68.75％、磷酸氢二钠24.79％、羟丙纤维素5.46％～5.96％、硬脂酸镁0.5％～1.0％，制备工艺包括以下步骤：

(1)预处理：将磷酸二氢钠进行20目～40目过筛处理，磷酸氢二钠进行40目

～60目过筛处理；

(2)配料：称取磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、羟丙纤维素、硬脂酸镁和润湿剂，其中润湿剂用量为辅料总量的2％～5％；

(3)预混：将已称量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠加入湿法制粒机中进行预混，得到预混物；

(4)制粒：将羟丙纤维素溶于润湿剂中，加入湿法制粒机，开启搅拌与切割；

(5)干燥：湿颗粒采用多功能流化床进行干燥，干燥结束后进行干整粒；

(6)干整粒：使用门式整粒机进行干整粒；

(7)总混：将硬脂酸镁加入到干颗粒中进行总混；

(8)颗粒分装：总混颗粒进行颗粒分装。

优选的，所述步骤(1)中对磷酸二氢钠进行20目过筛处理，磷酸氢二钠进行40目过筛处理。

优选的，所述步骤(2)中润湿剂为乙醇或水。

优选的，所述步骤(4)中羟丙纤维素和润湿剂的加入方式为喷液加入。

优选的，所述步骤(2)中润湿剂为乙醇，用量为辅料总量的2％。

本发明技术方案所取得的有益效果在于：处方与参比制剂处方一致，颗粒均匀性、溶解性及溶解后溶液的澄清度均能达到要求，溶化性结果与市售参比制剂相似，粒度分布与参比制剂相比更加集中，更有利于颗粒的分装，可用于仿制药开发及大批量生产。

附图说明

图1为本发明所述实施例1、2样品溶化性结果图片。

图2为本发明所述实施例3、4样品溶化性结果图片。

图3为本发明所述实施例5～16样品溶化性结果图片。

图4为本发明所述实施例23样品及市售参比制剂溶化性结果图片。

具体实施方式

为了更好理解本发明的技术方案和优点，以下通过具体实施方式对本发明做进一步说明。

工艺流程1：

(1)预处理：将磷酸二氢钠、磷酸氢二钠粉碎过80目筛。

(2)配料：称取磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、羟丙纤维素、硬脂酸镁、乙醇(作为润湿剂)。

(3)预混：将已称量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、羟丙纤维素加入湿法制粒机中进行预混，得到预混物。

(4)制粒：将润湿剂缓慢倒入上述预混物中，开启搅拌与切割，进行湿法制粒。

(5)干燥：将湿颗粒进行干燥。

(6)干整粒：将干颗粒使用门式整粒机进行干整粒。

(7)总混：将硬脂酸镁加入到上述干颗粒中进行总混。

(8)颗粒分装：将总混颗粒进行颗粒分装。

溶化性检测：取样品5包(重量为2.25g左右)，加入温水200ml，搅拌5min，立刻观察。

按照表1所示处方、工艺流程1进行复方磷酸盐颗粒剂样品制备。

表1

实施例1、2的溶化性检测结果如图1所示，实施例1、2样品均出现较多的团块不溶物，且处方中羟丙纤维素用量增大，不溶物剧团更为明显。

工艺流程2：

(1)预处理：将磷酸二氢钠、磷酸氢二钠粉碎过80目筛。

(2)配料：称取磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、羟丙纤维素、硬脂酸镁、乙醇(作为润湿剂)。

(3)预混：将已称量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠加入湿法制粒机中进行预混，得到预混物。

(4)制粒：将羟丙纤维素溶于乙醇中，缓慢倒入上述预混物中，开启搅拌与切割，进行湿法制粒。

(5)干燥：将湿颗粒进行干燥。

(6)干整粒：使用门式整粒机进行干整粒。

(7)总混：将硬脂酸镁加入到上述干颗粒中进行总混。

(8)颗粒分装：将总混颗粒进行颗粒分装。

按照表2所示处方，工艺流程2制备复方磷酸盐颗粒剂。

表2

溶化性检测结果如图2所示，实施例3样品可溶颗粒迅速溶解，5min后可见溶液呈轻微浑浊，有少量细小絮状物悬浮于溶液中，实施例4样品40s内颗粒全部溶解，5min后可见少量未溶絮状物悬浮于溶液内。

工艺流程3：

(1)预处理：将磷酸二氢钠、磷酸氢二钠粉碎过80目筛。

(2)配料：称取磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、羟丙纤维素、硬脂酸镁、润湿剂，其中润湿剂的用量为辅料总量的2％～5％。

(3)预混：将已称量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠加入湿法制粒机中进行预混，得到预混物。

(4)制粒：将粘合剂(羟丙纤维素)溶于润湿剂(乙醇或水)后加入上述预混物中，开启搅拌与切割，进行湿法制粒。

(5)干燥：将湿颗粒进行干燥，干燥结束后进行干整粒。

(6)干整粒：干颗粒使用门式整粒机进行干整粒。

(7)总混：将硬脂酸镁加入到上述干颗粒中进行总混。

(8)颗粒分装：将总混颗粒进行颗粒分装。

工艺参数：

表3

按照工艺流程3、表3所示工艺参数，处方为磷酸二氢钠68.75％、磷酸氢二钠24.79％、羟丙纤维素5.46％、硬脂酸镁1.0％，进行复方磷酸盐颗粒的制备。

测定样品的溶化性，结果如图3所示。

实施例5：30s左右颗粒迅速溶解，无沉淀剂絮状物，溶液澄清透明。

实施例6：5min后颗粒能完全溶解，溶液中悬浮少量絮状物，无沉淀。

实施例7：5min后颗粒能完全溶解，无明显絮状物及沉淀。

实施例8：2min左右无明显大块颗粒及絮状物，但仍有较多小团块絮状物，5min后溶液呈轻微浑浊，有少量细小絮状物。

实施例9：2min左右颗粒全部溶解，5min后溶液呈轻微浑浊，无沉淀，静置后液面中心有少量、薄薄一层未溶物。

实施例10：2min左右颗粒全部溶解，5min后溶液呈轻微浑浊，无沉淀，液面中心静置后有少量、薄薄一层未溶物。

实施例11：2min15s左右颗粒全部溶解，5min后溶液无沉淀，但液面漂浮薄薄一层未溶物。

实施例12：5min后可见颗粒全部溶解，溶液澄清，有少量絮状物悬浮于溶液内。

实施例13：5min后可见颗粒全部溶解，溶液澄清，有少量絮状物悬浮于溶液内。

实施例14：2min20s左右颗粒全部溶解，5min后溶液呈轻微浑浊状，有轻微絮状物。

实施例15：1min左右颗粒基本溶解，5min后溶液呈轻微浑浊，无沉淀，有少量细小絮状物。

实施例16：1min50s左右颗粒全部溶解，5min后溶液有少量未溶絮状物。

结果表明，采用粘合剂溶于润湿剂后制粒的方式，可以增加颗粒的溶解性。采用乙醇作为润湿剂，颗粒溶解后溶液较澄清；若润湿剂为水，颗粒溶解后溶液较浑浊。

在磷酸二氢钠、磷酸氢二钠粉碎过程中，随着粉碎腔体内物料的增加，物料相互挤压并受到设备产生的热量影响，粉碎腔体内会出现物料融化并黏附与粉碎设备上的现象，不利于产品的大批量生产。

工艺流程4：

(1)预处理：将磷酸二氢钠、磷酸氢二钠进行过筛处理。

(2)配料：称取磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、羟丙纤维素、硬脂酸镁、乙醇(作为润湿剂，用量为辅料总量的2％)。

(3)预混：将已称量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠加入湿法制粒机中进行预混，得到预混物。

(4)制粒：将羟丙纤维素溶于乙醇溶液中，以喷液形式喷入制粒，开启搅拌与切割，进行湿法制粒。

(5)干燥：将湿颗粒进行干燥，干燥结束后进行干整粒。

(6)干整粒：将干颗粒使用门式整粒机进行干整粒。

(7)总混：将硬脂酸镁加入到上述干颗粒中进行总混。

(8)颗粒分装：总混颗粒进行颗粒分装。

处方为磷酸二氢钠68.75％、磷酸氢二钠24.79％、羟丙纤维素5.46％、硬脂酸镁1.0％，采用工艺流程4制备复方磷酸盐颗粒，其中步骤(1)对磷酸二氢钠、磷酸氢二钠进行如表4所示过筛处理。

表4

关键质量属性结果如表5所示，混合均匀度结果如表6所示。结果表明，随着筛网目数越小，细粉占比增大，细粉之间吸附较为明显，能通过100目筛细粉占比减少。细粉占比影响了物料的流动性，占比增大会堵塞筛网，而且颗粒的混合均匀性也变差。

表5

表6

实施例23：

处方：磷酸二氢钠68.75％、磷酸氢二钠24.79％、羟丙纤维素5.96％、硬脂酸镁0.5％。

工艺流程5：

(1)预处理：将磷酸二氢钠进行20目过筛处理，磷酸氢二钠进行40目过筛处理。

(2)配料：称取磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、羟丙纤维素、硬脂酸镁、润湿剂乙醇，其中乙醇的用量为辅料总量的2％。

(3)预混：将已称量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠加入湿法制粒机中进行预混，预混转速为搅拌桨3r/s，切割刀40r/s，混合时间5min，得到预混物。

(4)制粒：将羟丙纤维素溶于乙醇溶液中，以喷液形式喷入制粒，开启搅拌与切割，转速为搅拌桨3r/s，切割刀40r/s，进行湿法制粒，制粒时间为1min。

(5)干燥：湿颗粒采用多功能流化床进行干燥，干燥温度为60℃，干燥结束后进行干整粒。

(6)干整粒：使用门式整粒机进行干整粒，筛网采用20目铁筛网。

(7)总混：将硬脂酸镁加入到上述干颗粒中进行总混，总混时间10min。

(8)颗粒分装：总混颗粒进行颗粒分装。

将实施例23样品与市售参比制剂进行对比，溶化性结果如图4所示，质量属性对比如表7所示。实施例23样品制备过程顺利，各工序均未出现异常情况。从粒度分布数据来看，实施例23样品60目以上粗颗粒、100目以下细粉占比均少于参比制剂，粒径相对更为集中，更利于颗粒分装装量控制；实施例23样品溶化性检测结果显示，样品溶解迅速，无絮状物及沉淀，符合溶化性质量标准。

表7

需要说明的是，以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。