直压型甘露醇的制备方法

技术领域

本发明涉及糖醇加工技术领域，具体是直压型甘露醇的制备方法。

背景技术

甘露醇因溶解时吸热，有甜味，对口腔有舒服感，故广泛用于口崩片、咀嚼片等片剂用于改善口感，另一方面又有非常显著的化学惰性和低吸湿性，与活性成分相容性好等特点，可作为极好的赋形剂。通过结晶生产的甘露醇一般为针状晶体，流动性差，不能直接用于压片，晶体的溶解速度也比颗粒慢。

随着辅料技术的发展，目前已有对结晶甘露醇的可压性、流动性和溶解性进一步改善而制成的甘露醇颗粒，可用于直接压片生产工艺，市场上可获得的直压型甘露醇颗粒产品有

美国专利US5160680公开了一种可直压的甘露醇颗粒的生产方法，该方法是在166℃将甘露醇晶体或粉末与2-4％的水分混合加热，到50-80％的甘露醇熔融后挤压成棒状，然后敲击粉碎并筛分，其粒径分布为1000-250μm，平均620μm。采用热熔制粒的方式生产效率低且能耗大、对设备要求也较高，适合于制备极粗粒径的甘露醇颗粒。

专利CN103202817B公开了一种可直压性甘露醇颗粒的制备方法，其特征是：取甘露醇，将其粉碎并过80目筛，得甘露醇粉体；将甘露醇粉体采用流化床进行顶喷制粒，以粘合剂水溶液为顶喷浆液，造粒后过筛即得，所采用的粘合剂为预糊化淀粉、纤维素醚类等。该制备方式添增了粘合剂等其它物质，生产过程中也不能除去，最终甘露醇颗粒为非纯的甘露醇，产品应用受限，另外流化床制粒为非连续化生产，产能也受限于设备的大小。

喷雾干燥制粒有多级喷雾干燥和单级喷雾干燥之分。如在文献US2011/0135927A1中所述的那些单级喷雾干燥制备工艺，通常制备的甘露醇为60μm的平均直径球形颗粒，或可称之为粉末，这些粉末流动性较差，难以应用于工业化片剂的直接压片生产工艺。采用单级喷雾干燥如何将甘露醇颗粒做大，且可压性和溶解性得到改善，是现有技术有待解决的难点。

专利CN109348704B公开了一种采用多级喷雾干燥制备直压型甘露醇颗粒的制备方法，先制备固含量为20％-60％的甘露醇溶液，经过多级喷雾干燥塔先进行喷雾干燥，其中细粉再循环经过静态流化床进行二级或多级制粒，最终制得的甘露醇颗粒平均粒径在60-250μm，表面疏松多孔，可压性、流动性和溶解性均较好。该制备方式是将喷雾干燥和流化制粒两种工艺优势结合在一起，能够制出较粗粒径的颗粒，但对设备要求较高，占地面积也较大，国内常用的喷雾干燥机不能满足要求。

为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了直压型甘露醇的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供直压型甘露醇的制备方法，以解决现有技术中的问题。

为了解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

直压型甘露醇的制备方法，将甘露醇、发泡剂混合，配置制得水混悬液，离心式喷雾干燥，得到类球形甘露醇颗粒。

较为优化地，具体步骤为：

步骤一：将甘露醇配制成高固含量的水混悬液，湿粉碎至粒径小于5μm；再加入发泡剂，充分搅拌溶解，得到浆料；

步骤二：将步骤一所述浆料进行离心式喷雾干燥，制备得到类球形甘露醇颗粒。

较为优化地，具体步骤为：

步骤一：将甘露醇、发泡剂混合，配制成高固含量的水混悬液；湿粉碎至粒径小于5μm，得到浆料；

步骤二：将步骤一所述浆料进行离心式喷雾干燥，制备得到类球形甘露醇颗粒。

较为优化地，步骤一中，所述甘露醇为α、β、γ的其中一种或多种混晶形态。

较为优化地，步骤一中，所述水混悬液的固含量为40-80％。

较为优化地，步骤一中，湿粉碎采用球磨机、胶体磨、均质机、研磨机中的任一设备进行粉碎。

较为优化地，所述发泡剂为薄荷醇、柠檬酸、碳酸氢铵中的一种或几种。

较为优化地，所述发泡剂的质量为甘露醇质量的1-5wt％。

较为优化地，所述类球形甘露醇颗粒的平均粒径为60-250μm。

本发明的有益效果：

(1)在料液中加入的发泡剂可在后期离心式喷雾干燥过程中除去，形成纯度高的甘露醇颗粒，确保产品安全性；

(2)采用先粉碎，再喷雾干燥的工艺，将甘露液粒径控制在小于5μm后，再加入发泡剂，使得喷干后的甘露醇颗粒表面粗糙且多孔，松密度降低和孔隙率提高，进而其溶解速率和可压性得到提升；

(3)采用离心式雾化使颗粒形成类球形，并提高甘露醇浆液固含量和加入发泡剂的方式来增加甘露醇颗粒的粒径，提高了其流动性；

(4)发泡剂在混悬液里未发泡，在后期配合喷雾干燥过程中受热分解或汽化成气体，实现致孔剂功能，进而实现颗粒胀大和致孔的效果；同时还具备在受热分解或汽化时由于吸热会降低喷干时颗粒表面的温度，可避免形成喷干时的“空壳”效应，进而提高甘露醇的可压性。

附图说明

附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：

图1是本发明实施例1的直压型甘露醇颗粒电镜图；

图2是本发明对比例2制备得到的甘露醇颗粒电镜图；

图3是本发明实施例1-实施例4、对比例1-对比例3的硬度-主压压力关系图。

具体实施方式

下面将结合本发明的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1：步骤一：将2kg的β晶型甘露醇添加至3kg纯化水中，充分搅拌使得甘露醇一部分溶解，一部分混悬，得到固含量为40％的水混悬液；

步骤二：将步骤一的水混悬液通过胶体磨进行湿粉碎，得到粒径小于5μm的混悬甘露液；

步骤三：在步骤二的混悬甘露液中加入20g碳酸氢铵，充分搅拌溶解，得到浆料；

步骤四：将步骤三所述浆料进行离心式喷雾干燥，控制进风温度250℃，出风温度140℃，雾化速率130Hz，风机速率40Hz，制备得到类球形甘露醇颗粒。

实施例2：步骤一：将3kg的β晶型甘露醇添加至2kg纯化水中，充分搅拌使得甘露醇一部分溶解，一部分混悬，得到固含量为60％的水混悬液；

步骤二：将步骤一的水混悬液通过胶体磨进行湿粉碎，得到粒径小于2μm的混悬甘露液；

步骤三：在步骤二的混悬甘露液中加入60g碳酸氢铵，充分搅拌溶解，得到浆料；

步骤四：将步骤三所述浆料进行离心式喷雾干燥，控制进风温度240℃，出风温度130℃，雾化速率130Hz，风机速率40Hz，制备得到类球形甘露醇颗粒。

实施例3：步骤一：在水溶液中加入60g薄荷醇，充分搅拌溶解，得到混合液；

步骤二：将3kg的β晶型甘露醇添加至2kg混合液中，充分搅拌使得甘露醇一部分溶解，一部分混悬，得到固含量为60％的水混悬液；

步骤三：将步骤二的水混悬液通过胶体磨进行湿粉碎，得到粒径小于2μm的混悬甘露液；

步骤四：将步骤三所述混悬甘露液进行离心式喷雾干燥，控制进风温度235℃，出风温度120℃，雾化速率130Hz，风机速率40Hz，制备得到类球形甘露醇颗粒。

实施例4：步骤一：将纯化水加热至90℃，再加入160g柠檬酸，充分搅拌溶解，得到混合液；

步骤二：将4kg的β晶型甘露醇添加至1kg混合液中，保持溶液温度为90℃，充分搅拌使得甘露醇一部分溶解，一部分混悬，得到固含量为80％的水混悬液；

步骤三：将步骤二中的水混悬液保持温度为90℃，通过胶体磨进行湿粉碎，得到粒径小于4μm的混悬甘露液；

步骤四：将步骤三所述混悬甘露液进行离心式喷雾干燥，控制进风温度280℃，出风温度160℃，雾化速率130Hz，风机速率40Hz，制备得到类球形甘露醇颗粒。

对比例1：步骤一：将2.5kg的β晶型甘露醇添加至2.5kg纯化水中，充分搅拌使得甘露醇一部分溶解，一部分混悬，得到固含量为50％的水混悬液；

步骤二：将步骤一的水混悬液通过胶体磨进行湿粉碎，得到粒径小于5μm的混悬甘露液；

步骤三：将步骤二所述混悬甘露液进行离心式喷雾干燥，控制进风温度260℃，出风温度130℃，雾化速率130Hz，风机速率40Hz，制备得到甘露醇颗粒。

对比例2：步骤一：将1kg的β晶型甘露醇添加至4kg纯化水中，充分搅拌使得甘露醇完全溶解，得到固含量为20％的水混悬液；

步骤二：将步骤一所述水混悬液进行离心式喷雾干燥，控制进风温度260℃，出风温度130℃，雾化速率130Hz，风机速率40Hz，制备得到甘露醇颗粒。

对比例3：步骤一：将1kg的β晶型甘露醇添加至4kg纯化水中，充分搅拌使得甘露醇完全溶解，得到固含量为20％的水混悬液；

步骤二：在步骤一的水混悬液中加入20g碳酸氢铵，充分搅拌溶解，得到浆料；

步骤三：将步骤二所述浆料进行离心式喷雾干燥，控制进风温度260℃，出风温度130℃，雾化速率130Hz，风机速率40Hz，制备得到甘露醇颗粒。

检测试验：

松密度测试：先称量100ml密度容器的重量m1，再将BT-1000粉体综合特性测试仪连接好，通过加料口加料，待样品溢出后停止加料，用刮板刮平多余的样品后，称样品和容器的总重m，按松密度ρ＝(m-m1)/100公式计算松密度，重复三次取平均值。

平均粒径测试：称取本品依法测定(中国药典2020年版四部通则0982，第三法光散射法)，用马尔文3000激光粒度仪进行干法测定，测试气压为0.5bar，得出D50结果。

休止角测试：将粉末颗粒从漏斗口注入到平面，测量粉末形成的圆锥体的底角，即为休止角。

溶解速率测试：采用溶出仪桨法，搅拌速率为50rpm，200ml水介质温度控制在37.5℃，取5g粉末颗粒样品加入，监测从样品加入至完全溶解澄清后的时长，作为溶解速率的结果，时间越长代表其溶解速率越慢。

表1：制得颗粒的物理属性

结论：表1中实施例1-4与对比例1-3相比，平均粒径明显增大，休止角降低；与对比例1-2相比而溶解速率明显加快，另外从图1和图2来看，本发明的直压型甘露醇颗粒表面明显孔隙率高，呈多孔粗糙表面。

测试：采用实施例1-4、对比例1-3制备的样品进行可压性对比，将各自样品和微晶纤维素PH102按1：1进行混合，再加入1％的硬脂酸镁，采用10mm浅圆形冲，片重控制在320mg左右，进行压片，考察不同的压片压力和硬度的变化曲线，结果如下：

表2：实施例1的硬度-主压压力关系表

表3：实施例2的硬度-主压压力关系表

表4：实施例3的硬度-主压压力关系表

表5：实施例4的硬度-主压压力关系表

表6：对比例1的硬度-主压压力关系表

表7：对比例2的硬度-主压压力关系表

表8：对比例3的硬度-主压压力关系表

结论：从表2-表8、图3来看，实施例1-实施例4相对于对比例1-对比例3而言，可压性有明显的改善。

需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程方法物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程方法物品或者设备所固有的要素。

最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。