一种氟苯尼考溶液及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于兽药领域，涉及一种氟苯尼考溶液及其制备方法和应用，尤其涉及一种猪用的氟苯尼考溶液及其制备方法和应用。

背景技术

氟苯尼考(florfenicol)，又称氟甲砜霉素，是一种新型广谱抗菌药，在水产业和畜牧业应用广泛，特别是在猪胸膜肺炎放线杆菌引起的疾病的防控和治疗方面，有着不可替代的经济价值。

目前兽药典上主要的氟苯尼考制剂有：氟苯尼考可溶性粉、氟苯尼考注射液、氟苯尼考粉、氟苯尼考预混剂和氟苯尼考溶液。通常，氟苯尼考粉和氟苯尼考预混剂为拌料给药，存在操作不方便、混合不均匀、无法很好的控制给药剂量等问题。随着养殖业自动化投料的推广和普及，药物通过饮水线混饮给药成为最理想的给药方式，其投药方便、分布均匀、适合规模化养殖。

氟苯尼考混饮给药存在一些亟待解决的问题，根据药典，氟苯尼考可溶性粉和氟苯尼考溶液为混饮给药，以氟苯尼考计。混饮：每1L水，鸡100～200mg，连用3-5日。并没有猪上的使用说明和要求。猪的味蕾数是人的3-4倍，非常敏感，氟苯尼考味苦，普通的氟苯尼考溶液直接混水会导致猪饮水量下降，不仅不能达到治疗效果，还影响正常生长发育。氟苯尼考粉大多添加助溶剂，使其能够溶于水中，但是会破坏其药效。根据已有报道，矫味和掩味技术只应用于粉剂和缓释颗粒剂，未见有矫味溶液的报道。且目前氟苯尼考溶液最高含量规格为10％，其水溶液溶解度有限，容易析出针状晶体堵塞饮水线管道，给药剂量难以控制，在规模养殖猪群的临床应用上受到了严重限制。

CN111374949A公开了一种氟苯尼考可溶性粉或溶液的制备工艺，其可溶性粉的制备包括以下步骤：首先将选取的氟苯尼考依次进行粉碎和检测，得到1-100nm的氟苯尼考超微粉；其次将选取的β-环糊精加入到球磨机中，然后依次进行加入一定量的水和氟苯尼考超微粉，得到糊状的混合物，糊状的混合物进行减压干燥和X射线衍射仪检测；最后拿取氟苯尼考β-环糊精包合物与蔗糖细粉进行均匀混合，得到氟苯尼考可溶性粉。其采用纳米超微粉技术和β-环糊精包合技术制成的氟苯尼考β-环糊精包合物，由氟苯尼考β-环糊精包合物制成的氟苯尼考可溶性粉或溶液，其水溶解性提高了50倍以上，生物利用度提高，药物的稳定性增强。但是其并未解决由于氟苯尼考味苦导致猪饮水量下降的问题。

CN110882220A公开了一种制备水溶性氟苯尼考粉的方法，该方法步骤如下：步骤(1)取氟苯尼考、β-环糊精及吸收促进剂，在混合机中进行混合5min，制成物理混合物，各组分所占的质量比如下：氟苯尼考10～30w/w％，β-环糊精69.5～89.5w/w％，吸收促进剂0.5w/w％；步骤(2)将该步骤(1)得到的物理混合物放入振动粉碎机中粉碎，即得水溶性氟苯尼考粉。其还提供了所述方法制备的水溶性氟苯尼考粉，其氟苯尼考的最大溶解度为10000mg/L，相当于临床使用浓度的200倍，可以实现养殖场的饮水给药。但其氟苯尼考含量较低，无法灵活控制药物用量和应用量。

CN105380909B中公开了一种氟苯尼考可溶性粉及其制备方法，该可溶性粉由氟苯尼考聚多巴胺复合物和基质稀释剂组成：所述的氟苯尼考聚多巴胺复合物的制备方法如下：1)将表面活性剂和氟苯尼考加到弱碱溶液中，混匀，得混合物A，此处的表面活性剂可加可不加；2)将盐酸多巴胺加入到混合物A中，继续搅拌，得混合物B，喷雾干燥，得氟苯尼考聚多巴胺复合物。其制备方法是：1)先计算称取基质稀释剂和氟苯尼考聚多巴胺复合物，再将氟苯尼考聚多巴胺复合物和基质稀释剂混匀，即制得该氟苯尼考可溶性粉。该可溶性粉中含有氟苯尼考聚多巴胺复合物不仅可有效改善氟苯尼考的溶解度，还可以提高溶出速度。该方法简单易行，制备所需的时间短，生产能耗小。但其仍未解决氟苯尼考味苦导致猪饮水量下降的问题，并且将氟苯尼考与聚多巴胺复合，可能会影响氟苯尼考的药性。

目前猪用氟苯尼考预混剂存在着操作不方便、混合不均匀、无法很好的控制给药剂量的问题，而氟苯尼考溶液由于氟苯尼考味苦也存在着引起猪饮水量下降的问题。因此，如何提供一种稳定性好、毒副作用低、配制方便、动物口感好的氟苯尼考溶液，成为了亟待解决的问题。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种氟苯尼考溶液及其制备方法和应用，尤其提供一种猪用的氟苯尼考溶液及其制备方法和应用。本发明提供的氟苯尼考溶液通过选用天然乳化剂以及非离子表面活性剂复配，具有较强稳定性和低毒性；采用熔融法制作载药分散体，结合分子微乳技术，能使氟苯尼考含量最高可达55％；通过的合适的将矫味剂和味觉阻断剂的配合，通过嗅觉诱饮-甜味刺激-一定程度的麻痹味蕾-进一步刺激饮水的方式用于饮水给药；配制的氟苯尼考溶液可与水任意比例添加后获得澄清透明液体，可供自动饮水线给药，无析出，可很好地调控药物用量和饮用量，可使产品不堵管道，操作方便；添加矫味剂和味觉阻断剂，选材安全、口感酸甜、刺激饮水，在未来规模化养殖的大背景下拥有广阔应用前景。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供了一种氟苯尼考溶液，所述氟苯尼考溶液以重量份数计包括：氟苯尼考10-55份、载药载体2-12份、乳化剂5-20份、助乳化剂1-7份、油脂5-25份、矫味剂0.5-5份和味觉阻断剂0.5-4份。

所述矫味剂包括甜味剂和芳香剂。

其中氟苯尼考可以是10份、15份、20份、25份、30份、35份、40份、45份、50份或55份等，载药载体可以是2份、3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份、10份、11份或12份等，乳化剂可以是5份、6份、7份、8份、9份、10份、11份、12份、13份、14份、15份、16份、17份、18份、19份或20份等，助乳化剂可以是1份、2份、3份、4份、5份、6份或7份等，油脂可以是5份、6份、7份、8份、9份、10份、11份、12份、13份、14份、15份、16份、17份、18份、19份、20份、21份、22份、23份、24份或25份等，矫味剂的份数可以是0.5份、1份、1.5份、2份、2.5份、3份、3.5份、4份、4.5份或5份等，味觉阻断剂的份数可以是0.5份、1份、1.5份、2份、2.5份、3份、3.5份或4份等，但并不仅限于所列举的数值，上述各数值范围内其他未列举的数值同样适用。

本发明结合氟苯尼考混饮给药方式和猪生理特点，将以上组分结合，制作出的氟苯尼考溶液通过与水混合，可形成水包油乳液，并将氟苯尼考有效成分置于内油相，降低了制备的微乳溶液的苦味，使用天然和合成表面活性剂的结合，降低了表面活性剂的毒性低；在体系中添加矫味剂和味觉阻断剂，通过矫味剂的芳香剂对猪进行诱饮，之后通过甜味剂和味觉阻断剂，一方面通过甜味刺激饮水，同时一定的味觉阻断剂能一定程度的刺激、麻痹味蕾，进一步降低氟苯尼考苦味对猪饮水造成的不利影响。

优选地，所述氟苯尼考溶液以重量份数计包括：氟苯尼考30-50份、载药载体4-10份、乳化剂8-15份、助乳化剂2-5份、油脂8-20份、矫味剂1-3份和味觉阻断剂0.5-2.5份。

优选地，所述氟苯尼考溶液还包括水。

优选地，所述氟苯尼考溶液以重量份数计包括：氟苯尼考10-55份、载药载体2-12份、乳化剂5-20份、助乳化剂1-7份、油脂5-25份、矫味剂0.5-5份、味觉阻断剂0.5-4份和水。

上述特定组合制作出的氟苯尼考溶液，可自动形成水包油乳液，并将氟苯尼考有效成分置于内油相，降低了制备的微乳溶液的苦味，使用天然和合成表面活性剂的结合，降低了表面活性剂的毒性低；在体系中添加矫味剂和味觉阻断剂，通过矫味剂的芳香剂对猪进行诱饮，之后通过置于水相的甜味剂和味觉阻断剂，一方面通过甜味刺激饮水，同时一定的味觉阻断剂能一定程度的刺激、麻痹味蕾，进一步降低氟苯尼考苦味对猪饮水造成的不利影响。

优选地，所述甜味剂包括天然甜味剂和/或合成甜味剂。

优选地，所述天然甜味剂包括蔗糖、果糖、乳糖、葡萄糖、单糖浆、芳香糖浆、甘油、山梨醇、甘露醇、甜菊糖苷、甜菊糖、甘草甜素、甘草酸二钠、甘草酸三钾或甘草酸三钠中任意一种或至少两种的组合，例如蔗糖和单糖浆的组合、甘油和山梨醇的组合或芳香糖浆与甘露醇的组合等，但并不仅限于所列举的组合，上述各组合范围内其他未列举的组合同样适用。

优选地，所述合成甜味剂包括环己基氨基磺酸钠、天门冬酰苯丙氨酸甲酯(阿斯巴甜)、甜蜜素、新桔皮苷二氢查尔酮、索马甜、艾克·本甜、糖精或糖精钠中任意一种或至少两种的组合，例如索马甜和艾克·本甜的组合、环己基氨基磺酸钠和天门冬酰苯丙氨酸甲酯的组合或糖精和糖精钠的组合等，但并不仅限于所列举的组合，上述各组合范围内其他未列举的组合同样适用。

优选地，所述天然甜味剂与合成甜味剂的质量比为1:1.5-1:3.5，例如1:1.5、1:1.7、1:1.9、1:2.1、1:2.3、1:2.5、1:2.7、1:2.9、1:3.1、1:3.3或1:3.5等，但并不仅限于所列举的比例，上述各比例范围内其他未列举的比例同样适用。

优选地，所述芳香剂包括天然香料提取物、乙基麦芽酚、乙基香兰素、乙酸异戊酯、乙酸乙酯、香兰素、乙基香兰素、香茅醛、柠檬提取物、薄荷提取物或桂皮提取物中任意一种或至少两种的组合，例如柠檬提取物与薄荷提取物的组合、柠檬提取物与桂皮提取物的组合或桂皮提取物和薄荷提取物的组合等，但并不仅限于所列举的组合，上述各组合范围内其他未列举的组合同样适用。

优选地，所述甜味剂与芳香剂的质量比为5:1-5:4，例如5:1、5:1.5、5:2、5:2.5、5:3、5:3.5或5:4等，但并不仅限于所列举的比例，上述各比例范围内其他未列举的比例同样适用。

上述特定参数的组合能进一步改善溶液的不良气味和味道，使动物更难以觉察氟苯尼考的苦味。

优选地，所述味觉阻断剂包括花椒提取物、胡椒提取物或辣椒提取物中任意一种或至少两种的组合，例如胡椒提取物和花椒提取物的组合、花椒提取物和辣椒提取物的组合或辣椒提取物和胡椒提取物的组合等，但并不仅限于所列举的组合，上述各组合范围内其他未列举的组合同样适用。

上述花椒提取物和胡椒提取物作为味觉阻断剂能起到阻断氟苯尼考和动物口腔内味觉感受器作用的效果，减少对动物的刺激。

优选地，所述氟苯尼考在所述氟苯尼考溶液质量占比为20-30％，例如20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或30％等，但并不仅限于所列举的数值，上述各数值范围内其他未列举的数值同样适用。

上述特定氟苯尼考质量占比的氟苯尼考溶液杀菌效果好，并且在自动饮用线上使用，可很好调控的药物用量和饮用量。

优选地，所述载药载体包括A组分。

优选地，所述A组分包括聚乙二醇4000(PEG4000)、聚乙二醇6000(PEG6000)、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯单油酸酯、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、大豆磷脂或季戊四醇四醋酸酯中任意一种或至少两种的组合，例如聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的组合、聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯单油酸酯的组合或大豆磷脂和季戊四醇四醋酸酯的组合等，但并不仅限于所列举的组合，上述组合范围内其他未列举的组合同样适用。

优选地，所述载药载体还包括B组分。

优选地，所述B组分包括甘露醇、木糖醇、d-木糖、麦芽糖醇、果糖醇、果糖、葡萄糖、葡聚糖或ɑ-乳糖中任意一种或至少两种的组合，例如葡萄糖和甘露醇的组合、木糖醇和d-木糖的组合或麦芽糖醇和果糖醇的组合等，但并不仅限于所列举的组合，上述组合范围内其他未列举的组合同样适用。

采用所述A组分与B组分的物质组成的载药载体，能使增加原药溶解性，提高氟苯尼考含量，缩短配制时间，减少助乳化剂用量，方便配制，降低毒性。

优选地，所述A组分和B组分的重量比为(1-2):(0-1)，优选1:1-2:1，例如1:0.1、1:0.2、1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1或2:1等，但并不仅限于所列举的比例，上述各比例范围内其他未列举的比例同样适用。

上述特定重量配比的A组分和B组分组成的载药载体效果更好，能进一步增加原药溶解性，提高氟苯尼考含量，缩短配制时间，减少助乳化剂用量，方便配制，降低毒性。

优选地，所述氟苯尼考溶液还包括助溶剂0.5-4份，例如0.5份、1份、1.5份、2份、2.5份、3份、3.5份或4份等，但并不仅限于所列举的数值，上述各数值范围内其他未列举的数值同样适用。

优选地，所述助溶剂包括二甲基甲酰胺(DMF)和/或乙醇。

上述助溶剂可以促进氟苯尼考分散在载药载体中，增强氟苯尼考的溶解性。

优选地，所述乳化剂包括天然乳化剂和非离子表面活性剂。

本发明所涉及的氟苯尼考溶液中的乳化剂特定采用天然乳化剂和非离子表面活性剂的组合是因为其中非离子型表面活性剂有良好的pH稳定性，中和了天然乳化剂受pH影响较大的缺点；天然乳化剂易形成高分子膜，非离子表活能有效降低水油界面张力。通过选用天然乳化剂以及非离子表面活性剂复配，形成的分子微乳具有强稳定性、高效性、安全性。二者复配能显著降低乳化剂添加量，大大降低毒副作用，提高安全性。

优选地，所述天然乳化剂和非离子表面活性剂的重量比为1:1-1:2，例如1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9或1:2等，但并不仅限于所列举的比例，上述各比例范围内其他未列举的比例同样适用。

上述特定重量配比的天然乳化剂和非离子表面活性剂复配能将乳化剂添加量控制在5-20％范围内，低于常见配方，毒副作用大大降低。

优选地，所述天然乳化剂包括卵磷脂、大豆磷脂、氢化豆磷脂、羊毛脂、羊毛酸、酪蛋白、蜂蜡、胆甾醇或阿拉伯树胶、西黄蓍胶、明胶、酪蛋白、胆固醇中任意一种或至少两种的组合，例如卵磷脂和大豆磷脂的组合、大豆磷脂和氢化豆磷脂的组合或酪蛋白和蜂蜡的组合等，但并不仅限于所列举的组合，上述组合范围内其他未列举的组合同样适用。

上述天然乳化剂能使氟苯尼考溶液毒性进一步降低。同时天然乳化剂易形成高分子膜，易形成分子微乳。

优选地，所述非离子表面活性剂包括长链脂肪醇聚氧乙烯醚、长链脂肪醇聚氧乙烯酯、聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯、多元醇长链脂肪酸酯、烷基酚聚氧乙烯醚、脂肪酸聚氧乙烯酯、聚氧乙烯烷基胺、聚氧乙烯烷基酰胺、脂肪酸甘油酯、聚甘油脂肪酸酯中任意一种或至少两种的组合，例如长链脂肪醇聚氧乙烯醚和长链脂肪醇聚氧乙烯酯的组合、聚氧乙烯烷基胺和聚氧乙烯烷基酰胺的组合或多元醇长链脂肪酸酯和烷基酚聚氧乙烯醚的组合等，优选长链脂肪醇聚氧乙烯酯、脂肪酸甘油酯或烷基酚聚氧乙烯醚中任意一种或至少两种的组合，例如长链脂肪醇聚氧乙烯酯和脂肪酸甘油酯的组合、长链脂肪醇聚氧乙烯酯和烷基酚聚氧乙烯醚的组合或脂肪酸甘油酯和烷基酚聚氧乙烯醚的组合等，进一步优选吐温80、司盘60、脂肪酸甘油酯、辛基酚聚氧乙烯醚或壬基酚聚氧乙烯醚中任意一种或至少两种的组合，例如吐温80和脂肪酸甘油酯的组合、司盘60和脂肪酸甘油酯的组合或吐温80和辛基酚聚氧乙烯醚的组合等，但并不仅限于所列举的组合，上述组合范围内其他未列举的组合同样适用。

上述非离子型表面活性剂有良好的pH稳定性，中和了天然乳化剂受pH影响较大的缺点，同时能有效降低水油界面张力，形成的分子微乳具有强稳定性、高效性、安全性。

优选地，所述助乳化剂包括乙二醇、丙二醇、乙醇、丁二醇、甘油、正丁醇、聚甘油酯或异丙醇中任意一种或至少两种的组合，例如丙二醇和乙醇的组合、乙醇和甘油的组合或正丁醇和聚甘油酯的组合等，但并不仅限于所列举的组合，上述组合范围内其他未列举的组合同样适用。

上述助乳化剂的加入可使体系乳化效果更好，水溶性更高，不堵管道。

优选地，所述油脂包括肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、液体石蜡、橄榄油、蓖麻油、乙酸乙酯、辛酸酯、癸酸酯、油酸乙酯、聚氧乙烯蓖麻油(EL)或聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH40)中任意一种或至少两种的组合，例如肉豆蔻酸异丙酯和液体石蜡的组合、橄榄油和蓖麻油的组合、蓖麻油和油酸乙酯的组合或油酸乙酯和聚氧乙烯蓖麻油的组合等，但并不仅限于所列举的组合，上述组合范围内其他未列举的组合同样适用。

上述油脂配合乳化剂与助乳化剂，能使形成稳定的O/W型分子微乳体系，具有良好水溶性，可与水任何比例添加后成澄清透明，可自动饮水线给药，不堵管道，操作方便，适合规模化养殖中的疾病防控和治疗。

第二方面，本发明还提供了一种如上所述的氟苯尼考溶液的制备方法，所述氟苯尼考溶液的制备方法包括以下步骤：

(1)将载药载体熔融，得到熔融后的载药载体；

(2)将氟苯尼考与步骤(1)中熔融后的载药载体混合，得到混合物A；将乳化剂、助乳化剂和油脂混合，得到混合物B；

(3)将步骤(2)中所述混合物A、混合物B和混合物C混合，得到所述氟苯尼考溶液；所述混合物C的制备方法包括以下步骤：将矫味剂和味觉阻断剂混合，得到所述混合物C。

本发明所涉及的氟苯尼考溶液的制备方法采用熔融法使氟苯尼考充分分散于载药载体中，增加了氟苯尼考溶解性，缩短配制时间，减少助乳化剂用量，方便配制，降低毒性。

优选地，步骤(1)中所述熔融的温度为58-80℃，例如58℃、60℃、62℃、64℃、66℃、68℃、70℃、72℃、74℃、76℃、78℃或80℃等，但并不仅限于所列举的数值，上述各数值范围内其他未列举的数值同样适用。

优选地，步骤(2)中所述将乳化剂、助乳化剂和油脂混合的混合方式为搅拌混合，所述搅拌的时间为30-50min，所述搅拌的速率为500-1000r/min，其中，时间可以是30min、32min、34min、36min、38min、40min、42min、44min、46min、48min或50min等，速率可以是500r/min、550min、600min、650min、700min、750min、800min、850min、900min、950min或1000min等，但并不仅限于所列举的数值，上述各数值范围内其他未列举的数值同样适用。

优选地，步骤(3)中所述混合方式为搅拌混合，所述搅拌的时间为0.5-2h，所述搅拌的速率为500-1000r/min，其中，时间可以是0.5h、0.6h、0.7h、0.8h、0.9h、1h、1.1h、1.2h、1.3h、1.4h、1.5h、1.6h、1.7h、1.8h、1.9h或2h等，速率可以是500r/min、550min、600min、650min、700min、750min、800min、850min、900min、950min或1000min等，但并不仅限于所列举的数值，上述各数值范围内其他未列举的数值同样适用。

优选地，步骤(3)所述将步骤(2)中所述混合物A、混合物B和混合物C混合的具体流程为：将步骤(2)所述混合物A和混合物B混合，之后向其中加入混合物C。

优选地，步骤(3)所述将矫味剂和味觉阻断剂混合中还包括与水混合。

作为本发明优选的技术方案，所述氟苯尼考溶液的制备方法包括以下步骤：

(1)将载药载体在58-80℃下熔融，得到熔融后的载药载体；

(2)将氟苯尼考、助溶剂与步骤(1)中熔融后的载药载体以500-1000r/min搅拌混合，搅拌时间为30-50min，得到混合物A；

(3)将乳化剂、助乳化剂和油酯以500-1000r/min搅拌30-50min，混合均匀，得到混合物B；

(4)将步骤(2)中所述混合物A、步骤(3)中所述混合物B搅拌混合，向其中滴加混合物C，以500-1000r/min搅拌0.5-2h，得到所述氟苯尼考溶液；所述混合物C的制备方法包括以下步骤：将矫味剂和味觉阻断剂溶于水，得到所述混合物C。

第三方面，本发明还提供了如上所述的氟苯尼考溶液在制备猪用兽药中的应用。

氟苯尼考在对于猪胸膜肺炎放线杆菌引起的疾病的防控和治疗方面，有着不可替代的经济价值。由于猪的味蕾数是人的3-4倍，非常敏感，氟苯尼考味苦，普通的氟苯尼考溶液直接混水会导致猪饮水量下降，不仅不能达到治疗效果，还影响正常生长发育。本发明提供的氟苯尼考溶液含量最高可达55％，在自动饮用线上使用，可很好调控的药物用量和饮用量，同时矫味剂中的芳香剂、甜味剂和味觉阻断剂的共同配合，通过诱饮-一定程度麻痹味蕾-酸甜口感进一步刺激饮水的模式，使得通过饮水给药顺利进行；口感酸甜、刺激饮水，能对猪胸膜肺炎放线杆菌引起的疾病起到良好的治疗效果。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明提供的氟苯尼考溶液具有毒性低、口感酸甜、刺激饮水、能够很好地调控药物用量和饮用量的特点。

本发明提供的氟苯尼考溶液中的乳化剂采用天然乳化剂和非离子表面活性剂复配，使所得产品氟苯尼考溶液具有强稳定性、高效性、安全性，可将乳化剂添加量控制在5-20％左右，低于常见配方，毒副作用大大降低。

本发明提供的氟苯尼考溶液中的油脂配合乳化剂与助乳化剂，能使形成稳定的O/W型分子微乳体系，具有良好水溶性，可与水任何比例添加后成澄清透明液体，可自动饮水线给药，不堵管道，操作方便，适合规模化养殖中的疾病防控和治疗。

本发明提供的氟苯尼考溶液中添加矫味剂和味觉阻断剂，在矫味剂中的芳香剂、甜味剂和味觉阻断剂的共同配合，通过诱饮-一定程度麻痹味蕾-酸甜口感进一步刺激饮水的模式，使得通过饮水给药顺利进行，选材安全、口感酸甜、刺激饮水，拥有良好的适口性，在未来规模化养殖的大背景下拥有广阔应用前景。

本发明所涉及的氟苯尼考溶液结合固体分散体制备技术和分子微乳技术结合，采用熔融法制作载药分散体，获得O/W型微乳溶液，味苦的氟苯尼考在内油相，减弱了氟苯尼考的苦味对动物饮水的刺激；同时能使氟苯尼考溶液含量最高可达55％，配制的氟苯尼考溶液可与水任意比例添加后成澄清透明液体，可供自动饮水线给药，无析出，可很好调控的药物用量和饮用量，不堵管道，操作方便，适合规模化养殖中的疾病防控和治疗。

具体实施方式

为更进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合本发明的优选实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明并非局限在实施例范围内。

实施例1

本实施例提供了一种氟苯尼考溶液，各组分及配比如下：

氟苯尼考 30％

季戊四醇四醋酸酯 2.25％

甘露醇 1.125％

DMF 1％

卵磷脂 3％

吐温80 4.5％

正丁醇 4％

肉豆蔻酸异丙酯(IPM) 18％

蔗糖 0.2％

艾克·本甜 0.51％

柠檬提取物 0.29％

胡椒提取物 1％

水 余量

制备方法如下：

加热季戊四醇四醋酸酯和甘露醇混合物至80℃，搅拌至熔融，加入DMF和氟苯尼考以750r/min搅拌40min，直至混合物熔融完全，得到载药复合物A。将卵磷脂、吐温80、正丁醇、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)混合以750r/min搅拌40min至均匀，得到油相B。将蔗糖、艾克·本甜、柠檬提取物、胡椒提取物溶于水，得到水相C。将载药复合物A加入油相B，以750r/min搅拌1h，向体系内滴加水相C，边滴边搅拌直至得到澄清透明的氟苯尼考溶液。

实施例2

本实施例提供了一种氟苯尼考溶液，各组分及配比如下：

氟苯尼考 40％

PEG 4000 4.5％

果糖醇 3％

DMF 2％

卵磷脂 5％

壬基酚聚氧乙烯醚 5％

异丙醇 3.5％

橄榄油 14％

甘油 0.44％

糖精钠 0.67％

薄荷提取物 0.89％

胡椒提取物 1.5％

水 余量

制备方法如下：

加热PEG 4000和果糖醇混合物至58℃，搅拌至熔融，加入DMF和氟苯尼考以500r/min搅拌50min，直至混合物熔融完全，得到载药复合物A。壬基酚聚氧乙烯醚加热至70℃，与卵磷脂、异丙醇、橄榄油混合以500r/min搅拌50min至均匀，得到油相B。将甘油、糖精钠、薄荷提取物、胡椒提取物溶于水，得到水相C。将载药复合物A加入油相B，以500r/min搅拌2h，向体系内滴加水相C，边滴边搅拌直至得到澄清透明的氟苯尼考溶液。

实施例3

本实施例提供了一种氟苯尼考溶液，各组分及配比如下：

氟苯尼考 50％

PEG 6000 5.25％

ɑ-乳糖 4.5％

大豆磷脂 6％

脂肪酸甘油酯 12％

聚甘油酯 2％

聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH40) 8％

单糖浆 0.46％

艾克·本甜 1.62％

桂皮提取物 0.42％

花椒提取物 2％

水 余量

制备方法如下：

加热PEG 6000和ɑ-乳糖混合物至60℃，搅拌至熔融，加入氟苯尼考以1000r/min搅拌30min，直至混合物熔融完全，得到载药复合物A。大豆磷脂、脂肪酸甘油酯、聚甘油酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH40)混合以1000r/min搅拌30min至均匀，得到油相B。将单糖浆、艾克·本甜、桂皮提取物、花椒提取物溶于水，得到水相C。将载药复合物A加入油相B，以1000r/min搅拌0.5h，向体系内滴加水相C，边滴边搅拌直至得到澄清透明的氟苯尼考溶液。

实施例4

本实施例提供了一种氟苯尼考溶液，各组分与组成如下；

氟苯尼考 25％

季戊四醇四醋酸酯 7.2％

甘露醇 4.5％

DMF 4％

卵磷脂 8％

吐温80 12％

正丁醇 7％

肉豆蔻酸异丙酯(IPM) 25％

山梨醇 1.02％

艾克·本甜 2.55％

柠檬提取物 1.43％

胡椒提取物 4％

水 余量

制备方法参考实施例1。

实施例5

本实施例提供了一种氟苯尼考溶液，各组分与组成如下；

氟苯尼考 55％

季戊四醇四醋酸酯 1.2％

甘露醇 0.8％

DMF 0.5％

卵磷脂 2％

吐温80 3％

正丁醇 1％

肉豆蔻酸异丙酯(IPM) 5％

甘露醇 0.1％

艾克·本甜 0.26％

柠檬提取物 0.14％

胡椒提取物 0.5％

水 余量

制备方法参考实施例1。

实施例6

本实施例提供了一种氟苯尼考溶液，其各组分与组成与实施例1的区别仅在于卵磷脂配比为5％，吐温80的配比为2.5％。

制备方法参考实施例1。

实施例7

本实施例提供了一种氟苯尼考溶液，其各组分与组成与实施例1的区别仅在于卵磷脂配比为1.875％，吐温80的配比为5.625％。

制备方法参考实施例1。

实施例8

本实施例提供了一种氟苯尼考溶液，其各组分与组成与实施例1的区别仅在于氟苯尼考为10％、减少部分由水补充。

制备方法参考实施例1。

实施例9

本实施例提供了一种氟苯尼考溶液，其各组分与组成与实施例1的区别仅在于氟苯尼考为15％、减少部分由水补充。

制备方法参考实施例1。

实施例10

本实施例提供了一种氟苯尼考溶液，各组分及配比如下：

氟苯尼考 30％

季戊四醇四醋酸酯 9％

甘露醇 5％

DMF 3％

卵磷脂 5％

吐温80 15％

正丁醇 7％

肉豆蔻酸异丙酯(IPM) 23％

蔗糖 0.2％

艾克·本甜 0.5％

柠檬挥发油 0.3％

胡椒提取物 2％

制备方法如下：

加热季戊四醇四醋酸酯和甘露醇混合物至80℃，搅拌至熔融，加入DMF和氟苯尼考以750r/min搅拌40min，直至混合物熔融完全，得到载药复合物A。将卵磷脂、吐温80、正丁醇、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)混合以750r/min搅拌40min至均匀，得到油相B。艾克·本甜、柠檬挥发油、胡椒提取物混合得C。将载药复合物A加入油相B，以750r/min搅拌1h，将C加入，搅拌获得氟苯尼考自微乳溶液。

对比例1

某市售氟苯尼考溶液。

对比例2

本实施例提供了一种氟苯尼考溶液，其各组分与组成与实施例3的区别仅在于不包括桂皮提取物和花椒提取物、减少部分由水补充。

制备方法如下：

加热季戊四醇四醋酸酯和甘露醇混合物至80℃，搅拌至熔融，加入氟苯尼考以750r/min搅拌40min，直至混合物熔融完全，得到载药复合物A。将卵磷脂、吐温80、正丁醇、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)混合以750r/min搅拌40min至均匀，得到油相B。单糖浆、艾克·本甜溶于水，得到水相C。将载药复合物A加入油相B，以1000r/min搅拌0.5h，滴加水相C、边滴边搅拌直至得到澄清透明的氟苯尼考微乳溶液。

对比例3

本实施例提供了一种氟苯尼考溶液，其各组分与组成与实施例3的区别仅在于不包括单糖浆、艾克·本甜、桂皮提取物、减少部分由水补充。

制备方法如下：

加热季戊四醇四醋酸酯和甘露醇混合物至80℃，搅拌至熔融，加入氟苯尼考以750r/min搅拌40min，直至混合物熔融完全，得到载药复合物A。将卵磷脂、吐温80、正丁醇、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)混合以750r/min搅拌40min至均匀，得到油相B。花椒提取物溶于水得到水相C。将载药复合物A加入油相B，以1000r/min搅拌0.5h，滴加C、边滴边搅拌直至得到澄清透明的氟苯尼考溶液。

对比例4

本实施例提供了一种氟苯尼考溶液，其各组分与组成与实施例3的区别仅在于不包括单糖浆、艾克·本甜、花椒提取物、减少部分由水补充。

制备方法如下：

加热季戊四醇四醋酸酯和甘露醇混合物至80℃，搅拌至熔融，加入氟苯尼考以750r/min搅拌40min，直至混合物熔融完全，得到载药复合物A。将卵磷脂、吐温80、正丁醇、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)混合以750r/min搅拌40min至均匀，得到油相B。桂皮提取物溶于水得到水相C。将载药复合物A加入油相B，以1000r/min搅拌0.5h，滴加C、水边滴边搅拌直至得到澄清透明的氟苯尼考溶液。

对比例5

本实施例提供了一种氟苯尼考溶液，其各组分与组成与实施例3的区别仅在于不包括单糖浆、艾克·本甜、减少部分由水补充。

对比例6

本实施例提供了一种氟苯尼考溶液，其各组分与组成与实施例3的区别仅在于不包括花椒提取物、减少部分由水补充。

对比例7

本实施例提供了一种氟苯尼考溶液，其各组分与组成与实施例3的区别仅在于不包括桂皮提取物、减少部分由水补充。

对比例8

本实施例提供了一种氟苯尼考溶液，其各组分与组成与实施例3的区别仅在于不包括单糖浆、艾克·本甜、桂皮提取物和花椒提取物、减少部分由水补充。

试验一：乳化剂含量对比试验

试验方法：以氟苯尼考30g，季戊四醇四醋酸酯2.25g，甘露醇1.5g，DMF 1g，乳化剂7.5g，正丁醇4g，IPM 18g，蔗糖0.2g、艾克·本甜0.51g、柠檬提取物0.29g，胡椒提取物1g为配方制备主药和油相的混合体，边搅拌边滴加蒸馏水，直至形成澄清透明、流动性好的分子微乳，记录所用蒸馏水的量，并计算体系中乳化剂的质量百分比。结果见表1：

表1不同乳化剂形成分子微乳时的添加百分比

结果表明，天然乳化剂和非离子表面活性剂复配可有效将乳化剂添加量降低1.07％～2.32％，有利于降低乳化剂毒性，提高生物安全性。

试验二：急性毒性试验

试验动物：长白猪，体重15～20kg，饲养于普通动物房，常规管理，自由饮水。

试验方法：将60只猪按体重随机分为6组，每组10只，将实施例1氟苯尼考溶液配制成不同浓度的5组稀释液，每组灌胃给药一个剂量，观察中毒症状并记录死亡数，摸索出死亡率0～100％时的剂量范围。结果如表2：

表2氟苯尼考溶液急性毒性试验结果

试验得出氟苯尼考矫味溶液致死率0～100％时的剂量范围为2000～4600mg/kg·w，用几率单位加权回归法计算LD50，拟合度检验P＝0.950，说明拟合度良好，氟苯尼考溶液LD50为3243.339mg/kg·w，95％置信限度为2966.108～3525.361mg/kg·w。根据化学物质急性毒性分级标准，此属于低毒(501～5000mg/kg·w)级药物，且氟苯尼考矫味溶液的LD50相当于临床推荐用量(20～30mg/kg·w)的130倍，毒性显著降低，于临床治疗剂量范围内使用安全。

试验三：稳定性考察试验

试验方法：以实施例1、实施例4-7和对比例1提供的氟苯尼考溶液为考察对象，将其置于(40±2)℃，相对湿度(75±5)％的培养箱中，分别于1、2、3、6个月时观察外观性状，并检测剩余氟苯尼考含量，计算剩余氟苯尼考含量占原氟苯尼考含量的剩余百分比。结果如表3：

表3氟苯尼考溶液加速试验结果

结果表明，在高温高湿环境中，本发明提供的氟苯尼考溶液相比现有市售氟苯尼考溶液形状稳定，澄清均一，氟苯尼考含量下降较低，差异性不明显，该乳稳定性优良。

试验四：水溶性试验

试验方法：将实施例1、实施例4-7及对比例1提供的氟苯尼考溶液以1:20000、1:50000、1:70000进行混水试验，混合均匀后，室温静置，观察氟苯尼考溶液水溶的稳定情况，并于第1、3、6、10天测定剩余氟苯尼考含量，计算剩余氟苯尼考含量占原氟苯尼考含量的剩余百分比。结果如表4：

表4氟苯尼考溶液水溶试验结果

结果表明，本发明提供的氟苯尼考溶液相比市售氟苯尼考溶液，加入水中可快速溶至均一，静置观察10天，外观形状稳定，无分层破乳和药物析出现象，自动线混水给药不会堵塞水线；测定氟苯尼考含量，略有下降但下降幅度不大，说明此水溶液有优良的稳定性，适用于规模化养殖。

试验五：适口性试验

试验方法：选用某猪场一舍长白育肥中期猪100只作为试验对象，挑选发育状态相似的试验猪进行分组，体重60～70kg，公母各半，每组10只，共分10组。将本发明实施例3和对比例1-8提供的的氟苯尼考溶液以每1mL兑水50kg的比例进行混水，观察猪饮水量的变化，同时设立市售氟苯尼考溶液组以同比例混水，空白对照组不添加药物正常供饮。结果见表5：

表5氟苯尼考溶液适口性试验结果

结果表明，实施例3组中味觉敏感的猪并没有降低饮水量，说明添加矫味剂和味觉阻断剂的氟苯尼考溶液能刺激饮水，拥有良好的适口性。而对比例1饮水量明显减少；完全不添加甜味剂、芳香剂和味觉阻断剂的对比例8，其饮水量与对比例1持平；而对于仅添加甜味剂、芳香剂、味觉阻断剂中的一种或两种的配方，仅比对比例1饮水量稍有增加，但是其提高量很有限。综上所述，在配方中，是在矫味剂中的甜味剂、芳香剂和味觉阻断剂的协同作用下，才能实现不影响猪饮水的效果，获得饮水给药的效果。任意一种物质的缺失都会明显影响饮水，不能获得不影响饮水的效果，难于获得饮水给药的治疗效果。对于对比例7，由于花椒提取物具有一定的芳香性，一定程度的弥补了桂皮提取物等芳香剂的缺失，使得饮水稍有增加，但是与实施例3相比仍要少得多。

试验六：临床治疗试验

试验动物：选取试验动物为35头二月龄长白乳猪，临床无呼吸道疾病特征，肺呼吸音正常。猪胸膜肺炎放线杆菌复苏，以10

试验方法：根据报道，猪每日进食和饮水量的比例为1:(2-2.5)，氟苯尼考预混剂在猪上的用法用量为拌料、每1000kg饲料加预混剂1-2kg，规格2％。以实施例2的40％氟苯尼考溶液进行治疗试验，经过换算，确定3个试验剂量组，以重量份数计，分别为低剂量组氟苯尼考:水＝1:50000，正常剂量组氟苯尼考:水＝1:20000和高剂量组氟苯尼考:水＝1:3000，以相应比例混水后自由供饮7天。

以呼吸道典型疾病特征消失定义为治愈，特征减弱为有效，特征没有减弱或乳猪死亡定义为无效，取30只发病猪，分为3组，记录低、正常量、高剂量氟苯尼考溶液的治疗效果，并于给药前后记录猪只增重状况。结果见表6和表7：

表6氟苯尼考溶液对猪支原体发病乳猪治疗效果统计

表7氟苯尼考溶液给药前后乳猪增重统计

结果表明，在三组中氟苯尼考溶液均显示了优秀的治疗效果，其中正常剂量组有效率达到90％。为了减少耐药性的产生，临床应用推荐正常剂量进行治疗，即氟苯尼考溶液按氟苯尼考计算，每1ml兑水20L自由供饮，能对猪支原体感染引起的呼吸道疾病起到良好的治疗效果。

申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的氟苯尼考溶液及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。

另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。