作为通过细胞受体的分子降解剂的工程改造的抗体
文献发布时间：2023-06-19 16:08:01
关于联邦资助的研究或开发的声明
本发明是在美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)所授予的GM067543下在政府支持下完成的。政府拥有本发明的某些权利。
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2019年10月10日提交的美国临时专利申请号62/913,679的优先权，其通过引用以其整体并入本文。
背景技术
调节分子运输到细胞中的机制之一是受体介导的内吞。在这个过程中，细胞表面的受体与存在于细胞外的特异性配体(或包含这种特异性配体的分子)结合——这种配体可以是小分子、代谢物、激素、蛋白质，甚至是病毒。结合过程触发质膜向内出芽(内陷)，形成包含受体-配体复合物的囊泡。囊泡成为内体，随后与溶酶体融合，而受体连同与其结合的配体货物一起降解，或者受体被再循环到细胞表面以进一步收集循环配体。
一种这样的受体是脱唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)。该受体是一种C型凝集素，且其主要生物学作用是结合、内化并随后从含有末端半乳糖或N-乙酰半乳糖胺残基的循环糖蛋白(脱唾液酸糖蛋白)中清除。ASGPR通过内吞和随后的溶酶体降解从循环中去除目标糖蛋白。ASGPR在肝细胞、几种人类癌细胞系、和肝癌表面高度表达，而在胆囊和胃的腺细胞中也弱表达。已知这些受体参与清除循环中的IgG亚型和其它抗体亚型、去除凋亡细胞、清除低密度脂蛋白(LDL)和乳糜微粒残留物，以及处理细胞纤连蛋白。
本领域需要新型化合物和方法，其允许抑制、去除、和/或降解介导受试者中的疾病和/或障碍的某些细胞外蛋白质。本公开解决了此需求。
发明内容
本公开提供了包括式(I)的化合物，或其盐、几何异构体、立体异构体、或溶剂化物：
[Ab]
其中Ab、CON、连接体、CRBM、k'、h、i、h'、和j'在本文中的其它部分定义。
本公开还提供了包含至少一种本文考虑到的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本公开还提供了治疗受试者中的疾病或障碍的方法，所述方法包括施用治疗有效量的至少一种本文考虑到的化合物。
附图说明
附图总体上通过实例的方式而非限制的方式示例了本申请的各种实施方式。
如本文所用，术语"REAG"是指包含-CON、-连接体、-CON-连接体、-连接体-CON、-CON-连接体-CON、-CRBM、-CON-CRBM、-连接体-CRBM、-CON-连接体-CRBM、-连接体-CON-CRBM、和/或-CON-连接体-CON-CRBM的任意试剂。
图1示例了本公开的包含甘露糖受体结合剂的化合物的非限制性制备。
图2示例了本公开的包含甘露糖受体结合剂的化合物的非限制性制备。
图3示例了本公开的包含甘露糖受体结合剂的化合物的非限制性制备。
图4示例了本公开的包含甘露糖受体结合剂的化合物的非限制性制备。
图5示例了本公开的包含甘露糖受体结合剂的化合物的非限制性制备。
图6示例了本公开的包含甘露糖受体结合剂的化合物的非限制性制备。
图7示例了本公开的包含甘露糖受体结合剂的化合物的非限制性制备。
图8示例了包含甘露糖-6-磷酸受体结合剂的多聚化合物的非限制性制备。
图9示例了ASGPRBM中R
图10示例了ASGPRBM中R
图11A-11B示例了ASGPRBM基团的非限制性合成。
图12A-12C示例了某些ASGPRBM基团的非限制性合成。该实例公开了非限制性Cbz保护基团，但该合成可利用本领域技术人员已知的任意其它适当的保护基团来执行。各中间体和/或终产物中的保护基团(一个或多个)在适当时可被脱保护。
图13A-13L示例了某些ASGPRBM基团的非限制性合成。该实例公开了非限制性Cbz保护基团，但该合成可利用本领域技术人员已知的任意其它适当的保护基团来执行。各中间体和/或终产物中的保护基团(一个或多个)在适当时可被脱保护。
图14A-14O示例了某些ASGPRBM基团的非限制性合成。该实例公开了非限制性Cbz保护基团，但该合成可利用本领域技术人员已知的任意其它适当的保护基团来执行。各中间体和/或终产物中的保护基团(一个或多个)在适当时可被脱保护。
图15示例了允许用叠氮基对抗体进行标记(衍生)(标记为Ab)的非限制性合成方案。
图16示例了允许用含应变炔烃(strained alkyne)的基团标记(衍生)CRBM基团的非限制性合成方案。在某些非限制性实施方式中，任何含叠氮基的化合物(诸如但不限于图15所示的含叠氮基的化合物)都可与含应变炔烃的化合物(诸如但不限于图16所示的含应变炔烃的化合物)反应，以生成本公开的化合物。
具体实施方式
本发明一方面提供了双功能化合物，其可用于促进或增强细胞外蛋白质(其可以是例如循环蛋白质和/或可附着或嵌入细胞膜中的细胞表面蛋白质)的降解。在某些实施方式中，细胞外蛋白质介导受试者中的疾病和/或障碍，而该疾病和/或障碍的治疗或管理需要降解、去除、或降低受试者中细胞外蛋白质的浓度。因此，在某些实施方案中，向受试者施用本公开的化合物去除细胞外蛋白质和/或降低细胞外蛋白质的循环浓度，从而治疗、改善、或预防受试者中的疾病和/或障碍。
在某些实施方式中，本公开的化合物包含可与感兴趣的细胞外蛋白质结合的抗体，诸如但不限于单克隆抗体。在其它实施方式中，本公开的化合物还包含其它基团(诸如但不限于小分子)，其与细胞受体结合，借此该结合导致化合物(和/或细胞外蛋白质-化合物复合物)的内吞。受体结合剂和抗体可通过诸如聚乙二醇(PEG)的连接体、本文所述的具有可调节长度的任意其它连接体、或本文所述且包含一个或多个连接分子的其它连接体——在本文中称为CON——连接。抗体与连接分子的共轭可以使用本领域技术人员已知的任何化学，诸如但不限于使用活化酯(诸如但不限于NHS酯)的赖氨酸生物共轭来实现。一旦细胞外蛋白质-化合物复合物经历内吞，细胞外蛋白质最终就被降解，并且化合物可被降解或再循环到细胞外。
在某些实施方式中，受体是肝细胞脱唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)。在这种情况下，结合部分在本文中称为ASGPR结合部分或ASGPRBM。本公开不限于受体，而是考虑了使用本文所述的其它受体或本领域已知的任何其它内吞受体。
此外，本公开不限于在肝细胞中进行的降解。确切地说，本公开考虑了身体中的非肝细胞显示出某些降解受体，而本公开内考虑到了这些受体。
一方面，本公开的化合物与细胞外目标蛋白质结合并使其通过肝脏从身体中的循环(和从身体中)去除。因此，本公开的化合物利用身体自身的机制降解蛋白质。在不希望受到任何理论限制的情况下，本公开的化合物与定位在某些细胞诸如但不限于肝细胞中的某些受体诸如但不限于ASGPR结合。这种结合触发了通过内溶酶体蛋白水解的蛋白质目标的降解。作为这一机制的结果，细胞外蛋白质目标的循环水平降低。因此，施用本化合物的受试者的相应疾病症状得以减弱和/或消除。
ASPGR具有清除以暴露的非还原性D-半乳糖(Gal)或N-乙酰半乳糖胺(GalNac)为端基的脱唾液酸化糖蛋白的功能。ASGPR在每个肝细胞中的表达水平约为500,000，而在身体其它部位的存在极少。ASGPR内化目标糖蛋白的半衰期约为3分钟。当前要求保护的双功能化合物通过化合物的抗体部分选择性地与细胞外蛋白质结合，从而形成蛋白质复合物。当此蛋白质复合物到达肝脏时，该分子的脱唾液酸糖蛋白受体结合部分(ASGPRBM)通过ASGPR接合肝细胞的末端溶酶体途径(end-lysosomal pathway)。内体结合的ASPGR在pH值为5.4时释放细胞外蛋白质配体，而配体被肝细胞从循环中消除。然而，ASPGR仍然可以再循环利用；它不受溶酶体降解的影响，而出芽成再循环的内体。事实上，它可以被再循环多达200次，再循环速率约为15-20分钟，具体取决于细胞系。ASPGR对配体大小的要求非常混杂，最有可能达到约70nm的直径。相比之下，IgM五聚体的直径约为20nm，因此符合ASPGR的配体尺寸要求。
2019年4月8日提交的国际专利申请号PCT/US2019/026260(并于2019年10月17日公布为WO 2019/199634)和2019年4月8日提交的国际专利申请号PCT/US2019/026239(并于2019年10月17日公布为WO 2019/199621)的公开内容通过引用以其整体并入本文。
在不希望受到任何理论限制的情况下，抗体诸如但不限于单克隆抗体在本公开的化合物中的使用相比现有技术中类似的双功能化合物具有独特的优势。
一方面，抗体对其目标的亲和力通常在pM到低nM范围内，这与尤其强的结合是对应的。相比之下，小分子蛋白质结合剂通常对其目标具有nM至μM范围的亲和力。因此，预期抗体与感兴趣的分子目标的结合要紧密得多。
另一方面，抗体诸如但不限于单克隆抗体对其意图的目标非常具有特异性，这降低了由于脱靶相互作用而产生的毒性。
又另一方面，抗体与新生儿Fc受体(FcRn)——也被称为Brambell受体——相互作用。在人类中，FcRn调节IgG和血清白蛋白的周转。FcRn通过减少内皮细胞和骨髓源细胞中溶酶体的降解来延长IgG和血清白蛋白的半衰期。IgG、血清白蛋白和其它血清蛋白通过胞饮持续内化，并且可能会在溶酶体中降解。然而，IgG和血清白蛋白在微酸性pH(<6.5)下与FcRn结合，并被再循环至细胞表面，在细胞表面于血液的中性pH(>7.0)下释放，从而避免溶酶体的降解。有趣的是，FcRn和ASGPR都在肝细胞上表达，肝细胞是ASGPR介导的降解在其中发生的原代细胞类型。因此，本公开的化合物可以与ASGPRBM结合，并通过与FcRn结合而逃避ASGPR介导的降解。
FcRn对本公开化合物的挽救提供了几个治疗优势。通常而言，包含循环蛋白质小分子结合伙伴的化合物与感兴趣的循环蛋白质一起降解。相比之下，本公开的经修饰的抗体可参与多轮蛋白质结合，并因其通过FcRn再循环而靶向降解。此外，由于本公开的化合物可参与多轮降解，因此可以较低剂量施用它们，这在治疗上是有利的。此外，由于本公开的化合物的半衰期通过FcRn挽救得以延长，因此其给药频率相对于使用包含循环蛋白质小分子结合伙伴的化合物时所必需的给药频率是降低的。
事实上，本公开的含抗体的化合物不仅比先前描述的包含循环蛋白质小分子结合伙伴的化合物具有优势特性，而且比非衍生抗体本身具有优势特性。未经修饰的抗体的主要功能是结合并中和其蛋白质目标——在这种情况下，未经修饰的抗体可以各自参与一个结合事件。相比之下，本公开的含抗体的化合物通过降解蛋白质目标来发挥作用，而一定百分比的这些化合物被FcRn再循环并且可在降解事件发生后参与另一轮结合。因此，这些可用的本公开的含抗体的化合物可以参与半催化蛋白质降解，这是通过FcRn介导的再循环所促进的特性。
作为另外的优点，本公开允许有效生成新型含抗体化合物，其中ASGPRBM被连接到任意选择的抗体(而无需改变这些抗体的氨基酸序列和/或广泛测试这些氨基酸变化对FcRn结合、蛋白质结合和蛋白质释放的影响)。这种合成的容易性有助于检查各种蛋白质目标的降解情况。在某些实施方式中，使用此方法比传统抗体修饰方法便宜。在某些实施方式中，本公开的含抗体化合物的较低频率给药方案(与其它抗体疗法相比)降低了总体治疗成本，从而减少了保险公司和患者的财务负担。
根据本公开，可采用本领域技术范围内的常规化学合成和药物配制方法以及药理学、分子生物学、微生物学和重组DNA技术。这些技术是公知的并且除此之外在文献中有充分的解释。
现在将详细参考所公开主题的某些实施方式，其实例在附图中部分示例。虽然将结合列举的权利要求来描述所公开的主题，但应当理解，例示的主题并不旨在将权利要求限制于所公开的主题。
在本文件中，以范围形式表示的值应以灵活的方式来理解，不仅包括明确叙述为范围界限的数值，还应包括该范围内所涵盖的所有单个数值或子范围，就好像每个数值和子范围都明确叙述一样。例如，“约0.1％至约5％”或“约0.1％至5％”的范围应理解成不仅包括约0.1％至约5％，还包括所指示范围内的单个值(例如，1％、2％、3％和4％)和子范围(例如，0.1％至0.5％、1.1％至2.2％、3.3％至4％)。除非另有指示，否则“约X至Y”这一表述的含义与“约X至约Y”的含义相同。同样，除非另有指示，否则“约X、Y或约Z”这一表述与“约X、约Y或约Z”的含义相同。
在本文描述的方法中，可以以任意顺序执行动作，除非明确地叙述了时间或操作顺序。此外，除非明确的权利要求叙述了它们是分别执行的，否则所规定的动作可以同时执行。例如，可以在单个操作内同时执行所要求保护的做出X的动作和所要求保护的做出Y的动作，并且所得的过程将落入所要求保护的过程的字面范围。
定义
本文使用的术语“约”可以允许值或范围内一定的可变度，例如，在所表述值的或所表述的范围的界限的10％以内、5％以内、或1％以内，并且包括确切的所表述的值或范围。
在本文件中，除非上下文另有明确规定，否则术语“一”、“一个”或“该/所述”用于包括一个或多于一个。除非另有指示，否则术语“或”用于指非排他性的“或”。表述“A和B中的至少一个”或“A或B中的至少一个”与“A、B，或A和B”具有相同的含义。此外，应理解，在本文中使用而未另外限定的措辞或术语仅用于描述目的，而非限制。任意的对章节标题的使用都旨在帮助阅读本文件，而不得被理解成是限制；与章节标题相关的信息可以出现在该特定章节内或外。本文件中提及的所有出版物、专利和专利文件均通过引用以其整体并入本文，如同通过引用单独并入一样。
术语“异常”在用于生物体、组织、细胞或其组分的上下文中时，是指在至少一个可观察或可检测特征(例如，年龄、处理、一天中的时间等)上与显示“正常”(预期)的相应特征的这些生物体、组织、细胞或其组分所不同的生物体、组织、细胞或其组分。对于一种细胞或组织类型而言正常或预期的特征对于另一种细胞或组织类型可能会是异常的。
本文使用的术语“酰基”是指含有羰基部分的基团，其中该基团通过羰基碳原子键合。羰基碳原子与氢键合形成“甲酰基”，或与另一个碳原子键合，该碳原子可以是烷基、芳基、芳烷基环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基等的一部分。酰基可包括与羰基键合的0至约12个、0至约20个、或0至约40个另外的碳原子。在本文的含义内酰基可以包括双键或三键。丙烯酰基是酰基的一个实例。在本文的含义内酰基还可以包括杂原子。在本文的含义内烟酰基(吡啶基-3-羰基)是酰基的实例。其它实例包括乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、吡啶乙酰基、肉桂酰基和丙烯酰基等。当含有与羰基碳原子键合的碳原子的基团含有卤素时，该基团被称为“卤代酰基”。实例是三氟乙酰基。
本文使用的术语“烷基”指具有1到40个碳原子、1到约20个碳原子、1到12个碳原子，或在一些实施方式中具有1到8个碳原子的直链和支链烷基以及环烷基。直链烷基的实例包括具有1到8个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。支链烷基的实例包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基和2,2-二甲基丙基。如本文所用，术语“烷基”涵盖正烷基、异烷基和反异烷基(anteisoalkyl)以及烷基的其它支链形式。代表性经取代的烷基可用本文所列的任何基团例如氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、硫代、烷氧基和卤素基团取代一次或多次。
本文使用的术语“烯基”是指本文中定义的直链与支链烷基和环烷基，除了两个碳原子之间存在至少一个双键。因此，烯基具有2至40个碳原子、或2至约20个碳原子、或2至12个碳原子，或在一些实施方式中具有2至8个碳原子。实例包括但不限于乙烯基、-CH＝C＝CCH
本文使用的术语“烷氧基”是指连接到烷基(包括本文定义的环烷基)的氧原子。直链烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。支链烷氧基的实例包括但不限于异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、异己氧基等。环烷氧基的实例包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可包括约1至约12个、约1至约20个、或约1至约40个与氧原子键合的碳原子，并可进一步包括双键或三键，还可包括杂原子。例如，在本文的含义内烯丙氧基或甲氧基乙氧基也是烷氧基，在一个结构的两个相邻原子用其取代的情况下的亚甲基二氧基也是。
本文使用的术语“炔基”指直链和支链烷基，除了两个碳原子之间存在至少一个三键。因此，炔基具有2至40个碳原子、2至约20个碳原子、或2至12个碳原子，或在一些实施方式中具有2至8个碳原子。实例包括但不限于C≡CH、-C≡C(CH
本文使用的术语“胺”指具有例如式N(基团)
术语“氨基酸序列变体”指具有与天然序列多肽在一定程度上不同的氨基酸序列的多肽。通常，氨基酸序列变体与天然多肽具有至少约70％的同源性、至少约80％的同源性、至少约90％的同源性、或至少约95％的同源性。氨基酸序列变体在天然氨基酸序列的氨基酸序列内的某些位置有取代、缺失、和/或插入。
本文使用的术语“氨基”是指-NH
本文使用的术语“氨基烷基”指连接到本文中定义的烷基的胺。胺基可出现在烷基链中的任何适当位置，例如在烷基链的末端或烷基链内的任何位置。
本文使用的术语“抗体”指的是与抗原特异性结合的免疫球蛋白分子。抗体可以是源自天然来源或源自重组来源的完整免疫球蛋白，以及可以是完整免疫球蛋白的免疫反应部分。抗体通常是免疫球蛋白分子的四聚体。本公开中的抗体可以以多种形式存在，包括例如多克隆抗体、单克隆抗体、Fv、Fab和F(ab)
术语“抗体片段”指代完整抗体的一部分和指代完整抗体的抗原决定可变区。抗体片段的实例包括但不限于Fab，Fab'，F(ab')
本文使用的术语“抗原”或“Ag”被定义为激发免疫应答的分子。这种免疫应答可涉及抗体的产生，或特异性免疫活性细胞的激活，或两者。本领域技术人员将理解，任何大分子，包括几乎所有的蛋白质或肽，都可以充当抗原。此外，抗原可源自重组或基因组DNA。本领域技术人员将理解，任何包含编码引起免疫应答的蛋白质的核苷酸序列或部分核苷酸序列的DNA因此编码“抗原”——像该术语在本文中使用的那样。此外，本领域技术人员将理解，抗原不需要仅由基因的全长核苷酸序列编码。显而易见的是，本公开包括但不限于使用多于的一个基因的部分核苷酸序列，并且这些核苷酸序列以各种组合排列以引发所期望的免疫应答。此外，熟练的技术人员将理解，抗原根本不需要由“基因”编码。显而易见的是，抗原可以由生物样品生成、合成或者可以源自生物样品。这种生物样品可以包括但不限于组织样品、肿瘤样品、细胞或生物流体。
本文使用的术语“芳烷基”是指如本文中定义的烷基，其中烷基的氢键或碳键被如本文中定义的芳基的键取代。代表性的芳烷基包括苄基和苯乙基以及稠合的(环烷基芳基)烷基，如4-乙基-茚满基。芳烯基是如本文定义的烯基，其中烷基的氢键或碳键被与如本文定义的芳基的键所取代。
本文使用的术语“芳基”是指在环中不含杂原子的环状芳族烃基。因此芳基包括但不限于苯基、薁基(azulenyl)、庚烯基(heptalenyl)、联苯基、引达省基(二环戊二稀并苯基，indacenyl)、芴基、菲基(phenanthrenyl)、三亚苯基、芘基(pyrenyl)、并四苯基(naphthacenyl)、
如本文所用，术语“脱唾液酸糖蛋白受体结合部分”或“ASGPRBM”指能够与细胞诸如但不限于肝细胞的表面上的至少一种肝细胞脱唾液酸糖蛋白受体结合的基团。一旦ASGPRBM及其所连接的任意其它部分与肝细胞表面上的受体结合，包含ASGPRBM的分子就通过吞噬机制摄入肝细胞中，其中该分子通过溶酶体降解至少部分地被降解。
如本文所用，术语“C
本文使用的术语“编码序列”是指可被转录和/或翻译以产生mRNA和/或多肽或其片段的核酸或其互补物的序列或其部分。编码序列包括基因组DNA中的外显子或不成熟的初级RNA转录本，它们通过细胞的生化机制连接在一起以提供成熟的mRNA。反义链是这样的核酸的互补物，而编码序列可从中推断出来。相比之下，本文使用的术语“非编码序列”是指在体内未翻译成氨基酸，或tRNA不发生相互作用以对氨基酸进行放置或试图对氨基酸进行放置的核酸或其互补物的序列或其部分。非编码序列包括基因组DNA或未成熟初级RNA转录本两者中的内含子序列，以及诸如启动子、增强子、沉默子等基因相关序列。
如本文使用的，术语“互补的”或“互补性”用于对碱基配对规则相关的多核苷酸(即核苷酸的序列)的提及。例如，序列“A-G-T”与序列“T-C-A”是互补的。互补性可以是“部分的”，其中根据碱基配对规则，核酸碱基中只有一些是匹配的。或者，核酸之间可以存在“彻底”或“完全”的互补性。核酸链之间的互补程度对核酸链之间杂交的效率和强度有显著影响。这在扩增反应以及依赖于核酸之间结合的检测方法中特别重要。
如本文所用，术语“组合物”或“药物组合物”是指至少一种本文所述的化合物与药学上可接受的载体的混合物。药物组合物促进向患者或受试者施用化合物。本领域存在多种施用化合物的技术，包括但不限于静脉内、口服、气雾剂、肠胃外、眼的、肺部和局部施用。
如本文所用，本文所用的术语“保守变异”或“保守取代”指的是一个氨基酸残基被另一个生物学上相似的残基替代。保守变异或置换不太可能改变肽链的形状。保守变异或取代的实例包括将一个疏水残基如异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸或甲硫氨酸替代成另一个，或将一个极性残基取代成另一个，如将精氨酸取代成赖氨酸、将谷氨酸取代成天冬氨酸、或将谷氨酰胺取代成天冬酰胺。
本文使用的术语“环烷基”指环状烷基，诸如但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在一些实施方式中，环烷基可具有3至约8-12个环成员，而在其它实施方式中，环碳原子的数量范围为3至4、5、6或7。环烷基还包括多环环烷基，诸如但不限于降莰基(norbornyl)、金刚烷基(adamantyl)、冰片基(bornyl)、莰烯基(camphenyl)、异莰烯基(isocamphenyl)和蒈烯基(carenyl)，以及稠环，诸如但不限于十氢化萘基(decalinyl)等。环烷基还包括用如本文定义的直链或支链烷基取代的环。代表性经取代的环烷基可以是单取代或多次取代的，诸如但不限于2,2-、2,3-、2,4-、2,5-或2,6-二取代的环己基或单取代、二取代或三取代的降莰基或环庚基，其可被例如氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、硫代、烷氧基和卤素基团取代。术语“环烯基”单独地或在组合中表示环状烯基。
“疾病”是指动物的健康状态，其中该动物无法维持体内平衡，并且其中如果该疾病得不到改善，则动物的健康就会继续恶化。
相比之下，动物中的“障碍(disorder)”是健康状态，在这种状态下，动物能够维持体内平衡，但动物的健康状态不如其在没有障碍时有利。如果不进行治疗，障碍不一定会导致动物的健康状态进一步下降。
如果疾病或障碍的症状的严重程度、患者经历此类症状的频率、或两者是降低的，则该疾病或障碍得以“缓解”。
如本文所用，术语“有效量”、“药学有效量”和“治疗有效量”是指无毒但足量的提供所期望的生物结果的剂。这一结果可以减少和/或减轻疾病的体征、症状或病因，或生物系统的任意其它所期望的改变。任何个案中的适当的治疗量都可由本领域普通技术人员利用常规实验来确定。
如本文所用，术语“功效(efficacy)”是指在测定中达到的最大效果(E
“编码”是指多核苷酸如基因、cDNA或mRNA中特定核苷酸序列的固有特性，在生物过程中充当合成其它多聚物和大分子的模板，这些多聚物和大分子具有限定的核苷酸序列(即rRNA、tRNA和mRNA)或限定的氨基酸序列以及由此产生的生物学特性。因此，如果一个基因对应的mRNA的转录和翻译在细胞或其它生物系统中产生蛋白质，则该基因编码该蛋白质。编码链(其核苷酸序列与mRNA序列相同，通常在序列列表中提供)和非编码链(用作基因或cDNA转录的模板)都可以称为编码该基因或cDNA的蛋白质或其它产物。
如本文所用，应用于核酸的术语“片段”指较大核酸的子序列。核酸的“片段”长度可以至少约为15个核苷酸；例如，至少约50个核苷酸至约100个核苷酸；至少约100至约500个核苷酸，至少约500至约1000个核苷酸；至少约1000个核苷酸至约1500个核苷酸；约1500个核苷酸至约2500个核苷酸；或者约2500个核苷酸(以及介于两者之间的任意整数值)。如本文所用，应用于蛋白质或肽的术语“片段”是指较大蛋白质或肽的子序列。蛋白质或肽的“片段”长度可以至少约为20个氨基酸；例如，长度至少约为50个氨基酸；长度至少约为100个氨基酸；长度至少约为200个氨基酸；长度至少约为300个氨基酸；或者长度至少约为400个氨基酸(以及介于两者之间的任意整数值)。
如本文所用，术语“GN3”是指基团
除非另有说明，否则本文使用的术语“卤基”、“卤素”或“卤化物”基团本身或作为另一取代基的一部分，是指氟、氯、溴或碘原子。
如本文使用的术语“卤代烷基”包括单卤代烷基、所有卤原子可以相同或不同的多卤代烷基、以及所有氢原子都被卤素原子如氟取代的全卤代烷基。卤代烷基的实例包括三氟甲基、1,1-二氯乙基、1,2-二氯乙基、1,3-二溴-3,3-二氟丙基、全氟丁基等。
如本文所用，术语“重链抗体(heavy chain antibody)”或“重链抗体(heavychain antibodies)”包括通过抗原免疫和随后分离血清，或通过克隆和表达编码此类抗体的核酸序列从骆驼科物种衍生的免疫球蛋白分子。术语“重链抗体”或“重链抗体”还包括从患有重链疾病的动物中分离的免疫球蛋白分子，或通过从动物中克隆和表达V
本文使用的术语“杂芳基”是指含有5个或更多个环成员的芳族环状化合物，其中的一个或多个是杂原子，诸如但不限于N、O和S；例如，杂芳基环可以有5到8-12个环成员。杂芳基是具有芳族电子结构的杂环基的一种。被指定为C
芳基和杂芳基的其它实例包括但不限于苯基、联苯基、茚基、萘基(1-萘基、2-萘基)、N-羟基四唑基(N-hydroxytetrazolyl)、N-羟基三唑基(N-hydroxytriazolyl)、N-羟基咪唑基、蒽基(1-蒽基、2-蒽基、3-蒽基)、噻吩基(2-噻吩基、3-噻吩基)、呋喃基(2-呋喃基、3-呋喃基)、吲哚基、
本文使用的术语“杂芳基烷基”是指如本文所定义的烷基，其中烷基的氢键或碳键用与如本文所定义的杂芳基的键取代。
如本文所用，术语“C
当C
如本文所用，术语“5-6元C
本文使用的术语“杂环基”是指含有三个或更多个环成员的芳族和非芳族环化合物，其中的一个或多个是杂原子，诸如但不限于N、O和S。因此，杂环基可以是环杂烷基或杂芳基，或者如果是多环的，则可以是其任意组合。在一些实施方式中，杂环基包括3至约20个环成员，而其它此类基团具有3至约15个环成员。被指定为C
本文使用的术语“杂环基烷基”是指如本文中定义的烷基，其中如本文定义的烷基的氢键或碳键被与如本文定义的杂环基的键代替。代表性杂环基烷基包括但不限于呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、四氢呋喃-2-基乙基、和吲哚-2-基丙基。
本文使用的术语“免疫球蛋白”或“Ig”被定义为一类蛋白质，其起到抗体的作用。B细胞表达的抗体有时被称为BCR(B细胞受体)或抗原受体。这类蛋白质包括五个成员：IgA、IgG、IgM、IgD和IgE。IgA是存在于身体分泌物如唾液、眼泪、母乳、胃肠道分泌物以及呼吸道和泌尿生殖道的粘液分泌物中的一级抗体。IgG是最常见的循环抗体。IgM是大多数受试者初级免疫应答中产生的主要免疫球蛋白。它是凝集、补体固定(complement fixation)和其它抗体应答中最有效的免疫球蛋白，并且在抵御细菌和病毒方面很重要。IgD是一种没有已知的抗体功能，但可以充当抗原受体的免疫球蛋白。IgE是一种在暴露于过敏原时会导致介体从肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放，从而介导瞬时超敏反应的免疫球蛋白。
除非上下文另有明确指示，否则本文使用的术语“独立地选自”是指所提及的基团是相同的、不同的、或是其混合物。因此，根据次定义，短语“X
“可诱导”启动子是一种核苷酸序列，当与编码或规定基因产物的多核苷酸可操作地连接时，其基本上仅在与启动子相对应的诱导子存在于细胞中时才会导致基因产物在细胞中产生。
“分离的”是指从天然状态改变或移除。例如，一种天然存在于活体动物中的核酸或多肽不是“分离的”，但从其天然状态的共存物质中部分地或完全地分离出来的同一种核酸或多肽则是“分离的”。分离的核酸或蛋白质可以以基本上纯化的形式存在，或者可以存在于非天然环境诸如例如宿主细胞中。
本文所使用的术语“调节”是指与在没有治疗或化合物的情况下受试者中的mRNA、多肽或应答的活性和/或水平相比，和/或与在其它方面相同但未经治疗的受试者中的mRNA、多肽或应答的活性和/或水平相比，介导受试者中的mRNA、多肽或应答的活性和/或水平的可检测到的增加或减少。该术语涵盖激活、抑制和/或以其它方式影响本地信号或应答，从而在受试者优选人类中介导有益的治疗响应。
本文使用的术语“单价”是指通过单键连接到取代分子的取代基。当一个取代基是单价的，诸如例如F或Cl，它通过一个单键与它所取代的原子结合。
本文使用的术语“有机基团”是指任意含碳官能团。实例可包括含氧基团如烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、氧代(羰基)基团；羧基，包括羧酸、羧酸基和羧酸酯；含硫基团如烷基和芳基硫化物基团；和其它含杂原子的基团。有机基团的非限制性实例包括OR、OOR、OC(O)N(R)
术语“患者”、“受试者”或“个体”在本文中可互换使用，并指任意动物或其细胞，无论是体外还是原位，均适用于本文所述的方法。在非限制性实施方式中，患者、受试者或个体是人类。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指材料，如载体或稀释剂，其不会消除化合物的生物活性或性质，且相对无毒，即可将该材料施用给个体而不会造成不期望的生物效应或以有害方式与包含其的组合物的任意组分相互作用。
如本文所用，用语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒酸或碱，包括无机酸或碱、有机酸或碱、溶剂化物、水合物、或其笼合物制备的所施用的化合物的盐。
合适的药学上可接受的酸加成盐可由无机酸或有机酸制备。无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸(包括硫酸盐和硫酸氢盐)和磷酸(包括磷酸氢盐和磷酸二氢盐)。合适的有机酸可选自脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，其实例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、丙二酸、糖精、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基甲酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸(帕莫酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、褐藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。
本文所述化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括例如铵盐、金属盐包括碱金属、碱土金属和过渡金属盐，诸如例如钙、镁、钾、钠和锌盐。药学上可接受的碱加成盐还包括由碱性胺诸如例如N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。所有这些盐均可由相应的化合物，通过使例如适当的酸或碱与该化合物反应来制备。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”是指在患者体内参与运送或运输或向患者运送或运输本文所述的化合物以使其发挥预期功能的药学上可接受的材料、组合物或载体，如液体或固体填料、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包封材料。通常，这样的化合物从一个器官或身体的部分运送或运输到另一个器官或身体的部分。每种载体必须在与制剂的其它成分包括本文所述的化合物(一种或多种)相容的意义上是“可接受的”，并且不会对患者造成伤害。可充当药学上可接受载体的材料的一些实例包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素，及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；褐藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及药物制剂中使用的其它无毒相容性物质。如本文所用，“药学上可接受的载体”还包括与本文所述的化合物(一种或多种)的活性相容且患者生理上可接受的任意及所有包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、吸收延迟剂等。补充活性化合物也可并入组合物中。“药学上可接受的载体”可进一步包括本文所述的化合物(一种或多种)的药学上可接受的盐。本领域已知并在例如Remington's Pharmaceutical Sciences(Genaro,Ed.,Mack Publishing Co.,1985,Easton,PA)(其通过引用并入本文)中描述了可包括在与本文所述方法或化合物一起使用的药物组合物中的其它另外的成分。
如本文所用，术语“多肽”是指由通过肽键连接的氨基酸残基、相关的天然存在的结构变体、以及其合成的非天然存在的类似物组成的多聚物。可以例如使用自动多肽合成器来合成合成多肽。如本文所用，术语“蛋白质”通常指大的多肽。如本文所用，术语“肽”通常指短的多肽。本文使用常规标记来表示多肽序列：多肽序列的左端是氨基末端，而多肽序列的右端是羧基末端。
如本文所用，术语“效力(potency)”是指产生最大响应的一半(ED
如本文所用，术语“REAG”是指包含-CON、-连接体、-CON-连接体、-连接体-CON、-CON-连接体-CON、-CRBM、-CON-CRBM、-连接体-CRBM、-CON-连接体-CRBM、-连接体-CON-CRBM、和/或-CON-连接体-CON-CRBM的任意试剂。如本文所述，REAG与蛋白质结合剂反应，以便将蛋白质结合剂并入本公开的化合物，或其片段、衍生物或中间体中。
本文使用的术语“室温”是指约15℃至28℃的温度。
本文中关于抗体使用的术语“特异性地结合”是指识别特定抗原，但基本上不识别或结合样品中其它分子的抗体。例如，特异性结合来自一个物种的抗原的抗体也可以结合来自一个或多个物种的抗原。但是，这种跨物种反应性本身并不会改变抗体的特异性分类。在另一个实例中，特异性结合抗原的抗体也可以结合抗原的不同等位形式。然而，这种交叉反应性本身并不会改变抗体的特异性分类。在某些情况下，术语“特异性结合”或“特异性地结合”可用于指代抗体、蛋白质或肽与第二化学物质的相互作用，以表示该相互作用取决于化学物质上特定结构(例如，抗原决定簇或表位)的存在；例如，抗体识别并结合特定的蛋白质结构，而不是一般的蛋白质。如果抗体对表位“A”具有特异性，则在含有标记的“A”和抗体的反应中，含有表位A(或游离的、未标记的A)的分子的存在将减少与抗体结合的标记的A的量。
本文使用的术语“溶剂”指可溶解固体、液体或气体的液体。溶剂的非限制性实例是硅酮、有机化合物、水、醇、离子液体和超临界流体。
本文使用的术语“标准温度和压力”指20℃和101kPa。
本文使用的术语“基本上”是指大部分的或大多数，如至少约50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％、99.99％或至少约99.999％或更多或100％。本文使用的术语“基本上不含”可指不具有或具有微量的，使得存在的材料的量不影响包括该材料在内的组合物的材料性质，使得组合物的材料为约0wt％至约5wt％，或约0wt％至约1wt％，或约5wt％或更少，或小于、等于或大于约4.5wt％、4、3.5、3、2.5、2、1.5、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.01或约0.001wt％或更少。术语“基本上不含”可指具有微量的，使得组合物的材料为约0wt％至约5wt％，或约0wt％至约1wt％，或约5wt％或更少，或小于、等于或大于约4.5wt％、4、3.5、3、2.5、2、1.5、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.01或约0.001wt％或更少，或约0wt％。
本文中与如本文定义的分子或有机基团一起使用的术语“取代”是指其中包含的一个或多个氢原子被一个或多个非氢原子取代的状态。本文所使用的术语“官能团”或“取代基”是指能够被取代或被取代到分子上或有机基团上的基团。取代基或官能团的实例包括但不限于卤素(例如，F、Cl、Br和I)；在基团如羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氧代(羰基)基团、羧基(包括羧酸、羧酸基和羧酸酯)中的氧原子；在基团如硫醇基、烷基和芳基硫化物基团、亚砜基、砜基、磺酰基和磺酰胺基中的硫原子；在基团如胺、羟胺、腈、硝基、N-氧化物、肼、叠氮化合物和烯胺中的氮原子；以及在各种其它基团中的其它杂原子。可键合到被取代的碳(或其它)原子的取代基的非限制性实例包括F、Cl、Br、I、OR、OC(O)N(R)
本文使用的术语“合成抗体”是指利用重组DNA技术生成的抗体，诸如，例如本文所述的由噬菌体表达的抗体。该术语还应被解释为是指通过合成——DNA分子，其编码抗体且该DNA分子表达抗体蛋白质，或规定该抗体的氨基酸序列，其中该DNA或氨基酸序列是使用本领域可获得且公知的合成DNA或氨基酸序列技术获得的——所产生的抗体。
“治疗性(therapeutic)”治疗(treatment)是对表现出病理体征的受试者所施用的治疗，目的是减少或消除这些体征。
本文使用的术语“硫代烷基”指连接到如本文定义的烷基的硫原子。硫代烷基中的烷基可以是直链或支链的。直链硫代烷基的实例包括但不限于硫代甲基、硫代乙基、硫代丙基、硫代丁基、硫代戊基、硫代己基等。支链烷氧基的实例包括但不限于异硫代丙基、仲硫代丁基、叔硫代丁基、异硫代戊基、异硫代己基等。硫原子可以出现在烷基链中的任意适当位置，如烷基链的末端或烷基链内的任意位置。
本文使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指通过向受试者施用剂或化合物来降低受试者经历的疾病或状况的症状的频率或严重程度。
如本文所用，术语“野生型”是指从天然存在的来源分离的基因或基因产物。野生型基因是在群体中最常见的基因，因此被随意设计为该基因的“正常”或“野生型”形式。相比之下，术语“修饰的”或“突变体”指的是与野生型基因或基因产物相比，在序列和/或功能特性(即，改变的特性)方面表现出修饰的基因或基因产物。应注意到，天然存在的突变体可以是分离的；这些突变体是通过当与野生型基因或基因产物相比时，它们的特征发生了改变(包括改变的核酸序列)这一事实所识别来的。
术语“自身免疫性疾病”是指身体组织受到其自身免疫系统攻击时发生的疾病或病。自身免疫性疾病的实例包括，例如，系统性红斑狼疮、斯耶格伦综合征(Sjogrensyndrome)、桥本甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis)、类风湿性关节炎、青少年(1型)糖尿病、多肌炎、硬皮病、阿狄森氏病(Addison's disease)、白癜风、恶性贫血、肾小球性肾炎和肺纤维化等众多自身免疫性疾病。
可通过根据本公开的化合物和药物组合物治疗的更完整的自身免疫性疾病列举包括阿狄森氏病、1、2和3型自身免疫性多内分泌腺病综合征(APS)、自身免疫性胰腺炎(AIP)、1型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、奥德甲状腺炎(Ord's thyroiditis)、格雷夫斯病、自身免疫性卵巢炎、子宫内膜异位症、自身免疫性睾丸炎、斯耶格伦氏综合征、自身免疫性肠病、乳糜泻、克罗恩病、显微镜下结肠炎、溃疡性结肠炎、自体磷脂综合征(autophospholipid syndrome)(APlS)、再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性淋巴细胞增生性综合征、自身免疫性嗜中性白细胞减少症、自身免疫性血小板减少性紫癜、冷凝集素病、基本混合性冷球蛋白血症(essential mixed cryoglulinemia)、伊凡斯综合征、恶性贫血、纯红细胞发育不良、血小板减少症、痛性肥胖症、成人斯蒂尔病、强直性脊柱炎、CREST综合征、药物性狼疮、与点炎症相关的关节炎(enthesitis-relatedarthritis)、嗜酸性筋膜炎(esosiniphilic fasciitis)、费尔蒂综合征、AgG4相关疾病、青少年关节炎、莱姆病(慢性)、混合性结缔组织病(MCTD)、复发性风湿病、帕罗综合征(ParryRomberg syndrome)、Parsonage-Turner综合征、银屑病关节炎、反应性关节炎、复发性多软骨炎、腹膜后纤维变性、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、施尼茨勒综合征(Schnitzler综合征)、系统性红斑狼疮、未分化结缔组织病(UCTD)、皮肌炎、纤维肌痛、肌炎、包涵体肌炎、重症肌无力、神经性肌强直、副肿瘤性小脑变性、多发性肌炎、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、急性运动性轴索神经病、抗NMDA受体脑炎、Balo同心圆性硬化、比克斯塔夫脑炎(Bickerstaff's encephalitis)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、吉兰-巴雷综合症(Guillain-Barrésyndrom)、桥本脑病、原发性炎性脱髓鞘病、Lambert-Eaton肌无力综合征、多发性硬化症II型、Oshtoran综合征、与链球菌有关的小儿自身免疫性神经精神紊乱(PANDAS)、进行性炎性神经病、不安腿综合症、僵人综合症、Syndenham舞蹈病、横贯性脊髓炎、自身免疫性视网膜病、自身免疫性葡萄膜炎、科干综合征(Cogan syndrome)、Graves眼病、中间葡萄膜炎、木样结膜炎、摩尔氏溃疡、视神经脊髓炎、眼阵挛肌阵挛综合征(opsoclonus myoclonus syndrome)、视神经炎、巩膜炎、Susac综合征、交感性眼病、托-亨二氏综合征、自身免疫性内耳疾病(AIED)、美尼尔病、贝切特病、嗜酸性肉芽肿血管炎(EGPA)、巨细胞动脉炎、肉芽肿性多血管炎(GPA)、IgA血管炎(IgAV)、川崎病、白细胞破坏性脉管炎、狼疮性血管炎、类风湿性血管炎、显微下多血管炎(MPA)、结节性多动脉炎(PAN)、风湿性多肌痛、荨麻疹性血管炎、血管炎、原发性免疫缺陷、慢性疲劳综合征、复杂性区域性疼痛综合征、嗜酸细胞食管炎(eosinophilic esophagitis)、胃炎、间质性肺病、POEMS综合征、雷诺综合征、原发性免疫缺陷、和坏疽性脓皮病等。
在整个说明书中，术语“癌”或“瘤生成”是指导致癌性或恶性肿瘤的形成和生长的病理过程，即，通过细胞增殖而生长的异常组织，通常比正常情况下更快，并且在引发新增长的刺激停止后，继续增长。恶性肿瘤表现出部分或完全缺乏结构组织和与正常组织的功能协调，并且大部分侵入周围组织，转移到多个部位，并且在尝试去除后很可能会复发，并导致患者死亡，除非进行适当治疗。如本文所用，术语瘤生成用来描述所有癌性疾病状态和包括或包含与恶性造血、腹水和实体瘤相关的病理学过程。与相同类型组织中的正常增殖相比，肿瘤包括但不限于受试者或宿主组织中细胞的形态不规则以及受试者组织中细胞的病理性增殖。另外，肿瘤包括侵袭性或非侵袭性的良性肿瘤和恶性肿瘤(例如，结肠肿瘤)。恶性肿瘤(癌症)与良性肿瘤的区别在于，前者表现出较大程度的退行发育，或细胞分化和定向丢失，并具有侵袭和转移性质。从本公开目标细胞衍生出的肿瘤或瘤生成的实例包括但不限于癌(例如，鳞状细胞癌、腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌)，具体是膀胱、肠、乳腺、子宫颈、结肠、食管、头、肾、肝、肺、颈、卵巢、胰腺、前列腺和胃的那些癌；白血病；良性和恶性淋巴瘤，具体是伯基特淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；良性和恶性黑素瘤；骨髓增殖性疾病；肉瘤，基体是尤因肉瘤、血管肉瘤、卡波西氏肉瘤、脂肉瘤、肌肉瘤、周围神经上皮瘤和滑膜肉瘤；中枢神经系统肿瘤(例如，神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、神经节瘤、神经节神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、松果体细胞瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经纤维瘤、和神经鞘瘤)；生殖系肿瘤(例如，肠癌、乳腺癌、前列腺癌、子宫颈癌、子宫癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、食管癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌和黑素瘤)；混合类型的瘤生成，具体是癌肉瘤和霍奇金病；以及混合来源的肿瘤，如维尔姆斯瘤和畸胎癌(Beers and Berkow(eds.),The Merck Manual of Diagnosis andTherapy,17.sup.th ed.(Whitehouse Station,N.J.:Merck Research Laboratories,1999)973-74,976,986,988,991)。所有这些肿瘤均可使用根据本公开的化合物进行治疗。
根据本公开的化合物治疗的代表性常见癌症包括，例如前列腺癌、转移性前列腺癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、膀胱癌、肾癌、脑/CNS癌、头颈癌、喉咙癌、霍奇金病、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、尤因肉瘤、小细胞肺癌、绒毛膜癌、横纹肌肉瘤、维尔姆斯瘤、成神经细胞瘤、毛发细胞白血病、口/咽癌、食管癌、喉癌、肾癌和淋巴瘤等，其可通过一种或多种根据本公开的化合物治疗。由于本公开化合物的活性，本公开一般地可适用于治疗任何组织中的几乎任何癌症，因此，本公开的化合物、组合物和方法一般地可适用于治疗癌症，并降低了癌症发展和/或现有癌症的转移的可能性。
在本公开的某些具体方面中，所治疗的癌症是转移性癌症、复发性癌症或耐药性癌症，尤其包括耐药性癌症。分别地，在晚期疾病的癌症患者的几乎所有组织中都可能发现转移性癌症，通常在淋巴系统/淋巴结(淋巴瘤)、骨头、肺、膀胱组织、肾脏组织、肝脏组织和几乎任何组织，包括脑部(脑癌/肿瘤)中发现转移性癌症。因此，本公开是一般适用的，并且可以用于治疗任何组织中的任何癌症，而不论病因学。
术语“抗癌剂”或“另外的抗癌剂”是指除根据本公开的嵌合化合物以外的化合物，其可与本公开的化合物组合治疗癌症的治疗。可以与一种或多种根据本公开的嵌合化合物组合而共同施用的示例性抗癌剂包括例如抗代谢物，拓扑异构酶I和II的抑制剂，烷基化剂和微管抑制剂(例如，紫杉酚)等。用于本公开的示例性抗癌化合物可包括依维莫司、曲贝替定、阿布烷、TLK 286、AV-299、DN-101、帕唑帕尼、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD6244(ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、因扎妥雷、凡德他尼、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3抑制剂、VEGFR抑制剂、EGFR TK抑制剂、奥罗拉激酶抑制剂、PIK-1调节剂、Bcl-2抑制剂、HDAC抑制剂、c-MET抑制剂、PARP抑制剂、Cdk抑制剂、EGFR TK抑制剂、IGFR-TK抑制剂、抗HGF抗体、PI3激酶抑制剂、AKT抑制剂、JAK/STAT抑制剂、检查点-1或2抑制剂、焦点粘连激酶抑制剂、Map激酶激酶(MEK)抑制剂、VEGF诱捕抗体、培美曲塞、厄洛替尼、达沙替尼、尼洛替尼、德卡坦尼、帕尼单抗、氨柔比星、奥戈伏单抗、Lep-etu、洛拉曲克、azd2171、巴他布林、奥法木单抗(Arzerra)、扎木单抗、艾特咔林、粉防己碱、鲁比特康、替米利芬、奥利默森、塔西单抗、易普利姆玛、棉酚、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、西仑吉肽、吉马替康、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR
除抗癌剂，许多其它剂还可与根据本公开的嵌合化合物在癌症治疗中被共同施用。这些包括活性剂、矿物质、维生素和营养补品，它们在抑制癌组织或其生长方面显示出一定的功效，或者在其它方面可用于治疗癌症。例如，可以使用一种或多种饮食硒、维生素E、番茄红素、豆食品、姜黄素(姜黄)、维生素D、绿茶、ω-3脂肪酸和植物雌激素(包括β-谷甾醇)与本化合物组合以治疗癌症。
术语“炎性疾病”用于描述具有急性但更常见是慢性炎症作为疾病或病的主要表现的疾病或病。炎性疾病包括神经退行性疾病(例如包括例如阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨廷顿氏病；其它共济失调，免疫反应受损引起炎症的疾病(例如，T细胞成熟失调、B细胞和T细胞稳态、对抗破坏性炎症(counters damaging inflammation))，慢性炎性疾病包括例如炎性肠疾病，包括克罗恩病、类风湿性关节炎、狼疮、多发性硬化症、慢性阻塞性肺疾病/COPD、肺纤维化、囊性纤维化、斯耶格伦氏综合征；高血糖症、糖尿病(I和II)、影响脂质代谢胰岛功能和/或结构、胰岛β细胞死亡和相关的高血糖症，包括严重的胰岛素抵抗、高胰岛素血症、胰岛素抵抗性糖尿病(例如，Mendenhall综合征、沃纳综合征、矮妖精貌综合征和脂肪萎缩性糖尿病)和血脂异常(例如，肥胖受试者表达的高血脂、低密度脂蛋白(LDL)升高、高密度脂蛋白(HDL)降低、甘油三酯升高和代谢综合征升高)，肝病，肾病(斑块细胞凋亡、肾小球疾病)，心血管疾病(尤其包括梗塞、局部缺血、中风、压力负荷过重和再灌注期间的并发症)，肌肉退化和萎缩，低度炎症，痛风，矽肺，动脉粥样硬化以及相关状况，如心脏和神经病(中枢和外周)临床表现，包括中风、与年龄有关的痴呆和偶发性阿尔茨海默氏病以及精神病症(包括抑郁症)、中风和脊髓损伤、动脉硬化等。在这些疾病中，通常会观察到MIF升高，从而使这些疾病状态和/或状况响应于使用根据本公开的化合物和/或药物组合物的疗法。应注意，如本文所述的某些自身免疫性疾病和炎性疾病之间存在一些重叠。
在整个本公开中，本公开的各个方面都可以以范围形式呈现。应当理解，范围形式的描述仅仅是为了方便和简洁，而不应被解释为对本公开范围的不灵活的限制。因此，范围的描述应被视为已经具体地公开了该范围内所有可能的子范围以及单个数值。例如，对范围如从1到6的描述应被视为具体公开了子范围如1到3、1到4、1到5、2到4、2到6、3到6等，以及该范围内的单个数字，例如，1、2、2.7、3、4、5、5.3和6。不管范围的宽度如何，这都适用。
化合物
本公开提供了包括式(I)的化合物，或其盐、几何异构体、立体异构体、或溶剂化物：
[Ab]
在某些实施方式中，化合物包括式(Ia)，或其盐、几何异构体、立体异构体、或溶剂化物：
[Ab]—[CON]
在(I)或(Ia)中，Ab是与生物目标诸如但不限于细胞外蛋白质(诸如但不限于循环蛋白质和/或细胞表面蛋白质)结合的抗体，诸如但不限于单克隆抗体。在某些实施方式中，循环蛋白质介导受试者中的疾病和/或障碍，并且该疾病和/或障碍的治疗或管理需要降解、去除、或降低受试者中的循环蛋白质的浓度。在某些实施方式中，(I)或(Ia)内的Ab能够以与相比于Ab自身相同的亲和力或基本上类似的亲和力与受试者的血浆中的循环蛋白质结合。
在(I)或(Ia)中，CRBM是与受试者中的肝细胞或其它降解细胞的表面上的至少一种受体结合的细胞受体结合部分，借此结合导致(I)和/或(Ia)和/或生物目标的内吞和降解。在某些实施方式中，CRBM是ASGPRBM，其是与受试者中的肝细胞或其它降解细胞的表面上的至少一种脱唾液酸糖蛋白受体结合的细胞受体结合部分。
在(I)或(Ia)中，每个CON独立地是将Ab与CRBM共价连接、将Ab与连接体共价连接、和/或将连接体与CRBM共价连接的键或基团。
在(I)或(Ia)中，连接体是价范围在1至15的基团。在某些实施方式中，连接体的价是1至10。在某些实施方式中，连接体的价是1至5。在某些实施方式中，连接体的价是1、2或3。在某些实施方式中，连接体任选地通过CON共价连接一个或多个CRBM和/或Ab基团，其中连接体任选地自身含有一个或多个CON基团。
在某些实施方式中，k'是范围为1至15的整数。在某些实施方式中，k'是范围为1至10的整数。在某些实施方式中，k'是范围为1至5的整数。在某些实施方式中，k'是范围为1至3的整数。在某些实施方式中，k'是1、2或3。
在某些实施方式中，j是范围为1至15的整数。在某些实施方式中，j是范围为1至10的整数。在某些实施方式中，j是范围为1至5的整数。在某些实施方式中，j是范围为1至3的整数。在某些实施方式中，j是1、2或3。
在某些实施方式中，h是范围为0至15的整数。在某些实施方式中，h是范围为1至15的整数。在某些实施方式中，h是范围为1至10的整数。在某些实施方式中，h是范围为1至5的整数。在某些实施方式中，h是范围为1至3的整数。在某些实施方式中，h是1、2或3。
在某些实施方式中，h'是范围为0至15的整数。在某些实施方式中，h'是范围为1至15的整数。在某些实施方式中，h'是范围为1至10的整数。在某些实施方式中，h'是范围为1至5的整数。在某些实施方式中，h'是范围为1至3的整数。在某些实施方式中，h'是1、2或3。
在某些实施方式中，i是范围为0至15的整数。在某些实施方式中，i是范围为1至15的整数。在某些实施方式中，i是范围为1至10的整数。在某些实施方式中，i是范围为1至5的整数。在某些实施方式中，i是范围为1至3的整数。在某些实施方式中，i是1、2或3。
在某些实施方式中，h、h'和i中的至少一个至少是1。
在某些实施方式中，k'、j'、h、h'和i各自独立地是1、2或3。
在某些实施方式中，k'是1，并且j'是1、2或3。
CRBM
叶酸受体：
在某些实施方式中，CRBM是叶酸，或其任意片段或衍生物，其能够与叶酸受体结合。叶酸受体结合叶酸和还原叶酸衍生物并介导将四氢叶酸递送到细胞的内部，然后四氢叶酸从单谷氨酸转化为聚谷氨酸形式(如5-甲基四氢叶酸)，因为只有单谷氨酸形式才可以通过细胞膜运输。来自此家族的人蛋白质包括叶酸受体1(成人)、叶酸受体2(胎儿)和叶酸受体γ。
在某些实施方式中，叶酸CRBM包括甲氨蝶呤或其生物活性片段：
在某些实施方式中，叶酸CRBM包括培美曲塞(premetrexed)或其生物活性片段：
在某些实施方式中，叶酸CRBM可通过其羧酸中的一种并入本公开化合物中。在其它实施方式中，可使用N-羟基琥珀酰亚胺基(NHS)活化的叶酸将叶酸CRBM并入本公开化合物中(类似的化学适用于甲氨蝶呤和培美曲塞)。
甘露糖受体：
在某些实施方式中，CRBM是与甘露糖受体结合的基团。在某些实施方式中，CRBM包括基团：
在某些实施方式中，可使用以下试剂(其可任选地用适当保护基团来保护)中的一种将甘露糖受体CRBM连接到本公开的化合物(诸如但不限于REAG)：
其中X是S或O，其中R选自：
并且其中'n'的每次出现独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20。
在某些实施方式中，甘露糖受体CRBM是多聚分子的一部分。这样的分子可包括一个或多个独立选择的甘露糖受体CRBM作为多聚链的一部分。在某些实施方式中，利用本文其它部分中叙述的CRBM试剂将CRBM并入多聚分子中。
甘露糖-6-磷酸(M6P)受体：
在某些实施方式中，CRBM是与甘露糖-6-磷酸(M6P)受体结合的基团。在某些实施方式中，CRBM包括基团：
其中X是O或S，并且其中R
在某些实施方式中，可使用以下试剂(其可任选地用适当保护基团来保护)中的一种将CRBM连接到本公开的化合物(诸如但不限于REAG)：
其中X和R
并且其中'n'的每次出现独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20。
在某些实施方式中，M6P受体CRBM是多聚分子的一部分。这样的分子可包括一个或多个独立选择的M6P受体CRBM作为多聚链的一部分。在某些实施方式中，利用本文其它部分中叙述的CRBM试剂将CRBM并入多聚分子中。图1-8示例了示例性甘露糖受体结合剂及其制备。
在某些实施方式中，M6P受体CRBM是以下中的一个(Yamaguchi,et al.,2016,J.Am.Chem.Soc.138(38):12472-12485)：
在某些实施方式中，M6P受体CRBM是以下中的一个(Platenburg的US2011/0110960)：
低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1)受体：
在某些实施方式中，CRBM是包括以下氨基酸序列中的一个的LRP1[低密度脂蛋白受体相关蛋白1；也称为α-2-巨球蛋白受体(A2MR)、载脂蛋白E受体(APOER)或分化簇91(CD91)]结合基团：
Ac-VKFNKPFVFLNleIEQNTK-NH
VKFNKPFVFLMIEQNTK(SEQ ID NO:2),Toldo et al.,2017,JACC:Basic toTranslational Science 2.5:561-574；
TWPKHFDKHTFYSILKLGKH-OH(SEQ ID NO:3),Sakamoto,et al.,2017,Biochemistry and biophysics reports 12:135-139；
Angiopep-2:TFFYGGSRGKRNNFKTEEY-OH(SEQ ID NO:4),Sakamoto,et al.,2017,Biochemistry and biophysics reports 12:135-139；
LRKLRKRLLRDADDLLRKLRKRLLRDADDL(SEQ ID NO:5),Croy,et al.,2004,Biochemistry 43.23:7328-7335；
TEELRVRLASHLRKLRKRLL(SEQ ID NO:6),Croy,et al.,2004,Biochemistry43.23:7328-7335；
Rap12:EAKIEKHNHYQK(SEQ ID NO:7),Ruan,et al.,2018,Journal ofControlled Release 279:306-315；
Rap22:EAKIEKHNHYQKQLEIAHEKLR(SEQ ID NO:8),Ruan,et al.,2018,Journal ofControlled Release 279:306-315；or
ANG:TFFYGGSRGKRNNFKTEEY(SEQ ID NO:9)Kim,et al.,2016,Scientificreports 6:34297.
低密度脂蛋白受体受体(LDLR)：
在某些实施方式中，CRBM是包含以下氨基酸序列中的一个的LDLR(低密度脂蛋白受体受体)结合基团：
VH4127:cM-Thz-RLRG-Pen(环化的c-Pen)(SEQ ID NO:10),Molino,et al.,2017,The FASEB Journal 31.5:1807-1827；
VH434:CMPRLRGC(环化的C-C)(SEQ ID NO:11),Molino,et al.,2017,The FASEBJournal 31.5:1807-1827；
VH101:HLDCMPRGCFRN(环化的C-C)(SEQ ID NO:12),David,et al.,2018,PloSone 13.2:0191052；
VH202:CQVKSMPRC(环化的C-C)(SEQ ID NO:13),David,et al.,2018,PloS one13.2:0191052；
VH203:CTTPMPRLC(环化的C-C)(SEQ ID NO:14),David,et al.,2018,PloS one13.2:0191052；
VH204:CKAPQMPRC(环化的C-C)(SEQ ID NO:15),David,et al.,2018,PloS one13.2:0191052；
VH205:CLNPSMPRC(环化的C-C)(SEQ ID NO:16),David,et al.,2018,PloS one13.2:0191052；
VH306:CLVSSMPRC(环化的C-C)(SEQ ID NO:17),David,et al.,2018,PloS one13.2:0191052；
VH307:CLQPMPRLC(环化的C-C)(SEQ ID NO:18),David,et al.,2018,PloS one13.2:0191052；
VH308:CPVSSMPRC(环化的C-C)(SEQ ID NO:19),David,et al.,2018,PloS one13.2:0191052；
VH309:CQSPMPRLC(环化的C-C)(SEQ ID NO:20),David,et al.,2018,PloS one13.2:0191052；
VH310:CLTPMPRLC(环化的C-C)(SEQ ID NO:21),David,et al.,2018,PloS one13.2:0191052；
VH411:DSGLCMPRLRGCDPR(环化的C-C)(SEQ ID NO:22),David,et al.,2018,PloSone 13.2:0191052；
VH549:TPSAHAMALQSLSVG(SEQ ID NO:23),David,et al.,2018,PloS one 13.2:0191052；
AcVH411:Ac-DSGLCMPRLRGCDPR-NH
PrVH434:Pr-CMPRLRGC-NH
VH445:Pr-cMPRLRGC-NH
VH4127:Pr-cMThzRLRG-Pen-NH
AcVH434:Ac-CMPRLGC-NH
AcVH445:Ac-cMPRLRGC-NH
VH4106:Ac-D-Pen-M-Thz-RLRGC-NH
VH4127:Pr-cM-Thz-RLRG-Pen-NH
VH4128:Pr-cM-Thz-RLR-Sar-Pen-NH
VH4129:Pr-cM-Pip-RLR-Sar-C-NH
VH4130:Pr-cM-Pip-RLRG-Pen-NH
VH4131:Pr-cM-Pip-RLR-Sar-Pen-NH
FcγRI受体：
在某些实施方式中，CRBM是包含以下氨基酸序列中的一个的FcγRI结合基团：
Cp22:TDT C LMLPLLLG C DEE(环化的C-C)(SEQ ID NO:36),Bonetto,et al,2009,The FASEB Journal 23.2:575-585；
Cp21:DPI C WYFPRLLG C TTL(环化的C-C)(SEQ ID NO:37),Bonetto,et al,2009,The FASEB Journal 23.2:575-585；
Cp23:WYP C YIYPRLLG C DGD(环化的C-C)(SEQ ID NO:38),Bonetto,et al,2009,The FASEB Journal 23.2:575-585；
Cp24:GNI C MLIPGLLG C SYE(环化的C-C)(SEQ ID NO:39),Bonetto,et al,2009,The FASEB Journal 23.2:575-585；
Cp33:VNS C LLLPNLLG C GDD(环化的C-C)(SEQ ID NO:40),Bonetto,et al,2009,The FASEB Journal 23.2:575-585；
Cp25:TPV C ILLPSLLG C DTQ(环化的C-C)(SEQ ID NO:41),Bonetto,et al,2009,The FASEB Journal 23.2:575-585；
Cp26:TVL C SLWPELLG C PPE(环化的C-C)(SEQ ID NO:42),Bonetto,et al,2009,The FASEB Journal 23.2:575-585；
Cp27:TFS C LMWPWLLG C ESL(环化的C-C)(SEQ ID NO:43),Bonetto,et al,2009,The FASEB Journal 23.2:575-585；
Cp32:FGT C YTWPWLLG C EGF(环化的C-C)(SEQ ID NO:44),Bonetto,et al,2009,The FASEB Journal 23.2:575-585；
Cp34:SLF C RLLLTPVG C VSQ(环化的C-C)(SEQ ID NO:45),Bonetto,et al,2009,The FASEB Journal 23.2:575-585；
P35:HLL V LPRGLLG C TTLA(环化的C-C)(SEQ ID NO:46),Bonetto,et al,2009,The FASEB Journal 23.2:575-585；
Cp28:TSL C SMFPDLLG C FNL(环化的C-C)(SEQ ID NO:47),Bonetto,et al,2009,The FASEB Journal 23.2:575-585；
Cp29:SHP C GRLPMLLG C AES(环化的C-C)(SEQ ID NO:48),Bonetto,et al,2009,The FASEB Journal 23.2:575-585；
P37:TST C SMVPGPLGAV STW(环化的C-C)(SEQ ID NO:49),Bonetto,et al,2009,The FASEB Journal 23.2:575-585；
Cp30:KDP C TRWAMLLG C DGE(环化的C-C)(SEQ ID NO:50),Bonetto,et al,2009,The FASEB Journal 23.2:575-585；
Cp31:IMT C SVYPFLLG C VDK(环化的C-C)(SEQ ID NO:51),Bonetto,et al,2009,The FASEB Journal 23.2:575-585；
Cp36:IHS C AHVMRLLG C WSR(环化的C-C)(SEQ ID NO:52),Bonetto,et al,2009,The FASEB Journal 23.2:575-585.
转铁蛋白受体：
在某些实施方式中，CRBM是包含以下氨基酸序列中的一个的转铁蛋白受体结合基团：
Tf1:CGGGPFWWWP(SEQ ID NO:53),Santi,et al.,2016,Bioconjugate chemistry28.2:471-480；
Tf2:CGGGHKYLRW(SEQ ID NO:54),Santi,et al.,2016,Bioconjugate chemistry28.2:471-480；
Tf3:CGGGKRIFMV(SEQ ID NO:55),Santi,et al.,2016,Bioconjugate chemistry28.2:471-480；
Tf2-scr:CGGGKWHYLR(SEQ ID NO:56),Santi,et al.,2016,Bioconjugatechemistry 28.2:471-480；
TfR-T
HAIYPRH(SEQ ID NO:67),Lee,et al,2001,European journal of biochemistry268.7:2004-2012)；
THRPPMWSPVWP(SEQ ID NO:58),Lee,et al,2001,European journal ofbiochemistry 268.7:2004-2012)；
THRPPMWSPVWP(SEQ ID NO:59),
巨噬细胞清道夫受体(Macrophage Scavenger Receptor)：
在某些实施方式中，CRBM是包含以下氨基酸序列中的一个的巨噬细胞清道夫受体结合部分：
PP1:LSLERFLRCWSDAPA(SEQ ID NO:60),Segers,et al.,2012,Arteriosclerosis,thrombosis,and vascular biology 32.4:971-978；
PP1-13:LERFLRCWSDAPA(SEQ ID NO:61),Segers,et al.,2012,Arteriosclerosis,thrombosis,and vascular biology 32.4:971-978；
PP1-11:RFLRCWSDAPA(SEQ ID NO:62),Segers,et al.,2012,Arteriosclerosis,thrombosis,and vascular biology 32.4:971-978；
PP1-9:LRCWSDAPA(SEQ ID NO:63),Segers,et al.,2012,Arteriosclerosis,thrombosis,and vascular biology 32.4:971-978；
PP1-7:CWSDAPA(SEQ ID NO:64),Segers,et al.,2012,Arteriosclerosis,thrombosis,and vascular biology 32.4:971-978；
4F:DWFKAFYDKVAEKFKEAF(SEQ ID NO:65),Neyen,et al.,2009,Biochemistry48.50:11858-11871)；
如本文所用，Pen是青霉胺，Thz是噻唑烷-4-羧酸(thiazolidine-4-carboxylicacid)，Sar是肌氨酸，Pip是哌啶酸，Nleu是正亮氨酸，以及NMeLeu是N-甲基亮氨酸。
G-蛋白偶联受体：
在某些实施方式中，CRBM是G-蛋白偶联受体(GPCR)结合部分。在某些实施方式中，结合部分与GPC结合并诱导受体内化。在某些实施方式中，受体是CXCR7(参见，例如，Nalawansha,et al.,2019,ACS Cent.Sci.5(6):1079-1084)。在某些实施方式中，结合部分包括以下：
其中R的每次出现独立地是H或C
其中R的至少一次出现是REAG，并且其中R的其余出现独立地是H或C
脱唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)：
本公开考虑到了使用ASGPR结合部分(ASGPRBM)。
在某些实施方式中，ASGPRBM基团是Huang,et al.,2017,Bioconjugate Chem.28:283-295(其通过引用以其整体并入本文)中所叙述的任意这样的基团。
在某些实施方式中，ASGPRBM基团包括结构：
其中X是长度为1-4个原子的连接体并且包括O、S、N(R
当X是长度为1个原子的连接体时，X是O、S、N(R
当X是长度为2个原子的连接体时，X的不超过1个原子是O、S、或N(R
当X是长度为3或4个原子的连接体时，X的不超过2个原子独立地是O、S、或N(R
在某些实施方式中，R
在某些实施方式中，当X的长度为2个原子时，ASGPRBM中的X是-O-C(R
在某些实施方式中，当X的长度为3个原子时，ASGPRBM中的X是-O-C(R
在某些实施方式中，当X的长度为4个原子时，ASGPRBM中的X是-O-C(R
在某些实施方式中，X是OCH
在某些实施方式中，X是CH
在某些实施方式中，ASGPRBM包括结构：
在某些实施方式中，ASGPRBM包括结构：
在某些实施方式中，R
在某些实施方式中，R
在某些实施方式中，R
在某些实施方式中，R
-O-(CH
其中R
在某些实施方式中，K是0。在某些实施方式中，K是1。在某些实施方式中，K是2。在某些实施方式中，K是3。在某些实施方式中，K是4。
在某些实施方式中，K'是1。在某些实施方式中，K'是2。在某些实施方式中，K'是3。在某些实施方式中，K'是4。
在某些实施方式中，R
在某些实施方式中，R
在某些实施方式中，R
-(CH
其中用
在某些实施方式中，L
在某些实施方式中，R
其中R
在某些实施方式中，R
在某些实施方式中，R
在某些实施方式中，R
在某些实施方式中，R
在某些实施方式中，R
在某些实施方式中，R
在某些实施方式中，R
在某些实施方式中，R
R
C(＝O)(C
或
R
或
R
地用1-3个C
或
R
在某些实施方式中，ASGPRBM基团包括结构：
其中：
R
Z
Z
R
IM的每次出现独立地是0、1、2、3、4、5或6。
在某些实施方式中，R
在某些实施方式中，Z
在某些实施方式中，ASGPRBM基团包括以下中的一个(Mamidyala,et al.,2012,J.Am.Chem.Soc.134:1978-1981)：
在某些实施方式中，ASGPRBM基团包括以下中的至少一个(Sanhueza,et al.,2017,J.Am.Chem.Soc.139:3528-3536)：
连接体&CON
在某些实施方式中，连接体是具有1-12个乙二醇残基的含聚乙二醇的连接体。
在某些实施方式中，连接体包括结构：-CH
其中每一个R
其中每一个R
其中m是范围为1至15的整数。
在某些实施方式中，连接体包括结构-[N(R'-(CH
在某些实施方式中，连接体包括结构
-Z-D-Z'-，
其中：
Z和Z'各自独立地是键、-(CH
每一个R独立地是H、C
每一个R
每一个Y独立地是键、O、S、或N(R)；
每一个i独立地是0至100；在某些实施方式中是0至75；在某些实施方式中是1至60；在某些实施方式中是1至55；在某些实施方式中是1至50；在某些实施方式中是1至45；在某些实施方式中是1至40；在某些实施方式中是2至35；在某些实施方式中是3至30；在某些实施方式中是1至15；在某些实施方式中是1至10；在某些实施方式中是1至8；在某些实施方式中是1至6；在某些实施方式中是0、1、2、3、4或5；
D是键、-(CH
X
j是范围为1至100的整数；在某些实施方式中是1至75；在某些实施方式中是1至60；在某些实施方式中是1至55；在某些实施方式中是1至50；在某些实施方式中是1至45；在某些实施方式中是1至40；在某些实施方式中是2至35；在某些实施方式中是3至30；在某些实施方式中是1至15；在某些实施方式中是1至10；在某些实施方式中是1至8；在某些实施方式中是1至6；在某些实施方式中是1、2、3、4或5；
m'是范围为1至100的整数；在某些实施方式中是1至75；在某些实施方式中是1至60；在某些实施方式中是1至55；在某些实施方式中是1至50；在某些实施方式中是1至45；在某些实施方式中是1至40；在某些实施方式中是2至35；在某些实施方式中是3至30；在某些实施方式中是1至15；在某些实施方式中是1至10；在某些实施方式中是1至8；在某些实施方式中是1至6；在某些实施方式中是1、2、3、4或5；
n是范围为1至100的整数；在某些实施方式中是1至75；在某些实施方式中是1至60；在某些实施方式中是1至55；在某些实施方式中是1至50；在某些实施方式中是1至45；在某些实施方式中是1至40；在某些实施方式中是2至35；在某些实施方式中是3至30；在某些实施方式中是1至15；在某些实施方式中是1至10；在某些实施方式中是1至8；在某些实施方式中是1至6；在某些实施方式中是1、2、3、4或5。
在某些实施方式中，连接体包括结构：
-CH
在某些实施方式中，连接体包括结构：
-PEG-CON-PEG-
其中每一个PEG独立地是含有1-12个乙二醇残基的聚乙二醇基团，并且CON是三唑基团
在某些实施方式中，CON包括结构：
其中R'和R"各自独立地是H、甲基、或键。
在某些实施方式中，CON包括二酰胺结构：
-C(＝O)-N(R
-N(R
-N(R
其中每一个R
在某些实施方式中，CON包括结构：
其中：
R
每一个M1独立地是1、2、3、或4；在某些实施方式中，是1或2；
每一个M2独立地是0、1、2、3、或4；在某些实施方式中，是0、1或2；
每一个M3独立地是0或1；并且
每一个R
在某些实施方式中，CON包括结构：
Ab
与细胞外蛋白质结合的任意抗体(Ab)在本发明中都是有用的。在某些非限制性实施方式中，抗体是单克隆抗体。
本公开内所考虑到的细胞外蛋白质的非限制性实例包括1-40-β-淀粉样蛋白、5’-核苷酸酶、活化的F9、F10、激活素受体样激酶1、α-甲胎蛋白、淀粉样蛋白、血管生成素2、血管生成素3、炭疽毒素、AOC3、AOC3(VAP-1)、炭疽杆菌(Bacillus anthracis anthrax)、BAFF、β-淀粉样蛋白、c-Met、C1s、C242抗原、C5、CA-125、降钙素、降钙素基因相关肽、降钙素基因相关肽α、犬狼疮IL31(Canis lupus familiaris IL31)、碳酸酐酶9(CA-IX)、CEA、CEA相关抗原、CEACAM5、CFD、CGRP、凝集因子A(clumping factor A)、凝血因子III、补体C5a、CSF1、MCSF、CSF2、达比加群(dabigatran)、大肠杆菌志贺毒素1型、大肠杆菌志贺毒素2型、EGFL7、内毒素、episialin、FGF 23、纤维蛋白IIβ链、纤连蛋白额外结构域B、叶酸水解酶、GDF-8、明胶酶B、GMCSF、生长分化因子8、血凝素、血凝素HA、HGF、HIV-1、HNGF、Hsp90、人β-淀粉样蛋白、人分散因子受体激酶、人TNF、IFN-α、IFN-γ、IgE、IgE Fc区、IGF1、IGF2、IGHE、IL17A、IL 17A和IL 17F、IL 20、IL-1、IL-12、IL-23、IL-13、IL-17、IL-1β、IL-22、IL-4、IL-5、IL-6、IL17A和IL17F、IL1A、IL2、IL23、IL23A、IL31RA、IL6、IL6R、IL9、ILGF2、甲型流感血凝素、甲型流感病毒血凝素、甲型流感病毒血凝素HA、干扰素γ、干扰素γ诱导蛋白、白细胞介素1α、白细胞介素13、白细胞介素17α、白细胞介素17α、TNF、白细胞介素17A、激肽释放酶、LOXL2、LRRC15、LTA、MASP-2、MCP-1、MIF、MST1R(又名RON)、MUC1、肌肉生长抑制素、NACP、NCA-90(粒细胞抗原)、神经凋亡调节蛋白酶1、NGF、NOGO-A、Notch 1、NRP1、oxLDL、PCSK9、PD-L1、磷脂酰丝氨酸、RANKL、RGMA、特异性顶部盘状底板反应蛋白3(root plate-specificspondin 3)、RTN4、骨硬化蛋白、SDC1、血清淀粉样A蛋白、血清淀粉样蛋白P组分、SOST、金黄色葡萄球菌α毒素、tau蛋白、TFPI、TGFβ1、TGFβ2、TGFβ、TNFα、TROP-2、TSLP、VEGF-A、VEGF-A和Ang-2、VEGFA和VWF。
在本公开内有用的抗体的非限制性实例包括阿巴伏单抗(Abagovomab)、阿泽奇单抗(Abrezekimab)、阿达木单抗(Adalimumab)、阿杜那单抗(Aducanumab)、阿伐斯单抗(Afasevikumab)、阿非莫单抗(Afelimomab)、阿莫罗布单抗(Alirocumab)、阿妥莫单抗(Altumomab)、喷替酸阿妥莫单抗(Altumomab pentetate)、安德利昔单抗(Andecaliximab)、安卢珠单抗(Anrukinzumab)、阿西莫单抗(Arcitumomab)、阿伐苏单抗(Ascrinvacumab)、阿特朱单抗(Atezolizumab)、Atidortoxumab、阿替奴单抗(Atinumab)、阿维单抗(Avelumab)、巴匹珠单抗(Bapineuzumab)、巴维妥昔单抗(Bavituximab)、贝利单抗(Belimumab)、贝迈奇单抗(Bermekimab)、贝索单抗(Besilesomab)、贝伐珠单抗(Bevacizumab)、比西单抗(Biciromab)、比美吉珠单抗(Bimekizumab)、(Birtamimab)、泊特埃单抗(Blosozumab)、伯考赛珠单抗(Bococizumab)、布雷库单抗(Brazikumab)、布雷奴单抗(Briakinumab)、柏达鲁单抗(Brodalumab)、布洛赛珠单抗(Brolucizumab)、布隆妥珠单抗(Brontictuzumab)、布罗舒单抗(Burosumab)、卡比利珠单抗(Cabiralizumab)、卡那单抗(Canakinumab)、坎妥珠单抗(Cantuzumab)、雷坎妥珠单抗(Cantuzumab ravtansine)、卡普赛珠单抗(Caplacizumab)、卡芦单抗(Carlumab)、瑟妥珠单抗(Cergutuzumab)、阿姆白介素-2-瑟妥珠单抗(Cergutuzumab amunaleukin)、赛妥珠单抗(Certolizumab)、培塞利珠单抗(Certolizumab pegol)、赛必妥单抗(Cibisatamab)、克拉扎珠单抗(Clazakizumab)、克利妥珠单抗(Clivatuzumab)、泰坦-克利妥珠单抗(Clivatuzumab tetraxetan)、康赛珠单抗(Concizumab)、克雷内治单抗(Crenezumab)、德屈库单抗(Dectrekumab)、地诺单抗(Denosumab)、迪扎米珠单抗(Dezamizumab)、地利伏单抗(Diridavumab)、多玛洛珠单抗(Domagrozumab)、Dorlimomab、阿托度单抗(Dorlimomab aritox)、德瓦鲁单抗(Durvalumab)、度司妥单抗(Dusigitumab)、艾库组单抗(Eculizumab)、埃巴单抗(Edobacomab)、依芬古单抗(Efungumab)、埃迪鲁单抗(Eldelumab)、依来努单抗(Elezanumab)、艾西莫单抗(Elsilimomab)、依米妥珠单抗(Emactuzumab)、依马利尤单抗(Emapalumab)、艾米珠单抗(Emicizumab)、依诺珠单抗(Enokizumab)、伊匹莫单抗(Epitumomab)、西依匹莫单抗(Epitumomab cituxetan)、Eptinezumab、厄瑞努单抗(Erenumab)、依维苏单抗(Evinacumab)、依洛尤单抗(Evolocumab)、法瑞西单抗(Faricimab)、法西努单抗(Fasinumab)、非扎奴单抗(Fezakinumab)、非拉妥组单抗(Ficlatuzumab)、福利木单抗(Firivumab)、夫来库单抗(福利替单抗，Fletikumab)、芬特妥珠单抗(Fontolizumab)、瑞玛奈珠单抗(Fremanezumab)、非苏木单抗(去甲美马单抗，Fresolimumab)、弗洛西单抗(Frovocimab)、夫卢维单抗(Frunevetmab)、福拉奴单抗(富拉单抗，Fulranumab)、伽奈珠单抗(Galcanezumab)、更汀芦单抗(Gantenerumab)、伽妥珠单抗(Gatipotuzumab)、格迪伏单抗(Gedivumab)、吉伏组单抗(Gevokizumab)、瑾司鲁(Gimsilumab)、吉妥昔单抗(Girentuximab)、戈利木单抗(Golimumab)、Gosuranemab、古赛奇尤单抗(Guselkumab)、依达赛珠单抗(Idarucizumab)、伊戈伏单抗(Igovomab)、尹马鲁单抗(Imalumab)、Indatuximab、雷英妥昔单抗(Indatuximab ravtansine)、英夫利昔单抗(Infliximab)、艾司妥单抗(Istiratumab)、伊珠单抗(Ixekizumab)、拉贝珠单抗(Labetuzumab)、拉妥珠单抗(Lacnotuzumab)、兰帕单抗(Lampalizumab)、拉那鲁单抗(Lanadelumab)、兰度戈组单抗(Landogrozumab)、来瑞组单抗(Lebrikizumab)、来马索单抗(Lemalesomab)、Lendalizumab、仑兹鲁单抗(Lenzilumab)、乐地单抗(Lerdelimumab)、来索伏单抗(Lesofavumab)、利戈组单抗(Ligelizumab)、洛德昔单抗(Lodelcizumab)、洛克韦单抗(Lokivetmab)、鲁吉珠单抗(Lutikizumab)、马塔西单抗(Marstacimab)、美泊利单抗(Mepolizumab)、美替木单抗(Metelimumab)、米吉珠单抗(Mirikizumab)、Nacolomab、他那可单抗(Nacolomab tafenatox)、那美芦单抗(Namilumab)、纳那妥单抗(Narnatumab)、那维单抗(纳弗单抗，Navivumab)、那昔妥单抗(Naxitamab)、奈巴库单抗(Nebacumab)、奈莫利珠单抗(Nemolizumab)、NEOD、奈瑞莫单抗(Nerelimomab)、奈伐苏单抗(Nesvacumab)、尼塔奇单抗(Netakimab)、诺非单抗(Nofetumomab)、巯诺莫单抗(Nofetumomab merpentan)、奥托萨昔单抗(Obiltoxaximab)、奥来鲁单抗(Oleclumab)、奥仑达利珠单抗(Olendalizumab)、奥洛珠单抗(Olokizumab)、奥马珠单抗(Omalizumab)、OMS、奥纳妥珠单抗(Onartuzumab)、奥戈伏单抗(Oregovomab)、奥替单抗(Orticumab)、Otilimab、奥扎尼珠单抗(Ozanezumab)、奥利组单抗(Ozoralizumab)、帕沙妥珠单抗(Parsatuzumab)、帕考珠单抗(Pascolizumab)、帕索妥昔单抗(Pasotuxizumab)、帕替利单抗(Pateclizumab)、培马单抗(Pemtumomab)、派拉克珠单抗(培拉凯珠单抗，Perakizumab)、培克珠单抗(Pexelizumab)、普鲁单抗(普拉鲁单抗，Placulumab)、泊奈组单抗(Ponezumab)、Prasinezumab、瑞托萨昔单抗(Pritoxaximab)、奎利珠单抗(Quilizumab)、雷曲妥单抗(Radretumab)、拉潘昔单抗(Ralpancizumab)、雷奈维单抗(Ranevetmab)、雷珠单抗(Ranibizumab)、依库珠单抗(Ravulizumab)、瑞西巴库(Raxibacumab)、REGN-EB、壬托鲁单抗(Remtolumab)、瑞利珠单抗(Reslizumab)、利妥木单抗(Rilotumumab)、瑞莎珠单抗(Risankizumab)、若奇单抗(Romilkimab)、罗莫单抗(Romosozumab)、罗利珠单抗(Rontalizumab)、洛曼妥珠单抗(Rosmantuzumab)、沙西妥珠单抗(Sacituzumab)、赛妥珠单抗(戈沙妥组单抗，Sacituzumabgovitecan)、沙马妥单抗(Samrotamab)、维汀-沙马妥单抗(Samrotamab vedotin)、Sarilumab、苏金单抗(Secukinumab)、瑟托萨昔单抗(Setoxaximab)、Setrusumab、西法木单抗(Sifalimumab)、司妥昔单抗(Siltuximab)、辛妥珠单抗(Simtuzumab)、西鲁库单抗(Sirukumab)、索非妥珠单抗(Sofituzumab)、索非妥珠单抗、维汀-索非妥珠单抗(Sofituzumab vedotin)、苏兰珠单抗(Solanezumab)、松妥组单抗(Sontuzumab)、司他莫鲁单抗(Stamulumab)、硫索单抗(Sulesomab)、苏替莫单抗(Sutimlimab)、苏维珠单抗(Suvizumab)、苏托舒单抗(Suvratoxumab)、他巴单抗(Tabalumab)、替组单抗(Tacatuzumab)、替他珠单抗(Tacatuzumab tetraxetan)、他利珠单抗(Talizumab)、他尼珠单抗(Tanezumab)、特非珠单抗(Tefibazumab)、Telimomab、阿替莫单抗、特西度鲁单抗(Tesidolumab)、特折鲁单抗(Tezepelumab)、替布利珠单抗(Tibulizumab)、替拉珠单抗(Tildrakizumab)、替莫鲁单抗(Timolumab)、替索妥单抗(Tisotumab)、维汀-替索妥单抗(Tisotumab vedotin)、曲罗芦单抗(Tralokinumab)、曲戈卢单抗(Trevogrumab)、乌索单抗(Urtoxazumab)、乌司奴单抗(Ustekinumab)、伐努赛珠单抗(Vanucizumab)、瓦帕西单抗(Vapaliximab)、伐利苏单抗(Varisacumab)、维帕莫单抗(Vepalimomab)、维森单抗(Vesencumab)、沃巴利珠单抗(Vobarilizumab)、伏那吉珠单抗(Vunakizumab)、和珍妥珠单抗(Xentuzumab)。
可使用本领域已知的任何方法和/或本文描述或示例的任何技术将感兴趣的抗体并入本公开的化合物内。例如，可以使用例如酰胺或酯形成化学，通过抗体表面上的羧酸基团将抗体连接到连接体。例如，可以使用例如酰胺形成化学，通过抗体表面上的胺基将抗体连接到连接体。例如，可以使用例如亲核取代化学，通过抗体表面上的硫醇基团将抗体连接到连接体。在这种情况下，表面半胱氨酸残基可以存在于Ab的野生型形式中和/或可以通过突变，使用例如定点突变来引入。在本公开内有用的连接体可以是本领域已知的任何连接体，只要连接体的存在不会显著干扰Ab与循环蛋白质结合的能力即可。
作为非限制性实例，在本公开内有用的抗体可与循环蛋白质结合。如本领域技术人员将理解的，任何可识别并与循环蛋白质特异性地结合的抗体都可用于本公开中。本公开不应被解释为限于任何一种已知或迄今未知的抗体，条件是该抗体可以与循环蛋白质特异性地结合，并防止或最小化循环蛋白质的生物活性。
制造和使用此类抗体的方法在本领域是公知的。例如，可通过用抗原接种所期望的动物并从中分离特异性地结合抗原的抗体来实现多克隆抗体的生成。针对蛋白质或肽的全长或肽片段的单克隆抗体可使用任何已知的单克隆抗体制备程序来制备，如例如在Harlow et al.(1989,Antibodies,A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor,NewYork)中和在Tuszynski et al.(1988,Blood 72:109-115)中描述的那些程序。还可以利用化学合成技术合成所期望的肽的数量。可选地，编码所期望的肽的DNA可从适合生成大量肽的细胞中的适当的启动子序列克隆和表达。使用本文引用的标准程序，由用肽免疫的小鼠生成针对该肽的单克隆抗体。然而，本公开不应被解释为仅限于包括这些抗体的方法和组合物，而应被解释为包括其它抗体——像该术语在本文其它部分中所定义的那样。
在某些情况下，期望从各种哺乳动物宿主诸如啮齿动物(例如，小鼠)、灵长类动物(例如，人类)等制备单克隆抗体。制备此类单克隆抗体的技术描述是公知的，并且例如在Harlow et al.,ANTIBODIES:A L
编码使用本文所述程序获得的抗体的核酸可以使用本领域可获得的和例如在Wright等人(Critical Rev.Immunol.1992,12:125-168)及其中引用的参考文献中所描述的技术来克隆和测序。此外，在本公开中有用的抗体可以使用在Wright等人(上文)及其中引用的参考文献中和在Gu等人(Thrombosis and Hematocyst 1997,77:755-759)中描述的技术来“人源化”。
可选地，可以使用噬菌体展示技术生成抗体。为了生成噬菌体抗体库，首先从分离自细胞(例如，杂交瘤)的mRNA获得cDNA文库，该细胞表达要在噬菌体表面上表达的所期望的蛋白质，例如所期望的抗体。使用逆转录酶产生mRNA的cDNA拷贝。通过PCR获得指定免疫球蛋白片段的cDNA，并将所得的DNA克隆到合适的噬菌体载体中，以生成包含指定免疫球蛋白基因的噬菌体DNA文库。制备包含异源DNA的噬菌体文库的程序在本领域中是公知的，并例如在Sambrook等人(1989,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Cold SpringHarbor,New York)中进行了描述。
编码所期望的抗体的噬菌体可经工程改造，使该蛋白质以可用于结合其相应的结合蛋白(例如，抗体所针对的抗原)的方式展示在其表面。因此，当表达特异性抗体的噬菌体在表达相应抗原的细胞的存在中孵育时，噬菌体将与细胞结合。不表达抗体的噬菌体不会与细胞结合。此类淘洗技术在本领域中是公知的，并例如在Wright等人(CriticalRev.Immunol.1992,12:125-168)中进行了描述。
已经开发了使用M13噬菌体展示产生人抗体的方法，如本文中所描述的那些(Burton et al.,1994,Adv.Immunol.57:191-280)。从本质上讲，cDNA文库是从产生抗体的细胞群中获得的mRNA生成的。mRNA编码重排的免疫球蛋白基因，因此，cDNA编码相同的基因。将扩增的cDNA克隆到M13表达载体中，从而创建在其表面上表达人Fab片段的噬菌体的文库。通过抗原结合来选择展示感兴趣的抗体的噬菌体，并使其在细菌中繁殖以产生可溶性人Fab免疫球蛋白。因此，与常规单克隆抗体合成不同，这种程序使编码人免疫球蛋白的DNA而非表达人免疫球蛋白的细胞永生。
刚才介绍的程序描述了编码抗体分子Fab部分的噬菌体的产生。然而，本公开不应被解释为仅限于生成编码Fab抗体的噬菌体。确切地说，编码单链抗体(scFv/噬菌体抗体文库)的噬菌体也包含在本公开中。Fab分子包括整个Ig轻链，即它们包含轻链的可变区和恒定区，但仅包括重链的可变区和第一恒定区域(CH1)。单链抗体分子包含含有Ig Fv片段的单链蛋白质。Ig Fv片段仅包括抗体重链和轻链的可变区域，其中不包含恒定区。包含scFvDNA的噬菌体文库可按照在Marks等人(1991,J Mol Biol 222:581-597)中描述的程序来生成。以类似于关于包含Fab DNA的噬菌体文库描述的方式对如此生成的噬菌体进行淘洗，以用于分离所期望的抗体。
本公开还应被解释为包括合成的噬菌体展示文库，其中重链和轻链可变区可被合成为使得其包括几乎所有可能的特异性(Barbas,1995,Nature Medicine 1:837-839；deKruif et al.,1995,J Mol Biol 248:97-105)。
本公开涵盖了多克隆、单克隆、合成抗体等。根据本文提供的公开内容，本领域技术人员将理解，在本公开中有用的抗体的一个重要特征是该抗体与循环蛋白质特异性地结合。
本文所述的化合物可以具有一个或多个立构中心，并且每个立构中心可以以(R)或(S)构型独立存在。在某些实施方式中，本文所述的化合物以旋光或外消旋形式存在。应当理解化合物本文所述的化合物包括具有本文所述的治疗有用特性的外消旋、旋光、区域异构和立体异构形式或其组合。旋光形式的制备以任意合适的方式实现，作为非限制性实例，包括通过用重结晶技术外消旋形式的解析、由旋光原材料合成、手性合成、或使用手性固定相进行色谱分离。在某些实施方式中，一种或多种异构体的混合物被用作本文所述的治疗化合物。在其它实施方式中，本文所述的化合物包含一个或多个手性中心。这些化合物是通过任意手段制备的，包括立体选择性合成、对映选择性合成和/或对映异构体和/或非对映异构体的混合物的分离。化合物及其异构体的解析是通过任意手段实现的，作为非限制性实例，包括化学过程、酶促过程、级分结晶(fractional crystallization)、蒸馏和色谱法。
本文描述的方法和制剂包括使用具有本文所述任意化合物(一种或多种)结构的化合物的N-氧化物(如果合适的话)、晶型(也称为多晶型)、溶剂化物、非晶相、和/或药学上可接受的盐，以及这些化合物的具有相同类型活性的代谢物和活性代谢物。溶剂化物包括水、醚(例如，四氢呋喃、甲基叔丁基醚)或醇(例如，乙醇)溶剂化物、乙酸酯等。在某些实施方式中，本文所述的化合物以采用药学上可接受的溶剂如水和乙醇的溶剂化形式存在。在其它实施方式中，本文所述的化合物以非溶剂化形式存在。
在某些实施方式中，本文所述的化合物(一种或多种)以互变异构体存在。所有互变异构体均包括在本文所呈现的化合物的范围内。
在某些实施方式中，本文所述的化合物被制备成前药。“前药”是指在体内转化为母体药物的剂。在某些实施方式中，在体内施用后，前药被化学转化为该化合物的生物活性、药学活性或治疗活性形式。在其它实施方式中，通过一个或多个步骤或过程使前药酶促代谢成该化合物的生物活性、药学活性或治疗活性形式。
在某些实施方式中，在例如本文所述的化合物(一种或多种)的芳环部分上的位点易受各种代谢反应的影响。在芳环结构上并入适当的取代基可以减少、最小化或消除这种代谢途径。在某些实施方式中，仅作为示例，用于降低或消除芳环对代谢反应的易感性的适当的取代基是氘、卤素、或烷基。
本文所述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或原子质量数不同于通常在自然界发现的原子质量或原子质量数的原子替代。适于包含在本文所述的化合物中的同位素的实例包括但不限于
在某些实施方式中，本文所述的化合物通过其它手段标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记、或化学发光标记。
本文所述的化合物以及具有不同取代基的其它相关化合物是使用本文所述和如例如在Fieser&Fieser's Reagents for Organic Synthesis,1-17卷(John Wiley andSons,1991)；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,1-5卷and Supplementals(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions,1-40卷(John Wiley andSons,1991),Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH PublishersInc.,1989),March,Advanced Organic Chemistry 4
本文所述的化合物利用任意合适的程序，从可获自商业来源的化合物开始进行合成，或使用本文所述的程序进行制备。
在某些实施方式中，保护反应性官能团如羟基、氨基、亚氨基、硫代基团或羧基以避免它们不必要地参与反应。保护基团用于封闭一些或全部的反应部分，并防止此类基团参与化学反应，直到保护基团被移除。在其它实施方式中，每个保护基团可通过不同方式去除。在完全不同的反应条件下裂开的保护基团满足差异去除的要求。
在某些实施方式中，通过酸、碱、还原条件(诸如例如氢解)和/或氧化条件去除保护基团。基团诸如三苯基、二甲氧基三苯基、缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基是酸不稳定的，而在存在用Cbz基团(可通过氢解去除)和碱不稳定的Fmoc基团保护的氨基的情况下用于保护羧基和羟基反应部分。羧酸和羟基反应部分在存在被酸不稳定基团如氨基甲酸叔丁酯，或被酸和碱都稳定但可水解去除的氨基甲酸酯封闭的胺的情况下被碱不稳定基团(诸如但不限于甲基、乙基和乙酰基)封闭。
在某些实施方式中，羧酸和羟基反应部分被可水解去除的保护基团如苄基封闭，而能够与酸进行氢键合的胺基被碱不稳定基团如Fmoc封闭。羧酸反应部分通过转化为本文示例的简单酯化合物(包括转化为烷基酯)的方式来保护，或被可氧化去除的保护基团如2,4二甲氧基苄基封闭，而共存的氨基被氟基不稳定的氨基甲酸甲硅烷基酯封闭。
烯丙基封闭基团在存在酸保护基团和碱保护基团时是有用的，因为前者是稳定的并在随后通过金属或π酸催化剂去除。例如，烯丙基封闭的羧酸在酸不稳定的氨基甲酸叔丁酯或碱不稳定的乙酸酯胺保护基团的存在下通过钯催化反应脱保护。另一种形式的保护基团是树脂，其上附着有化合物或中间体。只要残留物附着在树脂上，该官能团就会被封闭，而不会发生反应。一旦从树脂中释放，官能团就可以进行反应。
通常，可从以下中选择封闭/保护基团：
其它保护基团，以及适用于创建保护基团及其去除的技术的详细描述在Greene&Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley&Sons,New York,NY,1999,and Kocienski,Protective Groups,Thieme Verlag,New York,NY,1994(其通过引用并入本文以供此类披露)中有所描述。
组合物
含有本文所述的化合物(一种或多种)的组合物包括包含至少一种如本文所述的化合物和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。在某些实施方式中，组合物被配制用于诸如口服或肠胃外的施用途径，例如经皮、经粘膜(例如，舌下、舌、(经)颊、(经)尿道、阴道(例如，经阴道和阴道周围(perivaginally))、鼻(内)和(经)直肠、膀胱内、肺内、十二指肠内、胃内、鞘内、皮下、肌内、皮内、动脉内、静脉内、支气管内、吸入、和局部施用。
治疗方法
本公开的化合物可用于治疗某些疾病和/或障碍，诸如但不限于自身免疫性疾病、癌症、炎症、或本文描述的任何其它疾病和/或障碍。
疾病和/或障碍的非限制性实例包括急性坐骨神经痛、晚期实体瘤、过敏性哮喘、过敏反应、ALS和多发性硬化、阿尔茨海默病、淀粉样变性、间变大细胞淋巴瘤、血管性水肿、血管生成、血管生成、眼血管疾病、强直性脊柱炎、银屑病、炭疽(预防和治疗)、关节炎、哮喘、哮喘和白细胞疾病、哮喘、特应性皮炎、非典型溶血性尿毒症综合征、自身免疫性疾病、自身免疫性障碍、B细胞癌症、B细胞恶性肿瘤、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)孢子、出血、血友病出血(bleeding with hemophilia)、癌症、癌症(诊断)、癌症等、癌症、病毒性感染、慢性粒单核细胞白血病和幼年型粒单核细胞白血病、肾透明细胞癌(clear cell renalcell carcinoma)、狗中特应性皮炎的临床体征、冷凝集素病、结直肠癌、克罗恩病、银屑病、银屑病关节炎、和哮喘、类风湿性关节炎、中轴型脊柱关节炎(axial spondyloarthritis)、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、Cryopyrin相关周期综合征(Cryopyrin-associatedperiodic syndrome)、糖尿病、诊断剂、大肠杆菌引起的腹泻、杜氏肌营养不良、血脂异常、湿疹、纤维化、胃癌或胃食管结合部腺癌(gastroesophageal junction adenocarcinoma)、胃肠癌症、继发于年龄相关黄斑变性的地图样萎缩(geographic atrophy secondary toage-related macular degeneration)、血友病A、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、高危神经母细胞瘤和难治性骨髓疾病(refractory osteomedullary disease)、霍奇金氏淋巴瘤、高胆固醇血症、特发性肺纤维化、局灶节段肾小球硬化(focal segmentalglomerulosclerosis)、癌症、免疫介导的炎性障碍、传染病/甲型流感、炎症、气道、皮肤和胃肠道的炎症、炎性自身免疫性疾病、炎性病变和转移(检测)、甲型流感、侵袭性念珠菌感染(invasive Candida infection)、黄斑变性(湿性)、转移性癌症、早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity)、转移性胰腺癌、偏头痛、偏头痛和丛集性头痛、多发性硬化、多发性硬化、银屑病、银屑病关节炎、矫形停止(orthopedic disuse)导致的肌肉萎缩和少肌症、肌肉消耗障碍(muscle wasting disorders)、肌营养不良、医院内肺炎(nosocomial pneumonia)、肿瘤学/免疫适应症、狗中的骨关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、骨髓炎、骨质疏松症、骨质疏松症、骨转移等、卵巢癌、卵巢癌、疼痛、疼痛和炎性疾病、胰腺癌和结直肠癌、胰腺癌、帕金森病、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、非典型溶血尿毒综合征、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、非典型HUS、斑块状银屑病、原发性系统性淀粉样变病、进行性核上行麻痹、银屑病、炎性肠病、多发性硬化、青光眼术后瘢痕减少、心脏手术副作用的减少、复发性或难治性宫颈癌、达比加群抗凝作用的逆转(reversal of anticoagulanteffects of dabigatran)、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、银屑病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、斑块状银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、幼年特发性关节炎、新生儿溶血病、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、败血症、革兰氏阴性细菌引起的败血症、重症哮喘和慢性自发性荨麻疹、SLE、皮肌炎、多肌炎、实体恶性肿瘤、实体瘤、脊髓损伤和多发性硬化、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)感染、系统性红斑狼疮、在无肾或CNS参与下的系统性红斑狼疮、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、急性移植物抗宿主病、系统性硬皮病、血栓栓塞、血栓性血小板减少性紫癜、血栓、三阴性乳腺癌、葡萄膜炎、类风湿性关节炎银屑病、病毒性感染、湿性年龄相关黄斑变性、X连锁低磷血症(X-linked hypophosphatemia)。
本文所述方法包括向受试者施用治疗有效量的至少一种本文所述化合物，其任选地配制在药物组合物形中。在各种实施方式中，存在于药物组合物中的治疗有效量的本文所述的至少一种化合物是药物组合物中唯一的治疗活性化合物。在某些实施方式中，方法还包括向受试者施用治疗该疾病或障碍的其它治疗剂。
在某些实施方式中，向受试者施用本文所述的化合物(一种或多种)允许施用与获得治疗受试者中的疾病或障碍方面类似结果所需的单独施用的该其它治疗剂的剂量相比剂量较低的其它治疗剂。例如，在某些实施方式中，本文所述的化合物(一种或多种)增强该其它治疗性化合物的活性，从而允许较低剂量的该其它治疗性化合物提供相同的效果。
在某些实施方式中，本文所述的化合物(一种或多种)和治疗剂被共同施用于受试者。在其它实施方式中，本文所述的化合物(一种或多种)和治疗剂被共同配制并共同施用于受试者。
在某些实施方式中，受试者是哺乳动物。在其它实施方式中，哺乳动物是人。
组合疗法
在本文所述方法中有用的化合物可与一种或多种用于治疗疾病或障碍的其它治疗剂组合使用，和/或与减少或改善用于治疗该疾病或障碍的治疗剂的症状和/或副作用的其它治疗剂组合使用。这些其它治疗剂可包括本领域技术人员可从商业上获得或合成上可获得的化合物。当使用用于治疗该疾病或障碍的其它治疗剂时，已知这些其它治疗剂治疗或减少该疾病或障碍的症状。
在各种实施方式中，当如本文所述的化合物与一种或多种其它治疗剂或化合物时一起施用时，观察到协同效应。例如，可以使用适当的方法计算协同效应如，如，例如Sigmoid-E
施用/剂量/制剂
施用方案可能会影响有效量的构成。可以在疾病或障碍发作之前或之后将治疗制剂施用至受试者。此外，可以每天或顺序施用几种分开的剂量以及交错剂量，或者可以连续输注该剂量，或者可以是弹丸注射。此外，治疗制剂的剂量可以根据治疗或预防情况的紧急程度成比例地增加或减少。
可以使用已知的程序，以有效治疗本患者中的疾病或障碍的剂量和时间段将本文所述的组合物施用至患者，优选是哺乳动物，更优选是人类。实现治疗效果所必需的治疗化合物的有效量可以根据以下因素而变化，如患者中的疾病或障碍的状态；患者的年龄、性别和体重；以及治疗化合物治疗患者中的疾病或障碍的能力。可以调整剂量方案以提供最佳的治疗响应。例如，如治疗状况的紧急情况所指示，可以每天施用数个分开的剂量或可以成比例地减少剂量。本文所述的治疗化合物的有效剂量范围的非限制性实例为每天约1mg/kg至5,000mg/kg体重。本领域普通技术人员将能够研究相关因素并确定治疗化合物的有效量而无需过度实验。
可以改变本文所述的药物组合物中活性成分的实际剂量水平，以便获得有效实现特定患者、组合物、和施用方式所期望的治疗响应的活性成分的量，而对患者是无毒的。
具体而言，所选剂量水平取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、施用时间、化合物的排泄速率、治疗持续时间、与化合物组合使用的其它药物、化合物或材料、年龄、性别、体重、状况、所治疗的患者的一般健康状况和既往病史，以及医学领域公知的类似因素。
具有本领域普通技术的医生，例如，医师或兽医，可以容易地确定和开处方所需的有效量的药物组合物。例如，医师或兽医可以以低于所需要的水平开始在药物组合物中使用的本公开化合物的剂量，以便获得所期望的治疗效果并逐渐增加剂量，直到获得所期望的效果。
在具体实施方式中，以剂量单位形式配制化合物对于施用的容易性和剂量的均匀性是特别有利的。如本文所使用的剂量单位形式是指适合作为待治疗患者的单位剂量的物理上离散的单位；每个单位都包含预定量的治疗化合物，该化合物经计算可与所需的药物媒介物结合以产生所期望的治疗效果。本文所述的化合物(一种或多种)的剂量单位形式由以下决定并直接取决于(a)治疗化合物的独特特征和要实现的特定治疗效果，以及(b)在复配/配制这种治疗化合物的领域中固有的局限性。
在某些实施方式中，本文所述的组合物使用一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体来配制。在某些实施方式中，本文所述的药物组合物包含治疗有效量的本文所述的化合物和药学上可接受的载体。
载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其适当的混合物、和植物油的溶剂或分散介质。例如，可通过使用卵磷脂等包衣，在分散的情况下保持所需的粒径以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等)实现对微生物作用的预防。在许多情况下，优选在组合物中包括等渗剂，例如糖、氯化钠或多元醇如甘露醇和山梨糖醇。可通过在组合物中包含延迟吸收的剂例如单硬脂酸铝或明胶来延长可注射组合物的吸收。
在某些实施方式中，以每天1至5次或更多的剂量向患者施用本文所述组合物。在其它实施方式中，以包括但不限于每天一次、每两天一次、每三天一次至每周一次和每两周一次的剂量范围向患者施用本文所述组合物。对本领域技术人员显而易见的是，本文所述各种组合组合物的施用频率因个体而异，这取决于许多因素，包括但不限于年龄、待治疗的疾病或障碍、性别、整体健康和其它因素。因此，本文所述化合物和组合物的施用不应被解释为局限于任何特定的剂量方案，并且将向任何患者施用的精确剂量和组合物由主治医师在考虑患者的所有其它因素的情况下确定。
供施用的本文所述的化合物(一种或多种)的范围可以是约1μg至约10,000mg、约20μg至约9,500mg、约40μg至约9,000mg、约75μg至约8,500mg、约150μg至约7,500mg、约200μg至约7,000mg、约350μg至约6,000mg、约500μg至约5,000mg、约750μg至约4,000mg、约1mg至约3,000mg、约10mg至约2,500mg、约20mg至约2,000mg、约25mg至约1,500mg、约30mg至约1,000mg、约40mg至约900mg、约50mg至约800mg、约60mg至约750mg、约70mg至约600mg、约80mg至约500mg、和它们之间的任意及全部的完整增量和部分增量。
在一些实施方式中，本文所述的化合物的剂量为约1mg至约2,500mg。在一些实施方式中，用于本文所述的组合物中的本文所述的化合物的剂量少于约10,000mg、或少于约8,000mg、或少于约6,000mg、或少于约5,000mg、或少于约3,000mg、或少于约2,000mg、或少于约1,000mg、或少于约500mg、或少于约200mg、或少于约50mg。类似地，在一些实施方式中，本文所述的第二化合物的剂量少于约1,000mg、或少于约800mg、或少于约600mg、或少于约500mg、或少于约400mg、或少于约300mg、或少于约200mg、或少于约100mg、或少于约50mg、或少于约40mg、或少于约30mg、或少于约25mg、或少于约20mg、或少于约15mg、或少于约10mg、或少于约5mg、或少于约2mg、或少于约1mg、或少于约0.5mg、和其任意及全部的完整增量和部分增量。
在某些实施方式中，本文所述的组合物是包装的药物组合物，其包含容纳治疗有效量的单独的或与第二药物剂组合的本文所述化合物的容器；以及使用该化合物治疗或减少患者中的疾病或障碍的一种或多种症状的说明书。
制剂可与常规赋形剂即适用于口服、肠胃外、经鼻、静脉内、皮下、肠内、或本领域已知的任何其它适当的施用方式的药学上可接受的有机或无机载体物质混合使用。药物制剂可以被灭菌，如果需要，则可以与助剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压缓冲剂的盐、着色剂、香料和/或芳香物质等混合。如有需要，也可将其与其它活性剂例如其它镇痛剂组合。
本文所述的任何组合物的施用途径包括口服、鼻、直肠、阴道内、肠胃外、颊、舌下或局部。用于本文所述组合物中的化合物可被配制以供通过任意合适的途径进行施用，诸如口服或肠胃外，例如经皮、经粘膜(例如，舌下、舌、(经)颊、(经)尿道、阴道(例如，经阴道和阴道周围)、鼻(内)和(经)直肠、膀胱内、肺内、十二指肠内、胃内、鞘内、皮下、肌内、皮内、动脉内、静脉内、支气管内、吸入、和局部施用。
合适的组合物和剂型包括例如片剂、胶囊、囊片、丸剂、囊形片(gel caps)、锭剂(troches)、分散剂、悬浮剂、溶液、糖浆剂、颗粒剂、珠剂、透皮贴剂、凝胶剂、粉末、丸粒、乳浆剂(magmas)、锭剂(lozenges)、乳膏、糊剂、膏药、洗剂、片剂(discs)、栓剂、用于经鼻或口服施用的液体喷雾剂、用于吸入的干粉或雾化制剂、用于膀胱内施用的组合物和制剂等。应当理解，本文所述的制剂和组合物不限于本文描述的特定制剂和组合物。
口服施用
对于口服施用，特别合适的是片剂、锭剂、液体、滴剂、栓剂、或胶囊、囊片和囊形片。可以根据本领域已知的任何方法来制备预期用于口服使用的组合物，并且这种组合物可以包含选自适合用于制造片剂的惰性、无毒、药学上的赋形剂的一种或多种剂。这种赋形剂包括例如惰性稀释剂，如乳糖；制粒剂和崩解剂，如玉米淀粉；结合剂，如淀粉；和润滑剂，如硬脂酸镁。片剂可以是未被涂覆的或者它们可以通过已知技术进行涂覆而雅致(elegance)或是延迟活性成分的释放。口服制剂也可呈现为硬的明胶胶囊，其中活性成分与惰性稀释剂混合。
对于口服施用，本文所述的化合物(一种或多种)可以是通过常规手段与药学上可接受的赋形剂如结合剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如，乙醇酸淀粉钠)；或润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠)制备的片剂或胶囊的形式。如果需要，可以使用合适的方法和包衣材料如可获得自Colorcon,West Point,Pa.(例如，OPADRY
肠胃外施用
对于肠胃外施用，如本文所述的化合物可配制成用于注射或输注，例如，静脉内、肌内或皮下注射或输注，或用于以弹丸剂量施用和/或连续输注。可使用油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液，任选地含有其它配制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
本文所述的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可根据本领域已知的技术，使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中可以使用的是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。无菌固定油通常被用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油双酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备可注射剂，天然的药学上可接受的油如橄榄油或蓖麻油尤其是其聚氧乙烯化形式也可用于制备可注射剂。这些油溶液或悬浮液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，如Ph.Helv或类似的醇。
另外的施用形式
适合与本文描述的化合物(一种或多种)和组合物一起使用的另外的剂型包括如在美国专利号6,340,475；6,488,962；6,451,808；5,972,389；5,582,837；和5,007,790中描述的剂型。适合与本文描述的化合物(一种或多种)和组合物一起使用的另外的剂型还包括如在美国专利申请号20030147952；20030104062；20030104053；20030044466；20030039688；和20020051820中描述的剂型。适合与本文描述的化合物(一种或多种)和组合物一起使用的另外的剂型还包括在PCT申请号WO 03/35041；WO 03/35040；WO 03/35029；WO 03/35177；WO 03/35039；WO 02/96404；WO 02/32416；WO 01/97783；WO 01/56544；WO01/32217；WO 98/55107；WO 98/11879；WO 97/47285；WO 93/18755；和WO 90/11757中描述的剂型。
控释制剂和药物递送系统
在某些实施方式中，本文描述的制剂可以是但不限于短期的、快速失效的(rapid-offset)，以及受控的，例如，持续释放、延迟释放和脉冲释放制剂。
术语持续释放在其常规意义上是指可在延长的时间段内逐渐释放药物的药物制剂，尽管不一定，但在延长的时间段内可导致药物的血液水平基本恒定。该时间段可以长达一个月或更长时间，并且应该是长于以弹丸形式所施用剂的相同量的释放。
为了持续释放，可以将化合物与合适的聚合物或疏水材料一起配制，聚合物或疏水材料为化合物提供持续释放特性。由此，与本文所述方法(一种或多种)一起使用的化合物可以以微粒形式，例如通过注射施用，或者以晶片或圆盘形式通过植入施用。
在某些情况下，可使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、或微球或其组合，将所使用的剂型提供为是对其中一种或多种活性成分的缓释或控释，从而提供不同比例下所期望的释放分布(曲线，profile)。本领域普通技术人员已知的合适的控释制剂，包括本文所述的控释制剂，可以容易地被选择与本文所述的药物组合物一起使用。因此，本文所述的组合物和剂型涵盖适于口服施用的单个单位剂型，如适于控释的片剂、胶囊、囊形片和囊片。
大多数控释药物产品都有一个共同的目标，即与其非受控的对应物所达到的目标相比改善药物疗法。理想情况下，最佳设计的控释制剂在医学治疗中的使用的特征在于使用最少的药物物质在最短的时间内治愈或控制状况。控释制剂的优点包括延长药物活性、降低剂量频率、和提高患者依从性。此外，控释制剂可用于影响起效时间或其它特征，如药物的血液浓度，从而影响副作用的发生。
大多数控释制剂被设计成最初是释放一定量的药物，迅速产生所期望的治疗效果，然后逐渐并持续释放其它量的药物，以在延长的时间段内保持这种水平的治疗效果。为了维持体内药物的恒定水平，药物必须以将代替身体所代谢和由其排泄的药物量的速率从剂型中释放出来。
活性成分的控释可由各种诱导项刺激，例如pH、温度、酶、水、或其它生理条件或化合物。术语“控释组分”在本文中被定义为一种或多种化合物，包括但不限于聚合物、聚合物基质、凝胶、可渗透膜、脂质体、或微球或促进活性成分控释的其组合。在一个实施方式中，使用缓释制剂将本文所述的化合物(一种或多种)单独地或与另一药剂组合地施用于患者。在一个实施方式中，使用缓释制剂将本文所述的化合物(一种或多种)单独地或与另一药剂组合地施用于患者。
术语延迟释放在本文中在其常规意义上用于指代在药物施用后的一定延迟之后提供药物的初始释放的药物制剂，并且尽管不是必须的，但是可以包括从约10分钟上至约12小时。
术语脉冲释放在本文中在其常规意义上用于指代以药物施用后产生脉冲血浆分布的方式提供药物释放的药物制剂。
术语立即释放在其常规意义上用于指代在药物施用后立即提供释放药物的药物制剂。
如本文所使用的，短期是指在药物施用之后的任何时间段，至多并且包括在药物施用之后约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时、约40分钟、约20分钟、或约10分钟、和其任意或全部的完整增量或部分增量。
如本文所使用的，快速失效是指在药物施用之后的任何时间段，至多并且包括约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时、约40分钟、约20分钟、或约10分钟、和其任意及全部的完整增量或部分增量。
给药
本文所述化合物的治疗有效量或剂量取决于患者的年龄、性别和体重、患者当前医疗状况以及所治疗患者的疾病或障碍的进展。熟练的技术人员能够根据这些和其它因素确定适当的剂量。
本文所述化合物的合适剂量可在每天约0.01mg至约5000mg的范围内，诸如每天约0.1mg至约1000mg，例如每天约1mg至约500mg，如每天约5mg至约250mg。该剂量可单次剂量或多次剂量施用，例如每天1至4次或更多次。当使用多次剂量时，各剂量的量可以相同或者可以不同。例如，每天1mg的剂量可作为两个0.5mg剂量施用，剂量间的间隔约12小时。
应当理解，在非限制性实例中，每天给药的化合物的量可以每天、每隔一天、每2天、每3天、每4天、或每5天施用一次。例如，每隔一天施用一次，可以在星期一开始5mg的每日剂量，在星期三施用第一个随后5mg的每日剂量，在星期五施用第二个随后5mg的每日剂量，以此类推。
在患者的情形确实改善的情况下，在医生判断后，任选地继续给予本文所述的化合物(一种或多种)；可选地，暂时减少所施用药物的剂量或暂停所施用药物的剂量一段时间(即“药物假期”)。药物假期的长度任选地在2天与1年之间变化，仅作为示例，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天、或365天。药物假期过程中的剂量减少包括10％-100％，仅作为示例，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或100％。
一旦患者的状况有所改善，必要时施用维持剂量。随后，将施用剂量或施用频率或两者降低至保持经改善的疾病的水平。在某些实施方式中，当症状和/或感染复发时，患者需要长期间歇治疗。
本文所述的化合物可配制成单位剂型。术语“单位剂型”是指适于作为接受治疗的患者的单位剂量的物理上离散的单位，其中每个单位含有经计算以产生所期望的治疗效果的预定量的活性材料，任选地与合适的药物载体相结合。单位剂型可用于单次每日剂量或多次每日剂量中的一次(例如，每天约1至4次或更多次)。当使用多次每日剂量时，各剂量的单位剂型可以相同或者可以不同。
任选地在细胞培养物或实验动物中确定此类治疗方案的毒性和治疗功效，包括但不限于测定LD
本领域技术人员将认识到或能够仅使用常规实验来确定本文所述的特定程序、实施方式、权利要求和实例的许多等同内容。此类等同内容被视为在本公开的范围内并由本公开所附的权利要求涵盖。例如，应当理解，利用本领域所认知的可选方案并且仅使用常规实验对反应条件包括但不限于反应时间、反应大小/体积、和实验试剂如溶剂、催化剂、压力、大气条件(例如，氮气氛)和还原剂/氧化剂的修改是在本申请的范围内的。
应当理解，在本文提供了值和范围的所有部分中，这些值和范围所涵盖的所有值和范围都意味着涵盖在本公开的范围内。此外，本申请还考虑到了落入这些范围内的所有值以及值的范围的上限或下限。
以下实例进一步示例了本公开的各个方面。然而，它们绝不是对本文阐述的本公开的教导或公开的限制。
实验实施例
现在参考以下实施例描述本公开。这些实施例仅供示例之用，且本公开不应被解释为仅限于这些实施例，而应被解释为涵盖由于本文所提供的教导而变得明显的任何以及所有的变型。
无需进一步描述，相信本领域普通技术人员能够利用前面的描述和下面的示例性实例制备和使用本公开的化合物并实施所要求保护的方法。因此，以下工作实例指出了本公开的具体实施方式，并且不应被解释为以任何方式限制本公开的其余部分。
现在在本申请中描述本实验实施例中所呈现的实验中使用的材料和方法。
图11A-11B示例了ASGPRBM基团的非限制性合成。
图12A-12C示例了某些ASGPRBM基团的非限制性合成。该实例公开了非限制性Cbz保护基团，但该合成可利用本领域技术人员已知的任意其它适当的保护基团来执行。各中间体和/或终产物中的保护基团(一个或多个)在适当时可被脱保护。
图13A-13L示例了某些ASGPRBM基团的非限制性合成。该实例公开了非限制性Cbz保护基团，但该合成可利用本领域技术人员已知的任意其它适当的保护基团来执行。各中间体和/或终产物中的保护基团(一个或多个)在适当时可被脱保护。
图14A-14O示例了某些ASGPRBM基团的非限制性合成。该实例公开了非限制性Cbz保护基团，但该合成可利用本领域技术人员已知的任意其它适当的保护基团来执行。各中间体和/或终产物中的保护基团(一个或多个)在适当时可被脱保护。
图15示例了允许用叠氮基对抗体进行标记(衍生)(标记为Ab)的非限制性合成方案，其中pBpa代表对-苯甲酰基-苯丙氨酸。
图16示例了允许用含应变炔烃的基团标记(衍生)CRBM基团的非限制性合成方案。在某些非限制性实施方式中，任何含叠氮基的化合物(诸如但不限于图15所示的含叠氮基的化合物)都可与含应变炔烃的化合物(诸如但不限于图16所示的含应变炔烃的化合物)反应，以生成本公开的化合物。
列举的实施方式：
提供了以下列举的实施方式，其编号不应被理解成指定重要性的级别。
实施方式1提供了包括式(I)的化合物，或其盐、几何异构体、立体异构体、或溶剂化物：
[Ab]
其中：
Ab是与细胞外蛋白质结合的抗体；
CRBM是与受试者中的降解细胞的表面上的至少一种受体结合的细胞受体结合部分，借此(I)的结合导致细胞外蛋白质的内吞和降解；
每个CON独立地是将Ab与CRBM共价连接、将Ab与连接体共价连接、和/或将连接体与CRBM共价连接的键或基团；
连接体是价范围在1至15的基团；
k'是范围为1至15的整数；
h是范围为0至15的整数；
i是范围为0至15的整数；
h'是范围为0至15的整数；
j是范围为1至15的整数。
实施方式2提供了实施方式1的化合物，其中连接体的价是1、2或3。
实施方式3提供了实施方式1-2中任一个的化合物，其中k'是1、2或3。
实施方式4提供了实施方式1-3中任一个的化合物，其中j是1、2或3。
实施方式5提供了实施方式1-4中任一个的化合物，其中h是1、2或3。
实施方式6提供了实施方式1-5中任一个的化合物，其中h'是1、2或3。
实施方式7提供了实施方式1-6中任一个的化合物，其中i是1、2或3。
实施方式8提供了实施方式1-7中任一个的化合物，其中h、h'和i中的至少一个至少是1。
实施方式9提供了实施方式1-8中任一个的化合物，其中k'、j'、h、h'和i各自独立地是1、2或3。
实施方式10提供了实施方式1-9中任一个的化合物，其中k'是1，并且j'是1、2或3。
实施方式11提供了实施方式1-10中任一个的化合物，其是：
[Ab]—[CON]
实施方式12提供了实施方式1-11中任一个的化合物，其中降解细胞包括肝细胞。
实施方式13提供了实施方式1-12中任一个的化合物，其中CRBM是叶酸受体结合剂、甘露糖受体结合剂、甘露糖-6-磷酸(M6P)受体结合剂、低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1)受体结合剂、低密度脂蛋白受体(LDLR)结合剂、FcγRI受体结合剂、转铁蛋白受体结合剂、巨噬细胞清道夫受体结合剂、G-蛋白偶联受体结合剂、或脱唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)结合剂。
实施方式14提供了实施方式1-13中任一个的化合物，其中CRBM是：
(a)叶酸受体结合剂，包括叶酸、甲氨蝶呤、培美曲塞、或其生物活性片段中的至少一个；
(b)甘露糖受体结合剂，包括以下中的至少一个：
其中：X是S或O，R选自：
并且'n'的每次出现独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20；和
图1-7中示例的多聚分子；
(c)甘露糖-6-磷酸(M6P)受体结合剂，包括以下中的至少一个：
其中X是O或S，R
R
并且'n'的每次出现独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20；
图8中示例的多聚分子；
化合物，其选自：
化合物，其选自：
(d)低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1)受体结合剂，包括SEQ ID NO:1-9中的至少一个氨基酸序列；
(e)低密度脂蛋白受体(LDLR)结合剂，包括SEQ ID NO:10-35中的至少一个氨基酸序列；
(f)FcγRI受体结合剂，包括SEQ ID NO:36-52中的至少一个氨基酸序列；
(g)转铁蛋白受体结合剂，包括SEQ ID NO:53-59和67中的至少一个氨基酸序列；
(h)巨噬细胞清道夫受体结合剂，包括SEQ ID NO:60-65中的至少一个氨基酸序列；
(i)G-蛋白偶联受体结合剂，包括以下中的至少一个：
其中R的每次出现独立地是H或C
(j)脱唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)结合剂，包括：
其中：
X是长度为1-4个原子的连接体并且包括O、S、N(R
当X是长度为1个原子的连接体时，X是O、S、N(R
当X是长度为2个原子的连接体时，X的不超过1个原子是O、S、或N(R
当X是长度为3或4个原子的连接体时，X的不超过2个原子独立地是O、S、或N(R
其中R
R
R
R
-O-(CH
其中：
R
K是0、1、2、3、或4；
K'是1、2、3、或4；
R
R
R
-(CH
其中CYC选自：
其中：
用
L
R
其中：
R
R
R
或1-2个羟基取代的C
或
R
R
R
R
R
R
R
R
实施方式15提供了实施方式1-14的化合物，其中：
当X的长度为2个原子时，ASGPRBM中的X是-O-C(R
当X的长度为3个原子时，ASGPRBM中的X是-O-C(R
当X的长度为4个原子时，ASGPRBM中的X是-O-C(R
实施方式16提供了实施方式1-15中任一个的化合物，其中X是OCH
实施方式17提供了实施方式14-16中任一个的化合物，其中ASGPRBM包括结构：
实施方式18提供了实施方式14-17中任一个的化合物，其中ASGPRBM基团包括：
其中：
R
Z
Z
R
IM的每次出现独立地是0、1、2、3、4、5或6；
实施方式19提供了实施方式1-18中任一个的化合物，其中连接体是具有1-12个乙二醇残基的含聚乙二醇的连接体。
实施方式20提供了实施方式1-19中任一个的化合物，
其中连接体包括结构：
-CH
其中每一个R
其中每一个R
其中m是范围为1至15的整数；或
其中连接体包括结构
-[N(R′-(CH
其中R'是H或任选地用1-2个羟基取代的C
其中连接体包括结构：
-Z-D-Z'-，
其中：
Z和Z’各自独立地是键、-(CH
每一个R独立地是H、C
每一个R
每一个Y独立地是键、O、S、或N(R)；
每一个i独立地是0至100；
D是键、-(CH
X
j是范围为1至100的整数；
m'是范围为1至100的整数；
n是范围为1至100的整数；或
其中连接体包括结构：
-CH
其中连接体包括结构：
-PEG-CON-PEG-
其中每一个PEG独立地是含有1-12个乙二醇残基的聚乙二醇基团，并且CON是三唑基团
实施方式21提供了实施方式1-20中任一个的化合物，
其中CON包括结构：
其中CON包括结构：
-C(＝O)-N(R
其中每一个R
其中CON包括结构：
其中：
R
每一个M1独立地是1、2、3、或4；
每一个M2独立地是0、1、2、3、或4；
每一个M3独立地是0或1；并且
每一个R
其中CON包括结构：
实施方式22提供了实施方式1-21中任一个的化合物，其中细胞外蛋白质包括1-40-β-淀粉样蛋白、5’-核苷酸酶、活化的F9、F10、激活素受体样激酶1、α-甲胎蛋白、淀粉样蛋白、血管生成素2、血管生成素3、炭疽毒素、AOC3、AOC3(VAP-1)、炭疽杆菌、BAFF、β-淀粉样蛋白、c-Met、C1s、C242抗原、C5、CA-125、降钙素、降钙素基因相关肽、降钙素基因相关肽α、犬狼疮IL31、碳酸酐酶9(CA-IX)、CEA、CEA相关抗原、CEACAM5、CFD、CGRP、凝集因子A、凝血因子III、补体C5a、CSF1、MCSF、CSF2、达比加群、大肠杆菌志贺毒素1型、大肠杆菌志贺毒素2型、EGFL7、内毒素、episialin、FGF 23、纤维蛋白IIβ链、纤连蛋白额外结构域B、叶酸水解酶、GDF-8、明胶酶B、GMCSF、生长分化因子8、血凝素、血凝素HA、HGF、HIV-1、HNGF、Hsp90、人β-淀粉样蛋白、人分散因子受体激酶、人TNF、IFN-α、IFN-γ、IgE、IgE Fc区、IGF1、IGF2、IGHE、IL 17A、IL 17A和IL 17F、IL 20、IL-1、IL-12、IL-23、IL-13、IL-17、IL-1β、IL-22、IL-4、IL-5、IL-6、IL17A和IL17F、IL1A、IL2、IL23、IL23A、IL31RA、IL6、IL6R、IL9、ILGF2、甲型流感血凝素、甲型流感病毒血凝素、甲型流感病毒血凝素HA、干扰素γ、干扰素γ诱导蛋白、白细胞介素1α、白细胞介素13、白细胞介素17α、白细胞介素17α、TNF、白细胞介素17A、激肽释放酶、LOXL2、LRRC15、LTA、MASP-2、MCP-1、MIF、MST1R(又名RON)、MUC1、肌肉生长抑制素、NACP、NCA-90(粒细胞抗原)、神经凋亡调节蛋白酶1、NGF、NOGO-A、Notch 1、NRP1、oxLDL、PCSK9、PD-L1、磷脂酰丝氨酸、RANKL、RGMA、特异性顶部盘状底板反应蛋白3、RTN4、骨硬化蛋白、SDC1、血清淀粉样A蛋白、血清淀粉样蛋白P组分、SOST、金黄色葡萄球菌α毒素、tau蛋白、TFPI、TGFβ1、TGFβ2、TGFβ、TNFα、TROP-2、TSLP、VEGF-A、VEGF-A和Ang-2、VEGFA和VWF。
实施方式23提供了实施方式1-22中任一个的化合物，其中Ab是单克隆抗体。
实施方式24提供了实施方式1-23中任一个的化合物，其中抗体包括：阿巴伏单抗、阿泽奇单抗、阿达木单抗、阿杜那单抗、阿伐斯单抗、阿非莫单抗、阿莫罗布单抗、阿妥莫单抗、喷替酸阿妥莫单抗、安德利昔单抗、安卢珠单抗、阿西莫单抗、阿伐苏单抗、阿特朱单抗、Atidortoxumab、阿替奴单抗、阿维单抗、巴匹珠单抗、巴维妥昔单抗、贝利单抗、贝迈奇单抗、贝索单抗、贝伐珠单抗、比西单抗、比美吉珠单抗、、泊特埃单抗、伯考赛珠单抗、布雷库单抗、布雷奴单抗、柏达鲁单抗、布洛赛珠单抗、布隆妥珠单抗、布罗舒单抗、卡比利珠单抗、卡那单抗、坎妥珠单抗、雷坎妥珠单抗、卡普赛珠单抗、卡芦单抗、瑟妥珠单抗、阿姆白介素-2-瑟妥珠单抗、赛妥珠单抗、培塞利珠单抗、赛必妥单抗、克拉扎珠单抗、克利妥珠单抗、泰坦-克利妥珠单抗、康赛珠单抗、克雷内治单抗、德屈库单抗、地诺单抗、迪扎米珠单抗、地利伏单抗、多玛洛珠单抗、Dorlimomab、阿托度单抗、德瓦鲁单抗、度司妥单抗、艾库组单抗、埃巴单抗、依芬古单抗、埃迪鲁单抗、依来努单抗、艾西莫单抗、依米妥珠单抗、依马利尤单抗、艾米珠单抗、依诺珠单抗、伊匹莫单抗、西依匹莫单抗、Eptinezumab、厄瑞努单抗、依维苏单抗、依洛尤单抗、法瑞西单抗、法西努单抗、非扎奴单抗、非拉妥组单抗、福利木单抗、夫来库单抗、芬特妥珠单抗、瑞玛奈珠单抗、非苏木单抗、弗洛西单抗、夫卢维单抗、福拉奴单抗、伽奈珠单抗、更汀芦单抗、伽妥珠单抗、格迪伏单抗、吉伏组单抗、瑾司鲁、吉妥昔单抗、戈利木单抗、Gosuranemab、古赛奇尤单抗、依达赛珠单抗、伊戈伏单抗、尹马鲁单抗、Indatuximab、雷英妥昔单抗、英夫利昔单抗、艾司妥单抗、伊珠单抗、拉贝珠单抗、拉妥珠单抗、兰帕单抗、拉那鲁单抗、兰度戈组单抗、来瑞组单抗、来马索单抗、Lendalizumab、仑兹鲁单抗、乐地单抗、来索伏单抗、利戈组单抗、洛德昔单抗、洛克韦单抗、鲁吉珠单抗、马塔西单抗、美泊利单抗、美替木单抗、米吉珠单抗、Nacolomab、他那可单抗、那美芦单抗、纳那妥单抗、那维单抗、那昔妥单抗、奈巴库单抗、奈莫利珠单抗、NEOD、奈瑞莫单抗、奈伐苏单抗、尼塔奇单抗、诺非单抗、巯诺莫单抗、奥托萨昔单抗、奥来鲁单抗、奥仑达利珠单抗、奥洛珠单抗、奥马珠单抗、OMS、奥纳妥珠单抗、奥戈伏单抗、奥替单抗、Otilimab、奥扎尼珠单抗、奥利组单抗、帕沙妥珠单抗、帕考珠单抗、帕索妥昔单抗、帕替利单抗、培马单抗、派拉克珠单抗、培克珠单抗、普鲁单抗、泊奈组单抗、Prasinezumab、瑞托萨昔单抗、奎利珠单抗、雷曲妥单抗、拉潘昔单抗、雷奈维单抗、雷珠单抗、依库珠单抗、瑞西巴库、REGN-EB、壬托鲁单抗、瑞利珠单抗、利妥木单抗、瑞莎珠单抗、若奇单抗、罗莫单抗、罗利珠单抗、洛曼妥珠单抗、沙西妥珠单抗、赛妥珠单抗、沙马妥单抗、维汀-沙马妥单抗、Sarilumab、苏金单抗、瑟托萨昔单抗、Setrusumab、西法木单抗、司妥昔单抗、辛妥珠单抗、西鲁库单抗、索非妥珠单抗、索非妥珠单抗、维汀-索非妥珠单抗、苏兰珠单抗、松妥组单抗、司他莫鲁单抗、硫索单抗、苏替莫单抗、苏维珠单抗、苏托舒单抗、他巴单抗、替组单抗、替他珠单抗、他利珠单抗、他尼珠单抗、特非珠单抗、Telimomab、阿替莫单抗、特西度鲁单抗、特折鲁单抗、替布利珠单抗、替拉珠单抗、替莫鲁单抗、替索妥单抗、维汀-替索妥单抗、曲罗芦单抗、曲戈卢单抗、乌索单抗、乌司奴单抗、伐努赛珠单抗、瓦帕西单抗、伐利苏单抗、维帕莫单抗、维森单抗、沃巴利珠单抗、伏那吉珠单抗、或珍妥珠单抗。
实施方式25提供了药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的赋形剂和至少一种实施方式1-24中任一个的化合物。
实施方式26提供了实施方式25的药物组合物，其还包含另一种治疗活性化合物。
实施方式27提供了治疗受试者中的疾病或障碍的方法，所述方法包括施用治疗有效量的至少一种实施方式1-24中任一个的化合物和/或至少一种实施方式25-26中任一个的药物组合物。
实施方式28提供了实施方式27的方法，其中疾病或障碍包括自身免疫性疾病、癌症、或炎症。
实施方式29提供了实施方式28的方法，其中自身免疫性疾病包括阿狄森氏病、1、2和3型自身免疫性多内分泌腺病综合征(APS)、自身免疫性胰腺炎(AIP)、1型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、奥德甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性卵巢炎、子宫内膜异位症、自身免疫性睾丸炎、斯耶格伦氏综合征、自身免疫性肠病、乳糜泻、克罗恩病、显微镜下结肠炎、溃疡性结肠炎、自体磷脂综合征(APlS)、再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性淋巴细胞增生性综合征、自身免疫性嗜中性白细胞减少症、自身免疫性血小板减少性紫癜、冷凝集素病、基本混合性冷球蛋白血症、伊凡斯综合征、恶性贫血、纯红细胞发育不良、血小板减少症、痛性肥胖症、成人斯蒂尔病、强直性脊柱炎、CREST综合征、药物性狼疮、与点炎症相关的关节炎、嗜酸性筋膜炎、费尔蒂综合征、AgG4相关疾病、青少年关节炎、莱姆病(慢性)、混合性结缔组织病(MCTD)、复发性风湿病、帕罗综合征、Parsonage-Turner综合征、银屑病关节炎、反应性关节炎、复发性多软骨炎、腹膜后纤维变性、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、施尼茨勒综合征、系统性红斑狼疮、未分化结缔组织病(UCTD)、皮肌炎、纤维肌痛、肌炎、包涵体肌炎、重症肌无力、神经性肌强直、副肿瘤性小脑变性、多发性肌炎、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、急性运动性轴索神经病、抗NMDA受体脑炎、Balo同心圆性硬化、比克斯塔夫脑炎、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、吉兰-巴雷综合症、桥本脑病、原发性炎性脱髓鞘病、Lambert-Eaton肌无力综合征、多发性硬化症II型、Oshtoran综合征、与链球菌有关的小儿自身免疫性神经精神紊乱(PANDAS)、进行性炎性神经病、不安腿综合症、僵人综合症、Syndenham舞蹈病、横贯性脊髓炎、自身免疫性视网膜病、自身免疫性葡萄膜炎、科干综合征、Graves眼病、中间葡萄膜炎、木样结膜炎、摩尔氏溃疡、视神经脊髓炎、眼阵挛肌阵挛综合征、视神经炎、巩膜炎、Susac综合征、交感性眼病、托-亨二氏综合征、自身免疫性内耳疾病(AIED)、美尼尔病、贝切特病、嗜酸性肉芽肿血管炎(EGPA)、巨细胞动脉炎、肉芽肿性多血管炎(GPA)、IgA血管炎(IgAV)、川崎病、白细胞破坏性脉管炎、狼疮性血管炎、类风湿性血管炎、显微下多血管炎(MPA)、结节性多动脉炎(PAN)、风湿性多肌痛、荨麻疹性血管炎、血管炎、原发性免疫缺陷、慢性疲劳综合征、复杂性区域性疼痛综合征、嗜酸细胞食管炎、胃炎、间质性肺病、POEMS综合征、雷诺综合征、原发性免疫缺陷、或坏疽性脓皮病。
实施方式30提供了实施方式28的方法，其中癌症包括前列腺癌、转移性前列腺癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、膀胱癌、肾癌、脑/CNS癌、头颈癌、喉咙癌、霍奇金病、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、尤因肉瘤、小细胞肺癌、绒毛膜癌、横纹肌肉瘤、维尔姆斯瘤、成神经细胞瘤、毛发细胞白血病、口/咽癌、食管癌、喉癌、肾癌、或淋巴瘤。
实施方式31提供了实施方式28的方法，其中炎症包括炎性神经退行性疾病、免疫反应受损引起炎症的疾病、慢性炎性疾病、高血糖症、糖尿病(I和II)、胰岛β细胞死亡和相关的高血糖症、肝病、肾病、心血管疾病、肌肉退化和萎缩、低度炎症、痛风、矽肺、动脉粥样硬化以及相关状况、中风和脊髓损伤、或动脉硬化。
实施方式32提供了实施方式27-31中任一个的方法，其中受试者被进一步施用治疗或预防所述疾病或障碍的至少一种另外的治疗剂。
实施方式33提供了实施方式27-32中任一个的方法，其中受试者是哺乳动物。
实施方式34提供了实施方式27-33中任一个的方法，其中受试者是人。
特此通过引用将本文引用的每项专利、专利申请、和出版物的公开内容以其整体并入本文。虽然已经参考具体实施方式公开了本公开内容，但显而易见，本领域技术人员可以在不脱离本公开的真正精神和范围的情况下设计本公开的其它实施方式和变体。所附权利要求旨在被解释为包括所有此类实施方式和等效变体。
序列表
<110> 耶鲁大学
<120> 作为通过细胞受体的分子降解剂的工程改造的抗体
<130> 047162-7249WO1(01243)
<150> US 62/913,679
<151> 2019-10-10
<160> 67
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-乙酰化的
<220>
<221> misc_feature
<222> (11)..(11)
<223> Xaa =正亮氨酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (17)..(17)
<223> 末端是C(=O)NH2
<400> 1
Val Lys Phe Asn Lys Pro Phe Val Phe Leu Xaa Ile Glu Gln Asn Thr
1 5 10 15
Lys
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 2
Val Lys Phe Asn Lys Pro Phe Val Phe Leu Met Ile Glu Gln Asn Thr
1 5 10 15
Lys
<210> 3
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 3
Thr Trp Pro Lys His Phe Asp Lys His Thr Phe Tyr Ser Ile Leu Lys
1 5 10 15
Leu Gly Lys His
20
<210> 4
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 4
Thr Phe Phe Tyr Gly Gly Ser Arg Gly Lys Arg Asn Asn Phe Lys Thr
1 5 10 15
Glu Glu Tyr
<210> 5
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 5
Leu Arg Lys Leu Arg Lys Arg Leu Leu Arg Asp Ala Asp Asp Leu Leu
1 5 10 15
Arg Lys Leu Arg Lys Arg Leu Leu Arg Asp Ala Asp Asp Leu
20 25 30
<210> 6
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 6
Thr Glu Glu Leu Arg Val Arg Leu Ala Ser His Leu Arg Lys Leu Arg
1 5 10 15
Lys Arg Leu Leu
20
<210> 7
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 7
Glu Ala Lys Ile Glu Lys His Asn His Tyr Gln Lys
1 5 10
<210> 8
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 8
Glu Ala Lys Ile Glu Lys His Asn His Tyr Gln Lys Gln Leu Glu Ile
1 5 10 15
Ala His Glu Lys Leu Arg
20
<210> 9
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 9
Thr Phe Phe Tyr Gly Gly Ser Arg Gly Lys Arg Asn Asn Phe Lys Thr
1 5 10 15
Glu Glu Tyr
<210> 10
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> D-氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(8)
<223> Cys和Pen形成环
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> Xaa = 噻唑烷4-羧酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = 青霉胺
<400> 10
Cys Met Xaa Arg Leu Arg Gly Xaa
1 5
<210> 11
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(8)
<223> Cys和Cys形成环
<400> 11
Cys Met Pro Arg Leu Arg Gly Cys
1 5
<210> 12
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(9)
<223> Cys和Cys形成环
<400> 12
His Leu Asp Cys Met Pro Arg Gly Cys Phe Arg Asn
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(9)
<223> Cys和Cys形成环
<400> 13
Cys Gln Val Lys Ser Met Pro Arg Cys
1 5
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<220>
<223> 化学合成的
<220>
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<222> (1)..(9)
<223> Cys和Cys形成环
<400> 14
Cys Thr Thr Pro Met Pro Arg Leu Cys
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(9)
<223> Cys和Cys形成环
<400> 15
Cys Lys Ala Pro Gln Met Pro Arg Cys
1 5
<210> 16
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(9)
<223> Cys和Cys形成环
<400> 16
Cys Leu Asn Pro Ser Met Pro Arg Cys
1 5
<210> 17
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 17
Cys Leu Val Ser Ser Met Pro Arg Cys
1 5
<210> 18
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(9)
<223> Cys和Cys形成环
<400> 18
Cys Leu Gln Pro Met Pro Arg Leu Cys
1 5
<210> 19
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(9)
<223> Cys和Cys形成环
<400> 19
Cys Pro Val Ser Ser Met Pro Arg Cys
1 5
<210> 20
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(9)
<223> Cys和Cys形成环
<400> 20
Cys Gln Ser Pro Met Pro Arg Leu Cys
1 5
<210> 21
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(9)
<223> Cys和Cys形成环
<400> 21
Cys Leu Thr Pro Met Pro Arg Leu Cys
1 5
<210> 22
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(12)
<223> Cys和Cys形成环
<400> 22
Asp Ser Gly Leu Cys Met Pro Arg Leu Arg Gly Cys Asp Pro Arg
1 5 10 15
<210> 23
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 23
Thr Pro Ser Ala His Ala Met Ala Leu Gln Ser Leu Ser Val Gly
1 5 10 15
<210> 24
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-乙酰化的
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(12)
<223> Cys和Cys形成环
<220>
<221> misc_feature
<222> (15)..(15)
<223> 末端是C(=O)NH2
<400> 24
Asp Ser Gly Leu Cys Met Pro Arg Leu Arg Gly Cys Asp Pro Arg
1 5 10 15
<210> 25
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(8)
<223> Cys和Cys形成环
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-丙酰化的
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> 末端是C(=O)NH2
<400> 25
Cys Met Pro Arg Leu Arg Gly Cys
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(8)
<223> Cys和Cys形成环
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-丙酰化的 D-氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> 末端是C(=O)NH2
<400> 26
Cys Met Pro Arg Leu Arg Gly Cys
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(8)
<223> Cys和Pen形成环
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-丙酰化的 D-氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> Xaa = 噻唑烷-4-羧酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = 青霉胺
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> 末端是C(=O)NH2
<400> 27
Cys Met Xaa Arg Leu Arg Gly Xaa
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(7)
<223> Cys和Cys形成环
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-乙酰化的
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<223> 末端是C(=O)NH2
<400> 28
Cys Met Pro Arg Leu Gly Cys
1 5
<210> 29
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(8)
<223> Cys和Cys形成环
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-乙酰化的D-氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> 末端是C(=O)NH2
<400> 29
Cys Met Pro Arg Leu Arg Gly Cys
1 5
<210> 30
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-乙酰化的
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xaa = 青霉胺
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(9)
<223> Pen和Cys形成环
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> Xaa = 噻唑烷-4-羧酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> 末端是C(=O)NH2
<400> 30
Asp Xaa Met Xaa Arg Leu Arg Gly Cys
1 5
<210> 31
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-丙酰化的D-氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(8)
<223> Cys和Pen形成环
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> Xaa = 噻唑烷-4-羧酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa =青霉胺, 末端是C(=O)NH2
<400> 31
Cys Met Xaa Arg Leu Arg Gly Xaa
1 5
<210> 32
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-丙酰化的D-氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(8)
<223> Cys和Pen形成环
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> Xaa = 噻唑烷-4-羧酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = 肌氨酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = 青霉胺, 末端是C(=O)NH2
<400> 32
Cys Met Xaa Arg Leu Arg Xaa Xaa
1 5
<210> 33
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-丙酰化的D-氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(8)
<223> Cys和Cys形成环
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> Xaa = 哌啶基（Pipecolic group）
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = 肌氨酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> 末端是C(=O)NH2
<400> 33
Cys Met Xaa Arg Leu Arg Xaa Cys
1 5
<210> 34
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(8)
<223> Cys和Pen形成环
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-丙酰化的D-氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> Xaa = 哌啶基
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = 青霉胺, 末端是C(=O)NH2
<400> 34
Cys Met Xaa Arg Leu Arg Gly Xaa
1 5
<210> 35
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-丙酰化的 D-氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(8)
<223> Cys和Pen形成环
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> Xaa = 哌啶基
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = 肌氨酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = 青霉胺, 末端是C(=O)NH2
<400> 35
Cys Met Xaa Arg Leu Arg Xaa Xaa
1 5
<210> 36
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(13)
<223> Cys和Cys形成环
<400> 36
Thr Asp Thr Cys Leu Met Leu Pro Leu Leu Leu Gly Cys Asp Glu Glu
1 5 10 15
<210> 37
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(13)
<223> Cys和Cys形成环
<400> 37
Asp Pro Ile Cys Trp Tyr Phe Pro Arg Leu Leu Gly Cys Thr Thr Leu
1 5 10 15
<210> 38
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(13)
<223> Cys和Cys形成环
<400> 38
Trp Tyr Pro Cys Tyr Ile Tyr Pro Arg Leu Leu Gly Cys Asp Gly Asp
1 5 10 15
<210> 39
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(13)
<223> Cys和Cys形成环
<400> 39
Gly Asn Ile Cys Met Leu Ile Pro Gly Leu Leu Gly Cys Ser Tyr Glu
1 5 10 15
<210> 40
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(13)
<223> Cys和Cys形成环
<400> 40
Val Asn Ser Cys Leu Leu Leu Pro Asn Leu Leu Gly Cys Gly Asp Asp
1 5 10 15
<210> 41
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(13)
<223> Cys和Cys形成环
<400> 41
Thr Pro Val Cys Ile Leu Leu Pro Ser Leu Leu Gly Cys Asp Thr Gln
1 5 10 15
<210> 42
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(13)
<223> Cys和Cys形成环
<400> 42
Thr Val Leu Cys Ser Leu Trp Pro Glu Leu Leu Gly Cys Pro Pro Glu
1 5 10 15
<210> 43
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(13)
<223> Cys和Cys形成环
<400> 43
Thr Phe Ser Cys Leu Met Trp Pro Trp Leu Leu Gly Cys Glu Ser Leu
1 5 10 15
<210> 44
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(13)
<223> Cys和Cys形成环
<400> 44
Phe Gly Thr Cys Tyr Thr Trp Pro Trp Leu Leu Gly Cys Glu Gly Phe
1 5 10 15
<210> 45
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(13)
<223> Cys和Cys形成环
<400> 45
Ser Leu Phe Cys Arg Leu Leu Leu Thr Pro Val Gly Cys Val Ser Gln
1 5 10 15
<210> 46
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 46
His Leu Leu Val Leu Pro Arg Gly Leu Leu Gly Cys Thr Thr Leu Ala
1 5 10 15
<210> 47
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(13)
<223> Cys和Cys形成环
<400> 47
Thr Ser Leu Cys Ser Met Phe Pro Asp Leu Leu Gly Cys Phe Asn Leu
1 5 10 15
<210> 48
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(13)
<223> Cys和Cys形成环
<400> 48
Ser His Pro Cys Gly Arg Leu Pro Met Leu Leu Gly Cys Ala Glu Ser
1 5 10 15
<210> 49
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 49
Thr Ser Thr Cys Ser Met Val Pro Gly Pro Leu Gly Ala Val Ser Thr
1 5 10 15
Trp
<210> 50
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(13)
<223> Cys和Cys形成环
<400> 50
Lys Asp Pro Cys Thr Arg Trp Ala Met Leu Leu Gly Cys Asp Gly Glu
1 5 10 15
<210> 51
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(13)
<223> Cys和Cys形成环
<400> 51
Ile Met Thr Cys Ser Val Tyr Pro Phe Leu Leu Gly Cys Val Asp Lys
1 5 10 15
<210> 52
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(13)
<223> Cys和Cys形成环
<400> 52
Ile His Ser Cys Ala His Val Met Arg Leu Leu Gly Cys Trp Ser Arg
1 5 10 15
<210> 53
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 53
Cys Gly Gly Gly Pro Phe Trp Trp Trp Pro
1 5 10
<210> 54
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 54
Cys Gly Gly Gly His Lys Tyr Leu Arg Trp
1 5 10
<210> 55
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 55
Cys Gly Gly Gly Lys Arg Ile Phe Met Val
1 5 10
<210> 56
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 56
Cys Gly Gly Gly Lys Trp His Tyr Leu Arg
1 5 10
<210> 57
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 57
Thr His Arg Pro Pro Met Trp Ser Pro Val Trp Pro
1 5 10
<210> 58
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 58
Thr His Arg Pro Pro Met Trp Ser Pro Val Trp Pro
1 5 10
<210> 59
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 59
Thr His Arg Pro Pro Met Trp Ser Pro Val Trp Pro
1 5 10
<210> 60
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 60
Leu Ser Leu Glu Arg Phe Leu Arg Cys Trp Ser Asp Ala Pro Ala
1 5 10 15
<210> 61
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 61
Leu Glu Arg Phe Leu Arg Cys Trp Ser Asp Ala Pro Ala
1 5 10
<210> 62
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 62
Arg Phe Leu Arg Cys Trp Ser Asp Ala Pro Ala
1 5 10
<210> 63
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 63
Leu Arg Cys Trp Ser Asp Ala Pro Ala
1 5
<210> 64
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 64
Cys Trp Ser Asp Ala Pro Ala
1 5
<210> 65
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 65
Asp Trp Phe Lys Ala Phe Tyr Asp Lys Val Ala Glu Lys Phe Lys Glu
1 5 10 15
Ala Phe
<210> 66
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<220>
<221> misc_feature
<222> (10)..(10)
<223> Phe苯基用苯甲酰基对位取代
<400> 66
Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Glu Leu Phe Trp Cys Thr
1 5 10
<210> 67
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成的
<400> 67
His Ala Ile Tyr Pro Arg His
1 5