一种双苯噁唑酸的制备方法

技术领域

本发明涉及一种双苯噁唑酸的制备方法，属于农药化工技术领域。

背景技术

除草剂安全剂(Safener)又称为解毒剂和保护剂，可用来保护作物免受除草剂的药害，从而增加除草剂的安全性和改进杂草防除效果。除草剂安全剂可增强除草剂去除杂草的选择性，可以提高作物的耐药性、保护作物免受农药残留物的损害。其中,双苯噁唑酸(Ⅰ)是一种重要的除草剂安全剂，双苯噁唑酸的化学名称为4,5-二氢-5,5-二苯基-异噁唑-3-甲酸乙酯，CAS号为[163520-33-0]，是由安万特公司研究开发的除草剂安全剂，用来和除草剂复配，防除玉米田间的一年及常年生的杂草，广泛使用于拜尔和杜邦公司的相关产品中，具有广泛的市场，因此研究优化其合成具有重要意义。

对于双苯噁唑酸的制备，现阶段主要是利用1,1-二苯基乙烯和2-氯-2-肟基乙酸乙酯通过1,3-偶极环加成反应而得。专利DE4331448、中国专利CN103709113A、CN103172582A、CN1133038A、CN108440435A和“农药，2012，51(11)792-793，810”均使用2-氯-2-肟基乙酸乙酯和1,1-二苯基乙烯于不同溶剂和不同种类缚酸剂作用下制备双苯噁唑酸(反应路线1)，环加成一步收率差别较大，报道收率64-90％之间。

该方法所用原料1,1-二苯基乙烯和2-氯-2-肟基乙酸乙酯不易获得，成本较高。1,1-二苯基乙烯需要由溴苯经格氏反应得到苯基溴化镁、然后和苯乙酮加成、脱水制得。2-氯-2-肟基乙酸乙酯由2-氨基乙酸酯化制备2-氨基乙酸乙酯盐酸盐，然后和亚硝酸钠-盐酸作用得到。整体路线长，涉及格氏反应、重氮化反应，操作安全性差，废水量大。另外2-氯-2-肟基乙酸乙酯稳定性差，反应选择性差，杂质多，并且非成环杂质含量高，纯化困难，不利于绿色工业化生产。

综上所述，开发一种简单、安全环保、反应选择性高、副反应少、收率和纯度高的双苯噁唑酸工业化制备方法，对于双苯噁唑酸的制备和推广使用具有重要意义。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种双苯噁唑酸的制备方法。本发明制备方法简单，安全环保，成本低；所用原料稳定，反应选择性高，副反应少，目标产物收率和纯度高。

术语说明：

式Ⅱ化合物：二苯甲酮；

式Ⅲ化合物:4-氯-4,4-二苯基-2-氧代丁酸乙酯；

式Ⅰ化合物：双苯噁唑酸；

本说明书中，化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以结构式为依据。

本发明技术方案如下：

一种双苯噁唑酸的制备方法，包括步骤：

(1)于溶剂A中，在催化剂作用下，式Ⅱ化合物和丙酮酸乙酯经加成反应、盐酸酸化制备式Ⅲ化合物；

(2)于溶剂B中，在碱作用下，式Ⅲ化合物和羟胺盐经环化反应得到双苯噁唑酸I；

根据本发明优选的，步骤(1)所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙腈、1,2-二氯乙烷、碳数6至8的烷烃、苯、甲苯或二甲苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为2-7:1。

根据本发明优选的，步骤(1)中，所述催化剂为哌啶、4-二甲氨基吡啶、三正丁胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷(DABCO)、1,8-双二甲胺基萘、四甲基胍、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾中的一种或两种以上的组合；所述催化剂的质量为式Ⅱ化合物质量的0.5％-5.0％。

根据本发明优选的，步骤(1)中，所述丙酮酸乙酯和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.3):1。

根据本发明优选的，步骤(1)中，加成反应温度为50-120℃，优选为60-100℃。加成反应时间为2-10小时。

根据本发明优选的，步骤(1)中，所述酸化是使用盐酸酸化体系pH值至1-3。优选的，所述盐酸的质量浓度为20-35％。

根据本发明优选的，步骤(1)中，所述丙酮酸乙酯是以滴加的方式加入含有溶剂A、催化剂和式Ⅱ化合物的体系中。

根据本发明优选的，步骤(1)中，式Ⅱ化合物和丙酮酸乙酯经加成反应所得反应液的后处理方法包括步骤：向反应液中加入水和二氯甲烷，用盐酸调节体系pH值为1-3，分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏滤液回收溶剂，即得式Ⅲ化合物。

根据本发明优选的，步骤(2)中，所述溶剂B为甲醇、乙醇、碳数3至5的饱和一元醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或水中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B与式Ⅲ化合物的质量比为3-8:1。

根据本发明优选的，步骤(2)中，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钙、三乙胺、异丙基二乙胺、二异丙基乙胺或吡啶中的一种或两种以上的组合。

根据本发明优选的，步骤(2)中，所述羟胺盐为盐酸羟胺或硫酸羟胺。

根据本发明优选的，步骤(2)中，所述羟胺盐、碱与式Ⅲ化合物的摩尔比为(0.5-1.8):(1.0-3.0):1。

根据本发明优选的，步骤(2)中，所述环化反应温度为20-80℃，优选为30-60℃，最优选为40-55℃。环化反应时间为2-8小时。

根据本发明优选的，步骤(2)中，碱分批加入到反应体系中；优选的，碱分两次加入反应体系中。

根据本发明优选的，步骤(2)中，双苯噁唑酸I的制备方法包括步骤：将式Ⅲ化合物、羟胺盐和碱1溶于溶剂B中，20-80℃下进行环化反应；然后加入碱2，20-80℃下继续进行环化反应，即得双苯噁唑酸I；所述碱1、碱2均选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钙、三乙胺、异丙基二乙胺、二异丙基乙胺或吡啶中的一种或两种以上的组合，碱1和碱2的种类相同或不同，碱1和碱2的摩尔比为1:0.5-2，碱1和碱2用量之和与碱的用量相同。

根据本发明优选的，步骤(2)中，式Ⅲ化合物和羟胺盐经环化反应所得反应液的后处理方法包括步骤：将反应液过滤，滤饼经有机溶剂洗涤，合并滤液，蒸馏滤液回收有机溶剂，剩余物经重结晶即得双苯噁唑酸I。

本发明的方法描述为以下反应路线：

本发明的技术特点及有益效果：

1、本发明利用二苯甲酮和丙酮酸乙酯在催化剂作用下经加成反应，酸化制备4-氯-4,4-二苯基-2-氧代丁酸乙酯，然后和羟胺盐在碱作用下经环化反应得到双苯噁唑酸。所用原料价廉易得，工艺简洁安全，只需两步即可得到目标产物，三废产生量少，绿色环保；所用原料以及中间产物稳定，反应选择性高，副反应少，杂质产生少，目标产物收率和纯度高，收率可达88％，纯度可达99.9％，产品成本低，有利于双苯噁唑酸的绿色工业化生产。

2、本发明利用丙酮酸乙酯易于在碱性催化剂作用下形成碳负离子的特征，所形成的碳负离子和二苯甲酮经加成反应得到4-羟基-4,4-二苯基-2-氧代丁酸乙酯，4-位羟基为典型的苄基位叔醇，极易于和盐酸经酸化转化为氯原子，而得到4-氯-4,4-二苯基-2-氧代丁酸乙酯，反应活性高，选择性专一，由反应本质上保证了4-氯-4,4-二苯基-2-氧代丁酸乙酯的高纯度和高收率。

3、本发明利用4-氯-4,4-二苯基-2-氧代丁酸乙酯的2-位羰基的高活性，和碱游离羟胺盐所得羟胺发生反应，进而在碱的作用下发生分子内取代而完成环化反应。碱优选分批加入，碱依次中和羟胺盐、中和分子内取代所产生的氯化氢，既提供了足够的碱性，又避免了因为碱过量导致4-氯的水解副反应和羟胺氮原子取代副反应，选择性高，保证了双苯噁唑酸的高纯度和高收率。

具体实施方式

以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。

实施例所用原料和试剂均为市售产品。

实施例中所述“％”均为质量百分比，特别说明的除外。实施例中所述收率均指摩尔收率。

实施例1：4-氯-4,4-二苯基-2-氧代丁酸乙酯(Ⅲ)的制备

向带有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的2000毫升四口烧瓶中，加入400克四氢呋喃，182.2克(1摩尔)二苯甲酮，5.0克DBU，加热，于60-65℃之间，由恒压滴液漏斗滴加139.5克(1.2摩尔)丙酮酸乙酯和200克四氢呋喃的混合溶液，3小时滴加完毕。此后，60-65℃搅拌反应3小时。冷却至20-25℃，加入300克水，400克二氯甲烷，用30％盐酸调节体系pH值为2，分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次200克，合并有机相，用20克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，蒸馏滤液回收二氯甲烷和四氢呋喃，得到293.4克4-氯-4,4-二苯基-2-氧代丁酸乙酯(Ⅲ)，液相纯度为99.6％，收率92.6％。

所得产物的

1.33(t,3H),4.17(s,2H),4.31(q,2H),7.23-7.38(m,10H).

实施例2：4-氯-4,4-二苯基-2-氧代丁酸乙酯(Ⅲ)的制备

向带有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的2000毫升四口烧瓶中，加入300克N,N-二甲基甲酰胺，182.2克(1摩尔)二苯甲酮，6.5克1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷，加热，于90-95℃之间，由恒压滴液漏斗滴加139.5克(1.2摩尔)丙酮酸乙酯和200克N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液，3小时滴加完毕。此后，95-100℃搅拌反应2小时。冷却至20-25℃，加入300克水，400克二氯甲烷，用30％盐酸调节体系pH值为2，分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次200克，合并有机相，用20克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，蒸馏滤液回收二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺，得到302.6克4-氯-4,4-二苯基-2-氧代丁酸乙酯(Ⅲ)，液相纯度为99.2％，收率95.5％。

实施例3：双苯噁唑酸(Ⅰ)的制备

向带有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的2000毫升四口烧瓶中，加入500克N,N-二甲基甲酰胺，158.5克(0.5摩尔)实施例1所得4-氯-4,4-二苯基-2-氧代丁酸乙酯(Ⅲ)，47.5克(0.68摩尔)盐酸羟胺，40.0克碳酸钾(0.29摩尔)，加热，于40-45℃之间，搅拌反应3小时。补加55.5克碳酸钾(0.4摩尔)，50-55℃之间，搅拌反应2小时。冷却至20-25℃，过滤，滤饼用N,N-二甲基甲酰胺洗涤两次，每次100克N,N-二甲基甲酰胺。合并滤液，蒸馏滤液回收N,N-二甲基甲酰胺，剩余物用350克甲基叔丁醚重结晶，得到132.8克双苯噁唑酸(Ⅰ)，液相纯度为99.9％，收率89.9％。

所得产物的

1.36(t,3H),3.28(s,2H),4.33(q,2H),7.22-7.37(m,10H).

实施例4：双苯噁唑酸(Ⅰ)的制备

向带有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的2000毫升四口烧瓶中，加入500克乙醇，158.5克(0.5摩尔)实施例2所得4-氯-4,4-二苯基-2-氧代丁酸乙酯(Ⅲ)，57.5克(0.35摩尔)硫酸羟胺，41.5克碳酸钾(0.3摩尔)，加热，于40-45℃之间，搅拌反应3小时。补加55.5克碳酸钾(0.4摩尔)，50-55℃之间，搅拌反应2小时，冷却至20-25℃，过滤，滤饼用乙醇洗涤两次，每次150克乙醇。合并滤液，蒸馏滤液回收乙醇，剩余物用350克甲基叔丁醚重结晶，得到135.6克双苯噁唑酸(Ⅰ)，液相纯度为99.6％，收率91.8％。

实施例5：双苯噁唑酸(Ⅰ)的制备

向带有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入150克乙醇，31.7克(0.1摩尔)实施例2所得4-氯-4,4-二苯基-2-氧代丁酸乙酯(Ⅲ)，10.5克(0.15摩尔)盐酸羟胺，12.0克(0.12摩尔)三乙胺，加热，于40-45℃之间，搅拌反应3小时。补加15.0克(0.11摩尔)碳酸钾，50-55℃之间，搅拌反应2小时，冷却至20-25℃，过滤，滤饼用乙醇洗涤两次，每次30克乙醇。合并滤液，蒸馏滤液回收乙醇，剩余物用120克甲基叔丁醚重结晶，得到27.2克双苯噁唑酸(Ⅰ)，液相纯度为99.8％，收率92.1％。

实施例6：4-氯-4,4-二苯基-2-氧代丁酸乙酯(Ⅲ)的制备

向带有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的2000毫升四口烧瓶中，加入600克四氢呋喃，182.2克(1摩尔)二苯甲酮，5.0克DBU，139.5克(1.2摩尔)丙酮酸乙酯，加热，于60-65℃之间搅拌反应6小时。冷却至20-25℃，加入300克水，400克二氯甲烷，用30％盐酸调节体系pH值为2，分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次200克，合并有机相，用20克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，蒸馏滤液回收二氯甲烷和四氢呋喃，得到263.3克粘稠液体，液相外标法分析其中二苯甲酮含量为16.3％，4-氯-4,4-二苯基-2-氧代丁酸乙酯(Ⅲ)含量为73.7％，液相外标收率77.6％(以实际参与反应的二苯甲酮计算)。

由本实施例可知，丙酮酸乙酯的加入方式影响该步收率和产品纯度，如果丙酮酸乙酯一次性加入，会产生丙酮酸乙酯在碱性催化剂作用的自身缩合反应，降低了二苯甲酮的转化率，使反应选择性降低，产品收率和纯度降低。

实施例7：双苯噁唑酸(Ⅰ)的制备

向带有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入150克乙醇，31.7克(0.1摩尔)实施例2所得4-氯-4,4-二苯基-2-氧代丁酸乙酯(Ⅲ)，10.5克(0.15摩尔)盐酸羟胺，12.0克(0.12摩尔)三乙胺，15.0克(0.11摩尔)碳酸钾，加热，于40-45℃之间，搅拌反应3小时，然后50-55℃之间，搅拌反应2小时，冷却至20-25℃，过滤，滤饼用乙醇洗涤两次，每次30克乙醇。合并滤液，蒸馏滤液回收乙醇，剩余物用120克甲基叔丁醚重结晶，得到20.1克双苯噁唑酸(Ⅰ)，液相纯度为97.3％，收率68.1％。

由本实施例可知，碱的加入方式影响该步收率和产品纯度，如果碱一次性加入，在中和羟胺盐后，剩余的碱会导致4-位氯原子的水解副反应和羟胺氮原子取代副反应，不利于环化反应的进行，导致产品收率和纯度降低。