载药稀土MOF改性的可注射型磷酸钙骨水泥的制备及其产品和应用

技术领域

本发明涉及一种生物医用材料技术领域的方法，具体是一种载药稀土MOF纳米颗粒改性的可注射型磷酸钙骨水泥的制备方法及其产品和应用。

背景技术

在临床应用中，载药的骨水泥在治疗由癌症引起的骨缺损有良好表现，通常将包载抗癌药物的骨水泥植入骨缺损部位，进行癌症的化学治疗。在微创手术的材料显像和后续药物靶向示踪过程中，荧光跟踪是一个十分重要的途径，选择合适的生物荧光探针尤为重要。目前应用最广泛的生物荧光探针材料主要为有机染料和半导体量子点。其中，有机染料发光性质不稳定，半导体量子点有良好的发光性能，但生物毒性较大。稀土上转换荧光纳米材料由于其独特的光学和生物学性质，在生物医学应用中有巨大潜力。同时，磁共振成像也是肿瘤放射诊断的常用手段，合适的造影剂对提高检测灵敏度和信号特异性有重要意义。纳米稀土MOF是一种基于稀土纳米颗粒的金属框架材料，具有上转换发光特性、磁学性质和配位金属载药框架，其独特的特性和结构可以将肿瘤靶向、分子成像和载药治疗功能结合在一起，有助于开发用于诊断和治疗的纳米载药体系。

发明内容

本发明目的在于提供一种载药稀土MOF纳米颗粒改性的可注射型磷酸钙骨水泥的制备方法。

本发明的再一目的在于：提供一种上述方法制备的包裹IR780@硅质体产品。

本发明的又一目的在于：提供一种上述产品的应用。

本发明目的通过下述方案实现：一种载药稀土MOF改性的可注射型磷酸钙骨水泥的制备方法，利用分步合成法合成Eu, Gd 的稀土MOF纳米粒子；制备肿瘤靶向的高分子聚合物；制备肿瘤靶向稀土MOF纳米颗粒及抗肿瘤药物的负载；制备载药稀土MOF纳米颗粒改性的可注射型磷酸钙骨水泥，包括以下步骤：

（1）Eu、Gd的稀土MOF纳米粒子制备：

将对苯二甲酸H

（2）制备肿瘤靶向的高分子聚合物：

将N-异丙基丙烯酰胺（NIPAM），三硫代碳酸酯（DATC），偶氮二异丁腈（AIBN）按300：3：1的摩尔比，在氮气氛围内溶于无水二氧六环中，其中，DATC作为链转移剂，AIBN作为引发剂，反应物在65℃温度下，油浴搅拌加热24 h，得到PNIPAM-DATC，再与N-羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯（NAOS）以质量比10：3进行可逆加成-断裂链转移聚合（RAFT）反应，AIBN作为引发剂，整个反应在氮气氛围内进行，反应物在65℃温度下，油浴搅拌加热12~48 h，得到聚合物PNIPAM-DATC-PNAOS；将PNIPAM-DATC-PNAOS与肿瘤拮抗剂溶于二甲基亚砜（DMSO）中，加入三乙胺，室温下搅拌反应24 h，反应结束后将产物透析，冷冻干燥后，即获得接枝靶向抗肿瘤药物的高分子聚合物，记为PNIPAM-DATC-拮抗剂；

（3）载药肿瘤靶向稀土MOF纳米粒子制备：

将PNIPAM-DATC-拮抗剂与步骤（1）得到的稀土MOF纳米粒子在水中分散，加入小分子抗肿瘤药物，加入稀盐酸调节pH到4.5，氮气保护下室温搅拌反应24h，反应结束后将产物离心，固体颗粒室温下真空干燥，得到载药肿瘤靶向稀土MOF纳米粒子；

（4）载药稀土MOF纳米颗粒改性的可注射型磷酸钙骨水泥制备：

将上述纳米粒子与可注射型磷酸钙骨水泥固相粉末混合，与骨水泥固化液进行调和，即可得到载药稀土MOF纳米颗粒改性的可注射型磷酸钙骨水泥。

较优的，步骤（2）所述的肿瘤拮抗剂为具有羧基官能团的肿瘤靶向拮抗剂，如GnRHR受体拮抗剂（Cetrorelix）。

步骤（3）小分子抗肿瘤药物为水溶性肿瘤治疗药物。

步骤（4）所述的纳米粒子与骨水泥的混合比例为质量分数0.01-5%。

本发明提供一种载药稀土MOF改性的可注射型磷酸钙骨水泥，根据上述任一所述的方法制备得到。

本发明还提供了一种载药稀土MOF改性的可注射型磷酸钙骨水泥在制备基于骨科肿瘤靶向药物递送系统材料中的应用。

载药肿瘤靶向稀土MOF纳米颗粒的合成路线如下：

本发明制备了具有荧光上转换发光特性、磁学特性、载药能力的纳米稀土MOF颗粒，提出的骨水泥改性配方具有靶向显影能力和靶向药物递送能力，可用于针对骨科肿瘤的靶向治疗，同时进行骨缺损填充和修复。通过稀土元素的配位键结合肿瘤靶向聚合物分子，同时通过物理吸附负载小分子抗肿瘤药物，实现稀土MOF纳米颗粒的多功能性。

具体实施方式

以下实施例以发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围并不限于下述的实施例。

实施例1

一种载药稀土MOF改性的可注射型磷酸钙骨水泥，利用分步合成法合成Eu, GdMOF纳米粒子；制备肿瘤靶向的高分子聚合物；制备肿瘤靶向稀土MOF纳米颗粒及抗肿瘤药物的负载；制备载药稀土MOF纳米颗粒改性的可注射型磷酸钙骨水泥，按以下步骤制备：

（1）稀土MOF纳米粒子制备：

将1 mmol的对苯二甲酸H

（2）肿瘤靶向的高分子聚合物的合成，载药肿瘤靶向稀土MOF纳米颗粒的合成路线如上：

将N-异丙基丙烯酰胺NIPAM、三硫代碳酸酯DATC和偶氮二异丁腈AIBN按300：3：1的摩尔比，在氮气氛围内溶于4 mL的无水二氧六环中，其中，三硫代碳酸酯DATC作为链转移剂，偶氮二异丁腈AIBN作为引发剂，反应物在65℃油浴搅拌加热24 h，得到PNIPAM-DATC；得到的产物PNIPAM-DATC再与N-羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯NAOS以质量比10：3进行RAFT反应，偶氮二异丁腈AIBN作为引发剂，整个反应在氮气氛围内进行，反应物在65℃油浴搅拌加热12~48 h，得到聚合物PNIPAM-DATC-PNAOS；将0.5 g的 PNIPAM-DATC-PNAOS与5 mg具有羧基官能团的肿瘤靶向拮抗剂GnRHR受体的拮抗剂（Cetrorelix）溶于5 mL的二甲基亚砜DMSO中，加入1 mL的三乙胺，室温下搅拌反应24 h，反应结束后将产物透析，冷冻干燥后，即获得接枝靶向抗肿瘤药物的高分子聚合物，记为PNIPAM-DATC-Cetrorelix；

（3）载药肿瘤靶向稀土MOF纳米粒子制备：

将10 mg的PNIPAM-DATC-Cetrorelix、上述10 mg的 稀土MOF纳米粒子小分子抗肿瘤药物盐酸阿霉素分散在4 mL去离子水中，加入，加入稀盐酸调节pH到4.5，氮气保护下室温搅拌反应24h，反应结束后将产物离心，固体颗粒室温下真空干燥，得到载药肿瘤靶向稀土MOF纳米粒子，最终产物结构式如合成路线步骤中的最终产物；

（4）载药稀土MOF纳米颗粒改性的可注射型磷酸钙骨水泥制备：

将取10mg上述载药肿瘤靶向稀土MOF纳米粒子与0.2g可注射型磷酸钙骨水泥固相粉末混合，与骨水泥固化液进行调和，即可得到载药稀土MOF纳米颗粒改性的可注射型磷酸钙骨水泥。

实施例2

一种载药稀土MOF改性的可注射型磷酸钙骨水泥，步骤（1）至（3）与实施例1相同，只是步骤（4）按以下步骤制备：

取5mg载药肿瘤靶向稀土MOF纳米颗粒与0.2g 可注射型磷酸钙骨水泥粉末混合，与骨水泥固化液进行调和，得到载药稀土MOF纳米颗粒改性的可注射型磷酸钙骨水泥。

实施例3

一种载药稀土MOF改性的可注射型磷酸钙骨水泥，步骤（1）至（3）与实施例1相同，只是步骤（4）按以下步骤制备：

取20mg载药肿瘤靶向稀土MOF纳米颗粒与0.2g 可注射型磷酸钙骨水泥粉末混合，与骨水泥固化液进行调和，得到载药稀土MOF纳米颗粒改性的可注射型磷酸钙骨水泥。