自组装膜诱导卡马西平晶型的控制方法和结晶过程的在线监测方法

技术领域

本发明属于化学工程结晶领域，具体涉及一种自组装膜诱导卡马西平晶型的控制方法和结晶过程的在线监测方法。

背景技术

多晶型现象广泛存在，超过一半的原料药(API)存在多晶型。20世纪70年代以来，药物的多晶型研究逐渐受到国内外药学研究者的广泛关注，经研究发现，多晶型固体化学药物可能存在非常大的临床疗效差异。不同晶型的药物在外观、溶解度、溶出速率、熔点、生物活性等方面可能存在着显著的不同。由于晶格能的不同使得多晶型药物具有不同的熔点、溶解度、溶出速率、稳定性，生物活性也会不同。正是因为一种固体药物可能具有多种晶型存在形式，而只有某一种或多种可以产生最佳临床治疗效果，即所谓“优势药物晶型”的概念，即在固体化学药物存在多种晶型状态的情况下，优势药物晶型是稳定性符合药用要求、临床疗效最佳、安全性最高、最适合用于制备药品的晶型状态。

卡马西平(Carbamazepine，简称CBZ)，一种临床上多见的精神性药物，为白色或接近白色的粉末，最主要治疗癫痫病，这种药物是被WHO认可的六种有效的抗癫痫药物之一，同时该药物也可以抗惊厥、抗抑郁症以及抗神经痛。因此，该药物具有广阔的市场前景。然而同其他多晶型分子的药物类似，卡马西平也存在其他晶型和水合物。然而，水分子的参与往往会使其药效变差，水分子通常作为卡马西平二水合物晶体结构的组成部分存在，该产品不值得期待。因此，急需高效的方法来调控出其他晶型，以提高其药效。

中国专利CN106117141A公开了一种卡马西平原料药的合成方法，该合成技术采用亚氨基芪、苯与三光气合成反应获得亚氨基芪甲酰氯，再经过液氮、及脱色处理，最终获得卡马西平原料，该工艺也较复杂，收率低、能耗高，仅获得稳定晶型Ⅲ。中国专利CN108863933A也公开了一种卡马西平原料药的制备方法，在前人的基础上减少了其他试剂的消耗、降低了生产成本及提高了生产效率，该方法以亚氨基二苄和氯苯为原料，经过酰氯化、溴化及氨化过程获得卡马西平原料液，全程采用新型密闭设备，然而，工艺依然较为复杂，且获得的原料仅为稳定晶型Ⅲ，该方法无法获得卡马西平其它的晶型，无法进行晶型最佳药效的筛选。中国专利CN112457252公开了一种模板剂去诱导卡马西平亚稳晶型Ⅱ的制备方法，在搅拌作用下，将卡马西平稳定晶型Ⅲ溶于醇类溶剂中，向其中加入模板剂，持续搅拌下冷却结晶，最终，得到了卡马西平亚稳晶型Ⅱ的晶体产品，该方法虽然成功地诱导得到不同药物晶型，但诱导过程较为繁琐，关键是所得到的晶型产品很难与模板剂快速地实现分离，从而增加了成本。

综上所述，现有的关于卡马西平的制备方法大多数以合成法为主，得到的晶型为稳定晶型Ⅲ；一篇有关晶型诱导的报道仅诱导得到亚稳晶型Ⅱ，无其它高效的诱导晶型方法来获取不同晶型的报道。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的缺点，提供一种自组装膜诱导卡马西平晶型的控制方法和结晶过程的在线监测方法。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种自组装膜诱导卡马西平晶型的方法，包括下述步骤：

S1：自组装膜的制备：将处理后的金膜基底浸入到巯基自组装膜溶液中成膜；所述的巯基自组装膜溶液为SH－R－R’溶液，其中R为芳香基或者烷基，R’为COOH，OH或者H；

S2：溶液冷却结晶：将原料为晶型Ⅲ的卡马西平加入乙醇/水混合溶剂的结晶器中，然后将S1中制备的自组装膜加入到结晶器中，加热使卡马西平形成0.03－0.0325g/mL的卡马西平溶液；之后控制水浴温度以0.7℃/min～0.9℃/min的降温速率进行降温至5－10℃；

S3：对S2形成的晶体进行表征。

S1中巯基自组装膜溶液为11－巯基十一烷酸、巯基苯并噻唑溶、11－巯基十一醇、其浓度为1mmol/L。

S2中温度加热至70－80℃。

步骤S2中乙醇/水混合溶剂中乙醇/水的比例为80/20vol.％。

步骤S1中金膜基底的处理过程为：将金膜基底沉浸在食人鱼溶液进行表面清洗，之后用蒸馏水冲洗，紧接着，用高纯N

步骤S1中的金膜基底来自于石英晶体微天平晶体微振片表面。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

本申请该方法提供了一种功能化界面来诱导卡马西平溶液结晶过程，利用基底表面所修饰的基团与药物分子之间的作用力来诱导其体系的晶核形成过程，并通过程序控温装置从而达到获得不同药物晶型。不同晶型的出现是由于体系分子之间的排列有较大的差异性，带有不同基团的功能化界面在药物形成晶核的过程中通过分子间的相互作用力来诱导药物晶体的内部排列，从而形成不同晶型的晶核，再通过程序控温装置控制体系过饱和度，使得更多的目标分子以晶核为基础继续生长出与晶核同晶型的晶体。

本方法工艺简单，关键在于自组装膜的制备与修饰，来稳定诱导卡马西平的亚稳定晶型。这种新型的结晶手段在一定程度上克服了传统药物筛选条件的不易控制，稳定性差的缺点，能更好的控制晶体结晶过程，极大地丰富了晶型调控方法及大大地缩短了药物晶型的探索周期。

作为优选，自组装膜修饰在在线电化学元件—石英晶体微天平金膜晶振片表面，其元件为表面中心镀金的敏感元件，不仅可以作为自组装膜的物理支撑，还可以提供为金硫键形成提供金膜，更因其压电效应而进一步提供精准地在线监测不同功能化界面诱导卡马西平过程所发生的晶核诱导点变化的功能。

附图说明

图1示出实施例1制备的卡马西平亚稳晶型Ⅱ产品的Ramam谱图、XRPD谱图、电镜图及粒径图。

图2示出实施例2制备的卡马西平亚稳晶型Ⅱ产品的Ramam谱图、XRPD谱图、电镜图及粒径图。

图3示出实施例3制备的卡马西平亚稳晶型Ⅰ产品的Ramam谱图、XRPD谱图、电镜图及粒径图。

图4示出实施例4制备的卡马西平亚稳晶型Ⅱ产品的Ramam谱图、XRPD谱图、电镜图及粒径图。

图5示出实施例5制备的卡马西平亚稳晶型Ⅱ产品的Ramam谱图、XRPD谱图、电镜图及粒径图。

图6示出实施例6制备的卡马西平亚稳晶型Ⅱ产品的Ramam谱图、XRPD谱图、电镜图及粒径图。

图7示出实施例7制备的卡马西平亚稳晶型Ⅰ产品的Ramam谱图、XRPD谱图、电镜图及粒径图。

图8示出实施例8制备的卡马西平亚稳晶型Ⅰ产品的Ramam谱图、XRPD谱图、电镜图及粒径图。

图9示出对比例1制备的卡马西平二水合晶型产品的Ramam谱图、XRPD谱图、电镜图及粒径图。

图10示出：MUA修饰的QCM实时监测晶体生长过程图。

图11示出：2MBT修饰的QCM实时监测晶体生长过程。

图12示出：MUOH修饰的QCM实时监测晶体生长过程图。

图13示出：裸QCM实时监测晶体生长过程图。

具体实施方式

为了使本技术领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合附图和最佳实施例对本发明作进一步的详细说明。

实施例1：一种自组装膜诱导卡马西平晶型的方法，包括下述步骤：(1)将带有金的基底沉浸在食人鱼溶液(3：1＝H

实施例2：一种自组装膜诱导卡马西平晶型的方法，包括下述步骤：包括以下步骤：(1)将带有金的基底沉浸在食人鱼溶液(3：1＝H

实施例3：一种自组装膜诱导卡马西平晶型的方法，包括下述步骤：(1)将带有金的基底沉浸在食人鱼溶液(3：1＝H

实施例4：一种自组装膜诱导卡马西平晶型的方法，包括下述步骤：(1)将带有金的基底沉浸在食人鱼溶液(3：1＝H

实施例5：一种自组装膜诱导卡马西平晶型的方法，包括下述步骤：(1)将带有金的基底沉浸在食人鱼溶液(3：1＝H

实施例6：一种自组装膜诱导卡马西平晶型的方法，包括下述步骤：(1)将带有金的基底沉浸在食人鱼溶液(3：1＝H

实施例7：一种自组装膜诱导卡马西平晶型的方法，包括下述步骤：(1)将带有金的基底沉浸在食人鱼溶液(3：1＝H

实施例8：一种自组装膜诱导卡马西平晶型的方法，包括下述步骤：(1)将带有金的基底沉浸在食人鱼溶液(3：1＝H2SO4/H2O2)约30s；(2)用蒸馏水冲洗，紧接着，用高纯N2进行干燥。(3)将处理后的带金基底浸没在1mmol/L的11－巯基十一醇中长达13h。(4)用乙醇冲洗掉多余的溶液并用高纯N2进行干燥。(5)采用水浴加热，在80℃下，于乙醇/水混合溶剂(80/20vol.％)中制备0.0325g/mL的卡马西平溶液；(6)将制备好的自组装膜在以上溶液中80℃下保持15分钟，且打开搅拌器，使溶液处于搅拌状态；(7)控制循环水浴温度以0.5℃/min降温速率进行降温，同时使搅拌器以200rpm进行搅拌。(8)降温至5℃时，在自组装膜界面得到了卡马西平亚稳晶型Ⅰ产品。(9)产品的主粒度为213.221μm，纯度为99.89％，晶体形貌成短矩形，测试的图例结果如图8所示。

对比例1：一种自组装膜诱导卡马西平晶型的方法，包括下述步骤：(1)将带有金的基底沉浸在食人鱼溶液(3：1＝H

实施例9－12：实施例9－12与实施例相同，区别仅在于使用石英晶体微天平金膜晶振片表面作为金基底，之后分别使用MUA(11－巯基十一烷酸，实施例9)、2MBT(巯基苯并噻唑、实施例10)、MUOH(11－巯基十一醇、实施例11)以及未使用巯基化合物修饰的裸QCM作为基底实施例(12)；图10－13分别对应利用自组装膜修饰的石英晶体微天平金膜晶振片诱导晶型可控结晶过程的晶体生长过程图。结果表明，晶体微天平的金膜晶振片表面不仅可以作为自组装膜形成所需的物理支撑，还可以为自组装膜S－Au键的形成提供金膜；利用其压电效应对晶体生长的过程进行实时的原位监测。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。