作为用于治疗病原性血管病症的药剂的3-苯基磺酰基-喹啉衍生物

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年10月18日提交的美国临时申请第62/916,983号的优先权，所述临时申请通过引用整体并入本文。

技术领域

本公开大体上涉及靶向病原性血管的小分子、包含其的组合物，以及使用所述化合物和组合物来治疗癌症和其他病原性血管病症的方法。

背景技术

血管生成在若干重大人类疾病的发病机制中起重要作用。除肿瘤生长和转移以外，血管生成是若干致盲疾病的主要驱动力，包括糖尿病性视网膜病变、年龄相关性黄斑变性(AMD)和早产儿视网膜病变。在美国，AMD和糖尿病性视网膜病变分别是老年人和工作年龄群体中的主要失明原因。早产儿视网膜病变是引起新生儿的视力损失的常见原因。

血管生成也在癌症的发病机制(例如肿瘤产生)中起作用，因为新形成的血管向肿瘤供应生长营养物和信号，使得肿瘤能够生长和扩散。因此，切断肿瘤的营养物供应和传播至远距离位点的主要机制是有吸引力的治疗策略。然而，当前抗血管生成策略仅靶向新形成的血管，并且不能靶向促进疾病进展的现有血管。

抗血管生成疗法可诱导不同的疾病进展模式，其在耐药性、侵袭和转移方面可引起更坏的结果。此外，以血管生成为目标不会治疗可能例如已使肿瘤血管化的现有血管。本领域中需要互补疗法，与抗血管生成疗法不同，所述互补疗法可靶向现有血管并且治疗癌症和其他由血管生成引起的病症(在本文中统称为病原性血管病症)。

发明内容

本公开提供了化合物和组合物，包括药物组合物；包括所述化合物的试剂盒，以及使用(或施用)和制备所述化合物的方法。本公开还提供了化合物或其组合物，其用于调节PLXDC1(TEM7)和/或PLXDC2或杀伤病原性血管的方法中。本公开还提供了化合物或其组合物，其用于治疗至少部分由PEDF受体或由血管生成介导的疾病、病症或疾患的方法中。

在某些实施方案中，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其中式(I)是

其中n、R

在某些实施方案中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文中所描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体和药学上可接受的载体。

在一些实施方案中，所述化合物激活PLXDC(例如PLXDC1和/或PLXDC2)蛋白质。在一些实施方案中，所述化合物诱导NFκB活化。在一些实施方案中，所述化合物诱导病原性血管中的NFκB活化。在一些实施方案中，所述化合物增加病原性血管的坏死。在一些实施方案中，所述病原性血管相关病症包含糖尿病性视网膜病变、年龄相关性黄斑变性(AMD)、早产儿视网膜病变或癌症。在一些实施方案中，所述病原性血管相关病症包含癌症。在一些实施方案中，所述癌症包含结肠癌。在一些实施方案中，所述癌症包含肺癌。在一些实施方案中，所述癌症包含实体肿瘤。在一些实施方案中，所述癌症包含血管化肿瘤。

在一些实施方案中，所述病原性血管相关病症包含癌症并且此外其中所述患者是患有恶性肿瘤的患者。在一些实施方案中，所述肿瘤包含实体肿瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤的直径大于2cm。在一些实施方案中，所述肿瘤的直径为至少或至多1、2、3、4、5、6、7或8cm(或其中任何可导出的范围)。

在一些实施方案中，所述化合物特异性诱导所靶向的血管中的内皮细胞坏死。在一些实施方案中，所述化合物不直接诱导肿瘤细胞坏死。在一些实施方案中，所述化合物诱导和/或增加患者中的肿瘤的凝固性坏死。在一些实施方案中，所述化合物诱导和/或增加肿瘤中的梗塞。在一些实施方案中，所述患者已确定具有病原性血管。在一些实施方案中，所述患者已确定具有PLXDC1和/或表达PLXDC1的细胞。在一些实施方案中，所述表达细胞包含内皮细胞。在一些实施方案中，所述表达细胞包含PLXDC1和/或PLXDC2的细胞表面表达。

在一些实施方案中，所述患者先前已通过其他疗法来治疗病原性血管相关病症。在一些实施方案中，所述患者已确定对所述其他疗法不起反应或具有毒性反应。在一些实施方案中，所述其他疗法包含抗血管生成疗法。在一些实施方案中，所述其他疗法包含免疫疗法。在一些实施方案中，所述患者先前尚未接受对病原性血管相关病症的治疗。

在某些实施方案中，提供了一种用于治疗有需要的受试者中的至少部分由PLXDC1和/或PLXDC2介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如本文中所描述的化合物或包含化合物的药物组合物，或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。

本公开还提供了化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体的用途，其用于制造用以调节PLXDC(例如PLXDC1和/或PLXDC2)的药物。此外，本公开提供了化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体的用途，其用于制造用以治疗至少部分由PLXDC1和/或PLXDC2介导的疾病、病症或疾患的药物。

本公开还提供了化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体的用途，其用于治疗疾病，例如癌症、视网膜闭塞性血管疾病、早产儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病变和年龄相关性黄斑变性。

本公开的这些和其他方面进一步描述于下文中。

附图说明

以下附图构成本说明书的一部分并且包括在此以进一步说明本发明的某些方面。通过参考这些附图中的一者或多者，结合本文中呈现的具体实施方案的详细描述，可更好地理解本发明。

图1A-H.脉络膜新生血管(CNV)和局部缺血诱导的视网膜病变中的PLXDC1在病原性血管中的表达。红色通道显示血管标记物加纳籽(Griffonia Simplicifolia)凝集素I-同工凝集素B4。绿色通道显示抗PLXDC1信号。A-D.在CNV(激光诱导的CNV)的小鼠模型中，病原性血管中的高度富集的PLXDC1表达。A和B，视网膜部分。箭头指示对PLXDC1信号(在B中)呈阴性的正常内部视网膜血管(在A中)的实例。C和D，在平坦安装的眼杯上进行染色。E-H.在局部缺血诱导的视网膜病变的小鼠模型中，PLXDC1在病原性血管中的大量表达，但在健康视网膜的血管中并非如此。E和F.局部缺血诱导的视网膜病变的P17视网膜(E和F分别是由内皮细胞标记物和PLXDC1抗体染色的相同部分)。表达PLXDC1的病原性血管的实例由白色箭头指示。G和H.P17健康视网膜(G和H分别是由内皮细胞标记物和PLXDC1抗体染色的相同部分)。显示不可检测的PLXDC1表达的健康血管的实例由G中的白色箭头指示(H中不存在相应的PLXDC1信号)。CH，脉络膜。ON，外核层。IN，内核层。GC，神经节细胞层。

图2A-E.脉络膜血管生成的离体模型中化合物369与当前抗血管生成药物的比较。A.实验的时间框的示意图。在脉络膜血管生成发生7天后才开始治疗。治疗持续至细胞死亡之前两天并且分析存活率。B.在第7天进行不使用任何药物治疗的对照实验。中间的白色环描绘经包埋以起始新生血管的脉络膜/RPE的片状物。C.脉络膜新生血管的最常用药物(艾力雅(Eylea))可抑制脉络膜内皮细胞生长(如关于抗血管生成药物所预期)。以10μM添加艾力雅。D.靶向PLXDC1/PLXDC2的化合物369可杀伤脉络膜血管生成中的新内皮细胞。脉络膜和RPE在治疗之后仍存活，表明治疗的高特异性。以10μM添加化合物。在B-D中，绿色细胞是活细胞并且红色细胞是死细胞。E.实验的定量描述于B-D中。将未经处理的对照中的新内皮细胞的量定义为100％。

图3A-B显示在用本文中所描述的某些化合物治疗后的肿瘤缩小和坏死。图3A显示在注射后3天，所有肿瘤都缩小。图3B显示在注射后6天，肿瘤缩小仍保持。

图4A-B显示在用本文中所描述的化合物治疗后的肿瘤缩小和坏死。图4A显示在注射后3天，所有肿瘤都缩小。图4B显示在注射后6天，肿瘤缩小仍保持。

图5A-B显示由小分子进行的PLXDC1和PLXDC2的激活。通过由PLXDC1激活化合物杀伤的表达PLXDC1的内皮细胞的RNAseq分析，发现在PLXDC1介导的细胞杀伤期间诱导称为Gfi1b的转录因子。通过将其启动子连接至荧光素酶报告基因，此实施例开发一种PLXDC1受体激活测定法，其说明受体由其配体进行的激活。A.PLXDC1激活化合物(A-Com-1和A-Com-2)高度激活PLXDC1表达细胞中的启动子活性。B.A-Com-1和A-Com-2也激活PLXDC2表达细胞中的启动子活性。然而，与PLXDC2相比，两种化合物都优先激活PLXDC1。A-Com-2更强地区分两种受体。所有化合物治疗进行1天。将PLXDC1表达细胞的基础启动子活性定义为1。氟尿嘧啶(Fluorouracil；FU)，一种通过细胞凋亡来杀伤分裂细胞的化学疗法药物，不激活此启动子。

图6A-B显示由PLXDC1激活小分子和抗体进行的表达PLXDC1的内皮细胞的杀伤。A.由PLXDC1激活小分子(化合物)进行的杀伤表达人类PLXDC1的内皮细胞的观测。上面三张图片表示对照细胞并且下面三张图片表示经化合物处理的细胞，显示光学显微镜图片(左侧)、活细胞(中间)和死细胞染色(右侧)。活细胞使用二乙酸荧光素染色(绿色信号)并且死细胞使用碘化丙锭染色(红色信号)。B.由PLXDC1激活小分子(A-化合物-1和A-化合物-2)和抗体(A-TEM7-Ab-1和A-TEM7-Ab-2)进行的表达人类PLXDC1的内皮细胞的杀伤的定量。化合物和抗体的温育时间为24小时。将对照细胞的细胞存活率定义为100％。

图7A-D显示在局部缺血诱导的视网膜病变中，PLXDC1激活化合物体内特异性抑制病原性血管而不会影响健康血管。A.上图：用于局部缺血诱导的视网膜病变的实验设计的示意图。高氧环境引起血管损失(血管堵塞)。在室内空气中，血管损失引起异常血管生成，其在视网膜顶部产生病原性血管(D中以黄色标记)。通过皮下注射在恢复至室内空气期间施用治疗。下图：对照(n＝10)与经治疗的视网膜(n＝10)之间的健康血管、血管堵塞和病原性血管的定量。由PLXDC1激活化合物(A-化合物-1)进行的治疗显著抑制病原性血管(两个星号)，同时改进健康血管(一个星号)的量。B.平坦安装的对照视网膜(上面两个图像)和来自经化合物治疗的小鼠的视网膜(下面两个图像)的代表性图像。红色信号是血管标记物。C.B中的具有血管堵塞区域的相同视网膜以白色标记。这些图像说明经化合物治疗的视网膜经历与对照视网膜类似的血管堵塞。D.B中的具有病原性血管的相同视网膜以黄色标记。这些图像说明与对照视网膜相比，经化合物治疗的视网膜具有显著减少的病原性血管。

图8A-C显示PLXDC1激活化合物在体内引起肿瘤缩小。在第0天通过静脉内推注来进行治疗。A.对照组中的小鼠的肿瘤生长曲线的原始数据。B.治疗组中的小鼠的肿瘤生长曲线的原始数据。C.对照组和治疗组的组合生长数据的比较。

图9显示由PLXDC1激活化合物进行的治疗引起的活动物的肿瘤形态变化。图11中所描述的实验中的所有动物的图显示在第1天和第3天时的肿瘤形态和颜色变化。在第0天进行治疗。由于肿瘤血管的破坏和肿瘤中血液的积聚，治疗组中的肿瘤的颜色在第1天变得更深。治疗组中的肿瘤的颜色在第3天开始变得更黄，符合由肿瘤血管不足引起的肿瘤坏死。

图10A-B显示由PLXDC1激活化合物进行的治疗引起的活动物的肿瘤形态变化。在第0天进行治疗。尽管对照组中的肿瘤生长至大型尺寸，但治疗组中的肿瘤的尺寸显著缩小并且颜色变成黄色。

图11A-B显示由PLXDC1激活化合物进行的治疗引起的经解剖肿瘤的形态变化。图11中所描述的实验中的经解剖肿瘤的图显示在第7天时的肿瘤形态和颜色变化。尽管对照组中的肿瘤的颜色是淡红色，但治疗组中的肿瘤的尺寸显著缩小并且颜色变成黄色，符合肿瘤血管不足和肿瘤坏死。

具体实施方式

以下描述阐述本公开技术的示例性实施方案。然而，应认识到此描述并不旨在限制本公开的范围，而是替代地作为示例性实施方案的描述提供。

1.定义

如本说明书中所用，以下词语、短语和符号通常旨在具有如在下文中所阐述的含义，但使用它们的上下文另有说明的情况除外。

不在两个字母或符号之间的短划线(“-”)用于指示取代基的连接点。例如，-C(O)NH

前缀“C

本文中，对“约”一个值或参数的提及包括(和描述)针对所述值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括指示量±10％。在其他实施方案中，术语“约”包括指示量±5％。在某些其他实施方案中，术语“约”包括指示量±1％。此外，术语“约X”包括“X”的描述。此外，除非上下文另外明确指示，否则单数形式“一”和“所述”包括多个所指物。因此，例如对“化合物”的提及包括多个此类化合物并且对“测定法”的提及包括对一种或多种测定法和本领域技术人员已知的其等同物的提及。

“烷基”是指无支链或支链饱和烃链。在一些实施方案中，烷基具有所指示的数目的碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至40个碳原子(即，C

可使用某些常用替代性化学名称。例如，例如二价“烷基”、二价“芳基”等的二价基团也可分别称为“亚烷基”、“亚芳基”。此外，除非明确指示，否则当本文中将基团的组合称为一个部分(例如芳基烷基或芳烷基)时，最后提及的基团含有用于使所述部分连接至分子的其余部分的原子。

“烯基”是指含有至少一个碳碳双键的烷基。在一些实施方案中，烯基具有所指示的数目的碳原子。在一些实施方案中，烯基具有2至40个碳原子(即，C

“炔基”是指含有至少一个碳碳三键的烷基。在一些实施方案中，炔基具有所指示的数目的碳原子。在一些实施方案中，炔基具有2至40个碳原子(即，C

“烷氧基”是指基团“烷基-O-”。在一些实施方案中，烷氧基具有1至40个碳原子(即，-O-C

“烯氧基”是指基团“烯烃-O-”。在一些实施方案中，烯氧基具有2至40个碳原子(即，-O-C

“炔氧基”是指基团“炔烃-O-”。在一些实施方案中，炔氧基具有1至40个碳原子(即，-O-C

如本文中所用的术语“酰胺基”是指-NR

“氨基”是指基团-NR

“芳基”是指具有单个环(例如单环)或多个环(例如双环或三环)的包括稠合体系的芳香族碳环基。在一些实施方案中，芳基具有6至20个环碳原子(即，C

“芳基烷基”或“芳烷基”是指基团“芳基-烷基-”。

“羧基酯”或“酯”是指-OC(O)R

如本文中所用的“羧基”是指-CO

“环烷基”是指具有单个环或多个环的包括稠合、桥联和螺环体系的饱和或部分不饱和环烷基。术语“环烷基”包括环烯基(即，具有至少一个双键的环状基团)和具有至少一个sp

“卤素”或“卤基”是指占据元素周期表的VIIA族的原子，例如氟、氯、溴或碘。

“卤代烷基”是指如上文所定义的无支链或支链烷基，其中一个或多个(例如1至6、1至5或1至3个)氢原子被卤素代替。例如，在残基被超过一个卤素取代的情况下，其可通过使用对应于所连接的卤素部分的数目的前缀来提及。二卤代烷基和三卤代烷基是指被两个(“二”)或三个(“三”)卤基取代的烷基，所述卤基可为(但未必是)相同卤素。卤代烷基的实例包括例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。

“卤代烷氧基”是指如上文所定义的烷氧基，其中一个或多个(例如1至6、1至5或1至3个)氢原子被卤素代替。

“羟基烷基”是指如上文所定义的烷基，其中一个或多个(例如1至6、1至5或1至3个)氢原子被羟基代替。羟基烷基的非限制性实例是-(CH

“杂烷基”是指其中一个或多个(但并非所有)碳原子(和任何相关氢原子)各自独立地被相同或不同杂原子基团代替的烷基，条件是与分子的其余部分的连接点是经由碳原子。术语“杂烷基”包括具有碳和杂原子的无支链或支链饱和链。举例来说，1、2或3个碳原子可独立地由相同或不同的杂原子基团代替。杂原子基团包括(但不限于)-NR

“杂芳基”是指具有单个环、多个环或多个稠合环的芳香族基团，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文中所用，杂芳基包括1至20个环碳原子(即，C

“杂环基”是指具有独立地选自氮、氧和硫的一个或多个环杂原子的饱和或部分不饱和环烷基。术语“杂环基”包括杂环烯基(即，具有至少一个双键的杂环基)、桥联杂环基、稠合杂环基和螺杂环基。杂环基可为其中多环可为稠合环、桥联环或螺环的单环或多环，并且可包含一个或多个(例如1至3个)氧代基(＝O)部分或N-氧化物(-O

如本文中所用，术语“烷硫基”或“硫烷基”是指-S-烷基，其中术语烷基是如本文中所定义。

如本文中所用的术语“磺酰胺基”是指-NR

如本文中所用的术语“亚磺酰胺基”是指-NR

术语“亚砜”或“亚砜基”是指基团-S(＝O)-R

术语“磺酰基”是指基团-S(O)

术语“任选的”或“任选地”意指然后所描述的事件或情形可发生或可不发生，并且所述描述包括所述事件或情形发生的情况和所述事件或情形不发生的情况。此外，术语“任选地被取代”是指指定原子或基团上的任一个或多个(例如1至5或1至3个)氢原子可被或可不被除氢以外的部分代替。

在某些实施方案中，“被取代”包括其中一个或多个(例如1至5个或1至3个)氢原子独立地被卤基、氰基、硝基、叠氮基、氧代基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR

通过用无限地附加的其他取代基(例如，具有被取代的烷基的被取代的芳基，所述被取代的烷基本身由被取代的芳基取代，所述被取代的芳基进一步由被取代的杂烷基取代等)定义取代基所获得的聚合物或类似的无限结构并不旨在包括在本文中。除非另外说明，否则本文中所描述的化合物中的连续取代的最大数目为三个。例如，用两个其他被取代的芳基连续取代被取代的芳基限于((被取代的芳基)取代的芳基)取代的芳基。类似地，以上定义不旨在包括不允许的取代模式(例如，被5个氟取代的甲基或具有两个相邻氧环原子的杂芳基)。此类不允许的取代模式是本领域技术人员众所周知的。

在某些实施方案中，如本文中所用，短语“一个或多个”是指一个至五个。在某些实施方案中，如本文中所用，短语“一个或多个”是指一个至三个。

本文中提供的任何化合物或结构也旨在表示化合物的未经标记的形式以及经同位素标记的形式。化合物的这些形式也可称为“同位素富集的类似物”。除一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子代替以外，经同位素标记的化合物具有本文中所描绘的结构。可并入所公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如分别为

术语“同位素富集的类似物”包括本文中所描述的化合物的“氘化类似物”，其中一个或多个氢(例如碳原子上的氢)被氘代替。此类化合物可表现出增加的代谢抗性，并因此适用于在向哺乳动物(特别是人类)施用时延长任何化合物的半衰期。参见例如Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism,”TrendsPharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。此类化合物是通过本领域中众所周知的手段合成，例如，通过使用其中一个或多个氢已被氘代替的起始物质。

本公开的经氘标记或取代的治疗性化合物可具有改进的DMPK(药物代谢和药物动力学)特性，所述特性与分布、代谢和排泄(ADME)相关。用较重的同位素(例如氘)进行取代可得到由更大的代谢稳定性产生的某些治疗性优点，例如延长的体内半衰期、降低的剂量需求和/或治疗指数的改进。经

这种较重同位素(具体来说，氘)的浓度可由同位素富集因子定义。在本公开的化合物中，任何未特定表示为特定同位素的原子意在表示所述原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当原子由其名称或字母符号(例如H、C、O或N)表示时，应理解，原子具有其天然丰度同位素组成。例如，当位置经明确指定为“H”或“氢”时，应理解，所述位置在其天然丰度同位素组成中具有氢。因此，在本公开的化合物中，任何明确表示为氘(D)的原子意在表示氘。

在许多情况下，本公开的化合物能够借助于氨基和/或羧基或与其类似的基团的存在而形成酸盐和/或碱盐。

此外提供了本文中所描述的化合物的药学上可接受的盐、同位素富集类似物、氘化类似物、立体异构体和立体异构体的混合物。“药学上可接受”或“生理学上可接受”是指适用于制备适用于兽医学或人类医药用途的药物组合物的化合物、盐、组合物、剂型和其他材料。

术语给定化合物的“药学上可接受的盐”是指保留给定化合物的生物学有效性和特性并且不在生物学上或其他方面不合需要的盐。“药学上可接受的盐”或“生理学上可接受的盐”包括例如由无机酸形成的盐和由有机酸形成的盐。此外，如果本文中所描述的化合物是以酸加成盐形式获得，则可通过使酸盐的溶液碱化来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可根据用于从碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶解于合适的有机溶剂中并且用酸处理所述溶液来产生加成盐，特别是药学上可接受的加成盐。本领域技术人员将认识到可用于制备药学上可接受的加成盐的各种合成方法。药学上可接受的酸加成盐可由无机酸和有机酸制备。来源于无机酸的盐包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的盐。来源于有机酸的盐包括例如乙酸、丙酸、葡萄糖酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、丁二酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等的盐。来源于有机酸的盐可来源于无水有机酸或其水合物。类似地，药学上可接受的碱加成盐可由无机碱和有机碱制备。仅举例来说，来源于无机碱的盐包括钠盐、钾盐、锂盐、铝盐、铵盐、钙盐和镁盐。来源于有机碱的盐包括(但不限于)伯胺、仲胺和叔胺的盐，所述胺例如烷基胺(即，NH

一些化合物以互变异构体的形式存在。互变异构体彼此处于平衡。例如，含有酰胺的化合物可与亚氨酸互变异构体以平衡形式存在。无论显示何种互变异构体并且无论互变异构体之间的平衡特性如何，本领域普通技术人员将理解，化合物包含互变异构体。因此，含有酰胺的化合物应理解为包括其亚氨酸互变异构体。类似地，含有亚氨酸的化合物应理解为包括其酰胺互变异构体。

“立体异构体”是指由相同键所键结的相同原子组成，但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本发明涵盖各种立体异构体和其混合物并且包括：

立体异构体包括对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，其就绝对立体化学而言可定义为(R)-或(S)-，或(D)-或(L)-(关于氨基酸)。本发明意在包括所有此类可能的异构体，以及其外消旋和光学纯形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术(例如色谱法和分步结晶)来拆分。用于制备/分离个别对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯前体进行手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)对外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)进行拆分。当本文中所描述的化合物含有烯烃双键或其他几何不对称性中心时，立体异构体也包括几何异构体。除非另外规定，否则此类化合物旨在包括E和Z几何异构体。

“对映异构体”是两个立体异构体，其分子彼此为不可重叠的镜像。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子，但彼此不是镜像的立体异构体。

如本文中所描绘的化合物的相对中心是使用“粗键”型式以图形方式指示并且绝对立体化学是使用楔形键描绘。

当通过结构命名或描绘所公开的化合物的立体化学时，所命名或描绘的立体异构体相对于其他立体异构体为至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％纯。当通过结构命名或描绘单一对映异构体时，所描绘或命名的对映异构体为至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％光学纯。以重量计的光学纯度百分比是对映异构体的重量与对映异构体的重量加其光学异构体的重量的比率。

当通过结构命名或描绘所公开的化合物的几何结构时，所命名或描绘的几何异构体相对于其他几何异构体为至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％纯。

在某些实施方案中，其中存在一个或多个立构中心，本文中所公开的化合物可以外消旋混合物形式提供。在某些实施方案中，其中存在一个或多个立构中心，本文中所公开的化合物可以单一对映异构体形式提供。例如，可在具有大于约30％ee、约40％ee、约50％ee、约60％ee、约70％ee、约80％ee、约90％ee、约95％ee、约97％ee、约98％ee、约99％ee或更大的组合物中提供化合物。在某些此类实施方案中，可在非对映异构性富集组合物中提供化合物。例如，包含本文中所公开的化合物的非对映异构性富集组合物可具有大于约30％de、约40％de、约50％de、约60％de、约70％de、约80％de、约90％de、约95％de、约97％de、约98％de、约99％de或更大。

在某些实施方案中，治疗性制剂可经富集以主要提供化合物(例如式(I)化合物)的一种对映异构体。对映异构性富集混合物可包含例如至少约60摩尔％或更优选至少约75摩尔％、约90摩尔％、约95摩尔％或甚至约99摩尔％的一种对映异构体。在某些实施方案中，富集一种对映异构体的化合物基本上不含其他对映异构体，其中基本上不含意指与例如组合物或化合物混合物中的其他对映异构体的量相比，所讨论的物质占小于约10％，或小于约5％，或小于约4％，或小于约3％，或小于约2％，或小于约1％。例如，如果组合物或化合物混合物含有约98克第一对映异构体与约2克第二对映异构体，则称其含有约98摩尔％第一对映异构体和仅约2％第二对映异构体。

在某些实施方案中，治疗性制剂可经富集以主要提供化合物(例如式(I)化合物)的一种非对映异构体。非对映异构性富集混合物可包含例如至少约60摩尔％或更优选至少约75、约90、约95或甚至约99摩尔％的一种非对映异构体。

术语预期接受施用的“受试者”包括(但不限于)人类(即，任何年龄组的男性或女性，例如儿科受试者(例如婴儿、儿童、青少年)或成年受试者(例如年轻人、中年人或老年人))和/或其他灵长类动物(例如食蟹猕猴、恒河猴)；哺乳动物，包括商业上相关的哺乳动物，例如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或狗；和/或鸟类，包括商业上相关的鸟类，例如鸡、鸭、鹅、鹌鹑和/或火鸡。在一个实施方案中，受试者是人类。

如本文中所用，“预防”病症或疾患的治疗剂是指在统计学样品中，相对于未经处理的对照样品，减少病症或疾患在经处理的样品中的发生率，或相对于未经处理的对照样品，延迟病症或疾患的一种或多种症状的发作或降低其严重程度的化合物。

术语“治疗”意指降低、抑制、缓解、减少、遏制或稳定疾病(例如本文中所述的疾病或病症)的发展或进展、减轻疾病的严重程度或改进与疾病相关的症状。治疗包括治疗疾病、病症或疾患的症状。如果在不希望的疾患的临床表现(例如，受试者的疾病或其他不希望的状态)之前施用，则治疗是预防性的(即，其保护受试者免于患上不希望的疾患)，而如果在不希望的疾患的表现之后施用，则治疗是治疗性的(即，旨在减轻、改善或稳定现有的不希望的疾患或其副作用)。

“病原性血管”是与正常器官的血管形成无关，而是涉及患病组织的血管形成的血管，例如引发视力疾病的新血管或肿瘤中的肿瘤赖以存活的新血管。在一些实施方案中，“病原性血管”是指可使患病组织，例如肿瘤血管化的现有血管。在其他实施方案中，病原性血管可为满足以下条件的血管：其是新近形成的涉及疾病发作和/或例如癌症、糖尿病性视网膜病变、年龄相关性黄斑变性(AMD)、早产儿视网膜病变和/或任何其他具有与血管生成相关的病源学的疾病的进展的血管。

缩写：

DCM 二氯甲烷

DIPEA 二异丙基乙胺

DMA 二甲基乙酰胺

DMAP 二甲基氨基吡啶

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺

Equiv或eq 当量

ESI 电喷雾电离

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

EtONa 乙醇钠

HOAc或AcOH 乙酸

HOBt 1-羟基苯并三唑

HPLC 高效液相色谱法

HRMS 高分辨率质谱法

LC 液相色谱法

LCMS 液相色谱法-质谱法

mCPBA 间氯过氧苯甲酸

MeOH 甲醇

NMM N-甲基吗啉

NMP N-甲基-2-吡咯烷酮

mPEG 甲氧基聚(乙二醇)

rt 室温

TEA 三乙胺

THF 四氢呋喃

TLC 薄层色谱法

TsOH 对甲苯磺酸

PPSE 聚磷酸三甲基甲硅烷基酯

2.化合物

在某些实施方案中，提供了一种式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体；

其中

n是0、1、2、3或4；

R

R

R

R

R

每个R

在某些实施方案中，当R

在某些实施方案中，提供了一种式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体；

其中

n是0、1、2、3或4；

R

R

R

R

每个R

在式(I)的某些实施方案中：

n是0或1；

R

R

R

R

每个R

在某些实施方案中，提供了一种式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体；

其中

n是0或1；

R

R

R

R

每个R

在某些实施方案中，上文所描述的式(I)化合物具有以下中的至少一者：

1)R

a)当R

b)当R

2)R

3)R

其中如果取代基是烷基，则所述烷基进一步被一个选自以下的取代基取代：卤基、氨基、烷氧基、-CN、-NO

4)R

其中所述烷基被至少一个选自以下的取代基取代：卤基、氨基、羟基、烷氧基、-CN、-NO

5)R

在某些实施方案中，提供了一种式(I')化合物：

或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体；

其中

n是0、1、2、3或4；

R

R

R

R

R

每个R

在某些实施方案中，当R

在某些实施方案中，提供了一种式(I')化合物：

或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体；

其中

n是0、1、2、3或4；

R

R

R

R

每个R

在某些实施方案中，提供了一种式(I')化合物：

或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体；

其中

n是0或1；

R

R

R

R

每个R

在某些实施方案中，上文所描述的式(I')化合物具有以下中的至少一者：

1)R

a)当R

b)当R

2)R

3)R

其中如果取代基是烷基，则所述烷基进一步被一个选自以下的取代基取代：卤基、氨基、烷氧基、-CN、-NO

4)R

其中所述烷基被至少一个选自以下的取代基取代：卤基、氨基、羟基、烷氧基、-CN、-NO

5)R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，式(I)化合物或式I和其子式的化合物是指如本文中所描述的式(I)和/或式(I')和/或式(II)和/或(式III)和/或式(IV)和/或(式V)和/或式(VI)和/或式(VII)和/或式(VIII)和/或式(IX)和/或式(X)和/或式(XI)和/或式(XII)的化合物或其任何组合。

在某些实施方案中，提供了一种式(II)化合物：

或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其中R

在某些实施方案中，提供了一种式(III)化合物：

或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其中R

在某些实施方案中，提供了一种式(IV)化合物：

或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其中R

在某些实施方案中，R

其中所述烷基和杂环基各自未被取代或被一个或多个选自-OH、烷基和芳基的取代基取代。

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，至少一个杂环基取代基是5至7元杂环基。在某些实施方案中，至少一个第二取代基选自C

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

其中每个s和t独立地是0、1、2或3，条件是s和t的总和是1、2、3或4；R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

R

R

R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，一个R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，提供了一种式(V)化合物：

或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，

其中

s、t、u和v中的每一者独立地是0、1、2或3，条件是s与t的总和是1、2、3或4，并且u与v的总和是1、2、3或4；

w是0、1、2或3；

Z

当Z

当Z

Z

Z

n、R

在某些实施方案中，提供了一种式(V)化合物：

或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，

其中

s、t、u和v中的每一者独立地是0、1、2或3，条件是s与t的总和是1、2、3或4，并且u与v的总和是1、2、3或4；

w是0、1、2或3；

Z

当Z

当Z

Z

Z

n是0、1、2、3或4；

R

R

R

R

每个R

在某些实施方案中，s是0并且t是0。在某些实施方案中，s是0并且t是1。在某些实施方案中，s是1并且t是1。在某些实施方案中，s是2并且t是1。在某些实施方案中，s是3并且t是1。在某些实施方案中，s是2并且t是2。

在某些实施方案中，w是0。在某些实施方案中，w是1。在某些实施方案中，w是2。在某些实施方案中，w是3。

在某些实施方案中，u是0并且v是0。在某些实施方案中，u是0并且v是1。在某些实施方案中，u是1并且v是1。在某些实施方案中，u是2并且v是1。在某些实施方案中，u是3并且v是1。在某些实施方案中，s是2并且u是2。

在某些实施方案中，提供了一种式(VI)化合物：

或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其中n、s、u、v、R

在某些实施方案中，提供了一种式(VII)化合物：

或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其中n、s、u、v、R

在某些实施方案中，提供了一种式(VIII)化合物：

或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其中n、s、u、v、R

在某些实施方案中，提供了一种式(IX)化合物：

或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其中n、s、u、v、R

在某些实施方案中，提供了一种式(X)化合物：

或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其中n、s、u、v、R

在某些实施方案中，提供了一种式(XI)化合物：

或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其中n、s、u、v、R

在某些实施方案中，提供了一种式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体；

其中

R

n、R

在某些实施方案中，提供了一种式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体；

其中

R

n、R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，提供了一种式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体；

其中

R

R

R

R

R

R

R

R

n是0、1、2、3或4；

R

R

R

R

每个R

R

R

R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

在某些实施方案中，提供了一种式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体；

其中

n是0、1、2、3或4；

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

每个R

R

R

R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

在某些实施方案中，上文所描述的式(I)化合物具有以下中的至少一者：

(1)R

(2)R

(3)R

其中

所述C

R

(4)R

其中

所述C

(5)R

在某些实施方案中，R

R

其中

所述C

R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，至少一个R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

其中每个s和t独立地是0、1、2或3，条件是s和t的总和是1、2、3或4，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，一个R

在某些实施方案中，一个R

在某些实施方案中，一个R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，每个R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，一个R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，所述化合物具有不超过一个选自聚(乙二醇)、甲氧基聚(乙二醇)和糖部分的基团。

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，每个R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，一个R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在某些实施方案中，所述化合物具有不超过一个选自聚(乙二醇)、甲氧基聚(乙二醇)和糖部分的基团。

本文中提供了一种式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体；

其中

R

R

R

R

R

R

R

R

n是0、1、2、3或4；

R

R

R

R

每个R

R

R

R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

条件至少是所述化合物具有以下中的至少一者：

(1)R

(2)R

(3)R

其中

所述C

R

(4)R

其中

所述C

(5)R

本文中提供了一种式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体；

其中

R

R

R

R

R

R

R

R

n是0、1、2、3或4；

R

R

R

R

每个R

R

R

R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

本文中提供了一种式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体；

其中

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

n是0、1、2、3或4；

R

R

R

R

每个R

R

R

R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

本文中提供了一种式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体；

其中

R

R

R

R

R

R

R

n是0、1、2、3或4；

R

R

R

R

每个R

R

R

R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

每个R

“聚(乙二醇)”是指具有以下通式的聚醚化合物：

“甲氧基聚(乙二醇)”是指具有以下通式的聚醚化合物：

在一些实施方案中，提供了一种式(XII)化合物：

或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体；

其中：

R

s、t、u、v、p和q中的每一者独立地是0、1、2或3，条件是s和t的总和是1、2、3或4，u和v的总和是1、2、3或4并且p和q的总和是1、2、3或4；

y是0或1；

z是0或1；

条件是y和z不都是0；

Z

当Z

当Z

Z

Z

当Z

当Z

Z

Z

每个R

R

R

R

在一些实施方案中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式(XII)化合物：

或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体；

其中：

R

s、t、u、v、p和q中的每一者独立地是0、1、2或3，条件是s和t的总和是1、2、3或4，u和v的总和是1、2、3或4，并且p和q的总和是1、2、3或4；

y是0或1；

z是0或1；

条件是y和z不都是0；

Z

Z

Z

Z

Z

每个R

R

R

R

在一些实施方案中，在式(XII)化合物中，R

在一些实施方案中，在式(XII)化合物中，R

在一些实施方案中，在式(XII)化合物中，R

在一些实施方案中，在式(XII)化合物中，R

在一些实施方案中，在式(XII)化合物中，R

在一些实施方案中，在式(XII)化合物中，R

在一些实施方案中，式(XII)化合物选自：

或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。

在一些实施方案中，式(I)或其子式的任何化合物是选自其单、双或三丁二酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、顺丁烯二酸盐、己二酸盐或反丁烯二酸盐的盐。在一些实施方案中，式(I)或其子式的任何化合物是其单、双或三丁二酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、顺丁烯二酸盐、己二酸盐或反丁烯二酸盐的水合物，例如式

在一些实施方案中，式(I)或其子式的任何化合物是单、双或三丁二酸盐。在一些实施方案中，式(I)或其子式的任何化合物是三丁二酸盐。在一些实施方案中，式(I)或其子式的任何化合物是由二水合丁二酸制备的三丁二酸盐。

在一些实施方案中，式(I)或其子式的任何化合物是单、双或三草酸盐。在一些实施方案中，式(I)或其子式的任何化合物是三草酸盐。在一些实施方案中，式(I)或其子式的任何化合物是由二水合草酸制备的三草酸盐。

在一些实施方案中，式(I)或其子式的任何化合物是单、双或三己二酸盐。在一些实施方案中，式(I)或其子式的任何化合物是三己二酸盐。在一些实施方案中，式(I)或其子式的任何化合物是由二水合己二酸制备的三己二酸盐。

在某些实施方案中，提供了选自表1的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。

表1

在某些实施方案中，提供了本公开的化合物的盐。在某些实施方案中，所述盐是由盐酸、盐酸、磷酸、甲烷磺酸(甲磺酸盐)、苹果酸、丙二酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、乙酸或草酸形成的本公开的化合物的盐。在某些实施方案中，所述盐是由甲烷磺酸(甲磺酸盐)形成的本公开的化合物的盐。在某些实施方案中，所述盐是由草酸形成的本公开的化合物的盐。在这些实施方案中的任一者中，所述盐是由二水合草酸形成的本公开的化合物的盐。在这些实施方案中的任一者中，所述盐是三(二水合草酸)盐。

3.方法

本文中所描述的方法可应用于体内或离体细胞群体。“体内”意指在活的个体内，如在动物或人类内。在此情形下，可在个体中在治疗学上使用本文中所描述的方法。“离体”意指在活的个体外部。离体细胞群体的实例包括体外细胞培养物和生物样品，包括从个体获得的体液或组织样品。此类样品可通过本领域中众所周知的方法获得。示例性生物体液样品包括血液、脑脊髓液、尿液和唾液。在此情形中，本文中所描述的化合物和组合物可用于多种目的，包括治疗性和实验目的。例如，可离体使用本文中所描述的化合物和组合物以测定就给定适应症、细胞类型、个体和其他参数而言的本公开的化合物的最佳施用时程和/或剂量。从这种用途搜集的信息可用于实验目的或临床中以设定体内治疗方案。本文中所描述的化合物和组合物可能合适的其他离体用途描述于下文中或将对本领域技术人员而言变得显而易见。

本公开提供了用于治疗病原性血管病症(例如糖尿病性视网膜病变、年龄相关性黄斑变性(AMD)、早产儿视网膜病变或癌症)的化合物和组合物。治疗可经由杀伤肿瘤血管来进行。在一些实施方案中，宜由本公开的技术治疗的肿瘤患者表达含有丛蛋白结构域的蛋白质(例如PLXDC1或PLXDC2)。表达可位于肿瘤血液上皮细胞上。

如所述，本公开的技术不仅可抑制新的肿瘤血管的生长，而且也可杀伤现有的肿瘤血管，由此治疗肿瘤。因此，在一些实施方案中，可受益于本治疗的肿瘤患者是具有经历肿瘤血管生成的肿瘤的患者。在一些实施方案中，肿瘤包含血管化肿瘤。在一些实施方案中，所治疗的肿瘤的直径大于约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9或10cm(或其中任何可导出的范围)。在一些实施方案中，肿瘤已含有肿瘤血管。

在一些实施方案中，肿瘤不具有作为免疫疗法的靶标的已知的肿瘤表面标记物。在一些实施方案中，肿瘤不含有作为肿瘤疗法的靶标的突变基因。在一些实施方案中，本公开的疗法不包括诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)。在一些实施方案中，本公开的治疗剂不诱导ADCC。

在一些实施方案中，患者患有癌症，例如真性红细胞增多症、淋巴瘤(例如霍奇金氏病(Hodgkin's disease)和非霍奇金氏病)、多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、重链病，和实体肿瘤，包括(但不限于)肉瘤和癌瘤，例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏肿瘤(Ewing's tumor)、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、前列腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌瘤、皮脂腺癌瘤、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓性癌、支气管癌、肾细胞癌、肝肿瘤、胆管癌瘤、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、威尔姆斯瘤(Wilm's tumor)、宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌瘤、小细胞肺癌瘤、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤和视网膜母细胞瘤。

在一些实施方案中，本文中所描述的化合物和组合物可用于治疗任何癌性或癌前肿瘤，例如实体肿瘤。可通过本文中所提供的化合物和组合物治疗的癌症包括(但不限于)来自膀胱、血液、骨骼、骨髓、脑部、乳腺、结肠、食道、胃肠道、齿龈、头部、肾脏、肝脏、肺、鼻咽、颈部、卵巢、前列腺、皮肤、胃、睾丸、舌部或子宫的癌细胞。此外，癌症可特定地具有(但不限于)以下组织学类型：恶性赘瘤；癌瘤；未分化癌瘤；巨细胞和梭状细胞癌瘤；小细胞癌瘤；乳头状癌；鳞状细胞癌；淋巴上皮癌瘤；基底细胞癌；毛母质癌瘤；移行细胞癌；乳头状移行细胞癌；腺癌；恶性胃泌素瘤；胆管癌瘤；肝细胞癌瘤；组合型肝细胞癌瘤和胆管癌瘤；小梁腺癌；腺样囊性癌症；腺瘤息肉中的腺癌；腺癌，家族性多发性结肠息肉腺癌；实体癌瘤；恶性类癌肿瘤；细支气管肺泡腺癌；乳头状腺癌；难染细胞癌瘤；嗜酸性癌瘤；嗜氧性腺癌；嗜碱性球癌瘤；透明细胞腺癌；颗粒细胞癌瘤；滤泡腺癌；乳头状和滤泡腺癌；无包膜硬化性癌瘤；肾上腺皮层癌瘤；子宫内膜样癌瘤；皮肤附件癌瘤；顶浆腺癌；皮脂腺癌；耵聍腺癌；粘液表皮样癌瘤；囊腺癌；乳头状囊腺癌；乳头状浆液性囊腺癌；粘液性囊腺癌；粘液性腺癌；戒环细胞癌；浸润性导管癌；髓性癌；小叶癌；炎症性癌瘤；乳腺佩吉特氏病(mammarypaget's disease)；腺泡细胞癌瘤；腺鳞癌瘤；伴有鳞状化生的腺癌；恶性胸腺瘤；恶性卵巢间质瘤；恶性泡膜细胞瘤；恶性粒层细胞肿瘤；和恶性神经母细胞瘤；塞特利氏细胞癌瘤(sertoli cell carcinoma)；恶性雷迪格细胞肿瘤(malignant leydig cell tumor)；恶性脂质细胞肿瘤；恶性副神经节瘤；恶性乳腺外副神经节瘤；嗜铬细胞瘤；血管球肉瘤；恶性黑色素瘤；无黑色素性黑色素瘤；浅表扩散性黑色素瘤；巨型有色斑痣中的恶性黑色素瘤；上皮样细胞黑色素瘤；恶性蓝色斑痣；肉瘤；纤维肉瘤；恶性纤维组织细胞瘤；粘液肉瘤；脂肪肉瘤；平滑肌肉瘤；横纹肌肉瘤；胚胎性横纹肌肉瘤；腺泡状横纹肌肉瘤；间质肉瘤；恶性混合肿瘤；苗勒管混合肿瘤(mullerian mixed tumor)；肾母细胞瘤；肝母细胞瘤；癌肉瘤；恶性间叶瘤；恶性布伦纳氏瘤(malignant brenner tumor)；恶性叶状肿瘤；滑膜肉瘤；恶性间皮瘤；无性细胞瘤；胚胎癌；恶性畸胎瘤；恶性卵巢间质瘤；绒毛膜癌；恶性中肾瘤；血管肉瘤；恶性血管内皮瘤；卡波西肉瘤(kaposi's sarcoma)；恶性血管外皮细胞瘤；淋巴管肉瘤；骨肉瘤；皮质旁骨肉瘤；软骨肉瘤；恶性软骨母细胞瘤；间叶细胞软骨肉瘤；骨骼巨细胞瘤；尤因氏肉瘤；恶性牙源性肿瘤；成釉细胞牙肉瘤；恶性成釉细胞瘤；成釉细胞纤维肉瘤；恶性松果体瘤；脊索瘤；恶性神经胶质瘤；室管膜瘤；星形细胞瘤；原生质星形细胞瘤；原纤维性星形细胞瘤；星形母细胞瘤；神经胶母细胞瘤；少突神经胶质瘤；成少突神经胶质细胞瘤；原始神经外胚层肿瘤；小脑肉瘤；神经节细胞母细胞瘤；神经母细胞瘤；视网膜母细胞瘤；嗅觉神经源性肿瘤；恶性脑膜瘤；神经纤维肉瘤；恶性神经鞘瘤；恶性颗粒细胞肿瘤；恶性淋巴瘤；霍奇金氏病；霍奇金氏淋巴瘤；类肉芽肿；小型淋巴细胞性恶性淋巴瘤；弥漫性大细胞恶性淋巴瘤；滤泡性恶性淋巴瘤；蕈样霉菌病；其他指定的非霍奇金氏淋巴瘤；恶性组织细胞增多病；多发性骨髓瘤；肥大细胞肉瘤或免疫增殖性小肠疾病。

在一些实施方案中，受试者患有癌症，任选地包含实体肿瘤。可向肿瘤局部施用本文中所公开的药剂。在一些实施方案中，肿瘤是腺癌、肾上腺肿瘤、肛门肿瘤、胆管肿瘤、膀胱肿瘤、骨肿瘤、血源性肿瘤、脑部/CNS肿瘤、乳腺肿瘤、宫颈肿瘤、结肠直肠肿瘤、子宫内膜肿瘤、食道肿瘤、尤因氏肿瘤、眼部肿瘤、胆囊肿瘤、胃肠道肿瘤、肾脏肿瘤、喉部或下咽肿瘤、肝脏肿瘤、肺肿瘤、间皮瘤肿瘤、多发性骨髓瘤、肌肉肿瘤、鼻咽肿瘤、神经母细胞瘤、口腔肿瘤、骨肉瘤、卵巢肿瘤、胰腺肿瘤、阴茎肿瘤、垂体肿瘤、原发性肿瘤、前列腺肿瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺肿瘤、软组织肉瘤、黑色素瘤、转移性肿瘤、基底细胞癌、默克尔细胞肿瘤(Merkel cell tumor)、睾丸肿瘤、胸腺肿瘤、甲状腺肿瘤、子宫肿瘤、阴道肿瘤、外阴肿瘤或威尔姆斯瘤。在一些实施方案中，本文中所描述的化合物和/或组合物可在肿瘤部位处或附近或远离肿瘤部位经肠胃外施用。

药物组合物中的活性成分的实际剂量含量可变化，以获得在对患者无毒性的情况下有效实现特定患者、组合物和施用模式的所需治疗反应的活性成分的量。

所选择的剂量含量将取决于多种因素，包括所使用的特定药剂的活性；施用途径；施用时间；所使用的特定化合物的排泄或代谢速率；治疗持续时间；与所使用的特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料；所治疗的患者的年龄、性别、体重、疾患、一般健康状况和先前病史；以及医学领域中众所周知的类似因素。

具有本领域普通技术的医师或兽医可容易地确定和指定所需药物组合物的有效量。例如，医师或兽医可以低于实现所需治疗作用所需水平的水平开具和/或施用药物组合物中使用的化合物的剂量，并且逐渐增加剂量直至实现所需作用。

如本文中所描述的一种或多种化合物的施用可引起疾病或疾患的一种或多种症状降低至少10％(例如降低至少15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或甚至100％)，例如肿瘤尺寸减小。

本文中所描述的化合物可用于用以激动色素上皮衍生因子(PEDF)受体的方法中。本文中所描述的化合物也可用于用以抑制血管生成的方法中。

已将PEDF受体鉴定为两种同源膜蛋白质，称为含丛蛋白结构域1(PLXDC1)和含丛蛋白结构域2(PLXDC2)。其属于一种新类型的细胞表面受体并且是已知的唯一的实现与PEDF的细胞表面结合并将PEDF信号转导至靶细胞中的蛋白质。与PEDF在致盲性疾病和癌症中抑制病原性血管生成而不影响健康血管的能力一致，PEDF受体在许多疾病中的病原性血管(包括肿瘤血管)和糖尿病性视网膜病变中大量表达。未在健康血管中检测到PEDF受体。在过去，充分研究一种PEDF受体(TEM7，PLXDC1)作为肿瘤内皮标记物，其在不同类型的人类癌症(包括结肠、肝脏、肺、乳腺、胰腺、脑部、膀胱、卵巢、肾脏、食道、胃和子宫内膜癌和卡波西肉瘤，脂肪肉瘤和滑膜肉瘤)的肿瘤血管中富集。在致盲性疾病中，PEDF受体TEM7(PLXDC1)在糖尿病性视网膜病变、视网膜闭塞性血管疾病、早产儿视网膜病变和脉络膜新生血管(AMD中的病原性血管生成)的病原性血管中大量表达。这与PEDF抑制这些疾病中的病原性血管生成而不影响健康血管的作用一致。

因此，本文中所描述的化合物和方法可用于治疗由PEDF受体介导或与血管生成相关的疾病，例如癌症、视网膜闭塞性血管疾病、早产儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病变和年龄相关性黄斑变性。

在某些实施方案中，本文中提供用于激动有需要的患者中的色素上皮衍生因子(PEDF)受体的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。

在某些实施方案中，本文中提供了用于抑制有需要的患者中的血管生成的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。在某些实施方案中，所述血管生成是病原性血管生成。

本文中还提供了用于治疗有需要的患者中的由PEDF受体介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。

本文中还提供了用于治疗有需要的患者中的与血管生成相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。

本文中还提供了用于治疗选自癌症、视网膜闭塞性血管疾病、早产儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病变和年龄相关性黄斑变性的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。在某些实施方案中，癌症选自结肠、肝脏、肺、乳腺、胰腺、脑部、膀胱、卵巢、肾脏、食道、胃和子宫内膜癌以及卡波西肉瘤、脂肪肉瘤和滑膜肉瘤。在某些实施方案中，疾病是致盲性疾病。在某些实施方案中，疾病是糖尿病性视网膜病变、视网膜闭塞性血管疾病、早产儿视网膜病变或脉络膜新生血管(AMD中的病原性血管生成)。

在某些实施方案中，本文中提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体的用途，其用于用以激动有需要的患者中的色素上皮衍生因子(PEDF)受体的方法中，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。

在某些实施方案中，本文中提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体的用途，其用于用以抑制有需要的患者中的血管生成的方法中，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。在某些实施方案中，血管生成是病原性血管生成。

本文中还提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体的用途，其用于用以治疗有需要的患者中的由PEDF受体介导的疾病或病症的方法中，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。

本文中还提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体的用途，其用于用以治疗有需要的患者中的与血管生成相关的疾病或病症的方法中，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。

本文中还提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体的用途，其用于用以治疗选自以下的疾病或病症的方法中:癌症、视网膜闭塞性血管疾病、早产儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病变和年龄相关性黄斑变性，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。在某些实施方案中，癌症选自结肠、肝脏、肺、乳腺、胰腺、脑部、膀胱、卵巢、肾脏、食道、胃和子宫内膜癌以及卡波西肉瘤、脂肪肉瘤和滑膜肉瘤。在某些实施方案中，疾病是致盲性疾病。在某些实施方案中，疾病是糖尿病性视网膜病变、视网膜闭塞性血管疾病、早产儿视网膜病变或脉络膜新生血管(AMD中的病原性血管生成)。

在某些实施方案中，本文中提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体的用途，其用于制造用以激动有需要的患者中的色素上皮衍生因子(PEDF)受体的药物。

在某些实施方案中，本文中提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体的用途，其用于制造用以抑制有需要的患者中的血管生成的药物。在某些实施方案中，血管生成是病原性血管生成。

本文中还提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体的用途，其用于制造用以治疗有需要的患者中的由PEDF受体介导的疾病或病症的药物。

本文中还提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体的用途，其用于制造用以治疗有需要的患者中的与血管生成相关的疾病或病症的药物。

本文中还提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体的用途，其用于制造用以治疗选自以下的疾病或病症的药物：癌症、视网膜闭塞性血管疾病、早产儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病变和年龄相关性黄斑变性。在某些实施方案中，癌症选自结肠、肝脏、肺、乳腺、胰腺、脑部、膀胱、卵巢、肾脏、食道、胃和子宫内膜癌以及卡波西肉瘤、脂肪肉瘤和滑膜肉瘤。在某些实施方案中，疾病是致盲性疾病。在某些实施方案中，疾病是糖尿病性视网膜病变、视网膜闭塞性血管疾病、早产儿视网膜病变或脉络膜新生血管(AMD中的病原性血管生成)。

4.试剂盒

本文中还提供了试剂盒，其包括本公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体和合适的包装。在某些实施方案中，试剂盒还包括使用说明书。在一个方面，试剂盒包括本公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，和使用化合物治疗本文中所描述的适应症(包括疾病或疾患)的标签和/或说明书。

本文中还提供了制品，其包括在合适的容器中的本文中所描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。所述容器可为小瓶、广口瓶、安瓿、预装载注射器和静脉袋。

5.药物组合物和施用模式

本文中所提供的化合物通常以药物组合物形式施用。因此，本文中还提供了药物组合物，其含有一种或多种本文中所描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体(共同且个别地称为“活性成分”)和一种或多种选自载体、佐剂和赋形剂的药学上可接受的媒介物。合适的药学上可接受的媒介物可包括例如惰性固体稀释剂和填充剂、稀释剂(包括无菌水性溶液和各种有机溶剂)、渗透增强剂、增溶剂和佐剂。此类组合物是以医药领域中众所周知的方式制备。参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,Pa.第17版(1985)；和Modern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.第3版(G.S.Banker和C.T.Rhodes编)。活性成分可占组合物的总重量的约0.1％至约90％。

本公开的治疗剂可通过相同施用途径或不同施用途径施用。在一些实施方案中，静脉内、肌肉内、皮下、局部、口服、透皮、腹膜内、眶内、通过植入、通过吸入、鞘内、脑室内或鼻内施用癌症疗法。在一些实施方案中，静脉内、肌肉内、皮下、局部、口服、透皮、腹膜内、眶内、通过植入、通过吸入、鞘内、脑室内或鼻内施用抗生素。可基于所治疗的疾病类型、疾病的严重程度和过程、个体的临床疾患、个体的临床病史和治疗反应以及主治医师的判断来确定适当的剂量。

一种施用模式是肠胃外，例如通过注射。本文中所描述的药物组合物可经并入以用于通过注射来施用的形式包括例如水性或油性悬浮液，或乳液，其含芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油，以及酏剂、甘露糖醇、右旋糖或无菌水性溶液和类似的药物媒介物。

口服施用可为用于施用本文中所描述的化合物的另一途径。例如，可经由胶囊或肠溶片剂施用。在制备包括至少一种本文中所描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体的药物组合物时，活性成分通常用赋形剂稀释和/或密封于此类载体内，所述载体可呈胶囊、药囊、纸或其他容器形式。当赋形剂用作稀释剂时，其可呈固体、半固体或液体材料形式，其充当活性成分的媒介物、载体或介质。因此，组合物可呈以下形式：片剂、丸剂、散剂、糖锭、药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(呈固体形式或于液体介质中)、含有例如高达10重量％的活性化合物的软膏、软和硬明胶胶囊、无菌可注射溶液和无菌包装粉末。

合适的赋形剂的一些实例包括例如乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶(gum acacia)、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。制剂可另外包括润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；以及调味剂。

包括至少一种本文中所描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体的组合物可经配制以在通过使用本领域中已知的程序施用于受试者之后，提供活性成分的快速、持续或延迟释放。用于口服施用的控制释放药物递送系统包括含有经聚合物涂布的储集囊或药物-聚合物基质制剂的渗透泵系统和溶解系统。另一种用于本文中所公开的方法中的制剂使用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可用于提供控制量的本文中所描述的化合物的连续或非连续输注。用于递送医药剂的透皮贴剂的构造和用法是本领域中众所周知的。此类贴剂可经构造以用于持续、脉冲式或按需求递送医药剂。

关于制备固体组合物如片剂，可将活性成分与药物赋形剂混合以形成固体预配制组合物，其含有本文中所描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体的均匀混合物。当将这些预配制组合物称为均匀组合物时，活性成分可均匀地分散在整个组合物中，使得组合物易于再分成同等有效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。

本文中所描述的化合物的片剂或丸剂可经包衣或以其他方式混配以得到提供长作用时间或避免胃的酸性条件的优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包括内部剂量和外部剂量组分，后者呈前者上的包膜形式。两种组分可由肠溶层隔开，所述肠溶层用于防止在胃中崩解并允许内部组分完整进入十二指肠或释放延迟。多种材料可用于此类肠溶层或肠溶衣，此类材料包括多种聚合酸和聚合酸与例如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的材料的混合物。

用于吸入或吹入的组合物可包括于药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及散剂。液体或固体组合物可含有如本文中所描述的合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，通过口服途径或通过用于经由肺来快速递送至血液/血管的鼻呼吸道途径施用组合物，以用于局部和/或全身作用。在其他实施方案中，于药学上可接受的溶剂中的组合物可通过使用惰性气体来进行雾化。雾化溶液可直接从雾化装置吸入或雾化装置可连接至面罩托或间歇性正压呼吸机。可以适当的方式从递送制剂的装置施用(优选经口或经鼻)溶液、悬浮液或粉末组合物。

6.给药

本申请的化合物用于任何特定受试者的特定剂量水平将根据多种因素而定，包括所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径和排泄速率、药物组合和经历疗法的受试者中的特定疾病的严重程度。

治疗可包括各种“单位剂量”。单位剂量定义为含有预定量的治疗组合物。所施用的量以及特定途径和制剂属于临床领域技术人员的确定技能范围内。单位剂量无需以单次注射形式施用，而是可包含设定时间段内的连续输注。在一些实施方案中，单位剂量包含可单次施用的剂量。

根据治疗数目和单位剂量，所施用的量取决于所需治疗作用。应理解，有效剂量是指实现特定作用所需的量。在某些实施方案中的实践中，预期在10mg/kg至200mg/kg范围内的剂量可实现这些药剂的保护性能力。因此，预期剂量包括约0.1、0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195和200、300、400、500、1000微克/千克、毫克/千克、微克/天或毫克/天的剂量或其中任何可导出的范围。此外，此类剂量可在一天内多次施用，和/或在数天、数周或数月内施用。

在某些实施方案中，药物组合物的有效剂量是可提供约1μM至150μM的血液水平的剂量。在另一个实施方案中，有效剂量提供以下血液水平：约4μM至100μM；或约1μM至100μM；或约1μM至50μM；或约1μM至40μM；或约1μM至30μM；或约1μM至20μM；或约1μM至10μM；或约10μM至150μM；或约10μM至100μM；或约10μM至50μM；或约25μM至150μM；或约25μM至100μM；或约25μM至50μM；或约50μM至150μM；或约50μM至100μM(或其中任何可导出的范围)。在其他实施方案中，剂量可提供由向受试者施用的治疗剂引起的药剂的以下血液水平：约、至少约或至多约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100μM或其中任何可导出的范围。在某些实施方案中，向受试者施用的治疗剂在体内代谢成经代谢的治疗剂，在此情况下，血液水平可指药剂的量。或者，在治疗剂不由受试者代谢的情况下，本文中所论述的血液水平可指未经代谢的治疗剂。

例如，剂量可表示为以每千克受试者体重计的本文中所描述的化合物的毫克数(mg/kg)。介于约0.1与150mg/kg之间的剂量可为适当的。在一些实施方案中，约0.1和100mg/kg可为适当的。在其他实施方案中，介于0.5与60mg/kg之间的剂量可为适当的。在一些实施方案中，每天每千克体重约0.0001至约100毫克、每千克体重约0.001至约50毫克化合物或每千克体重约0.01至约10毫克化合物的剂量可为适当的。当在体型广泛不同的受试者之间调节剂量时，例如当在儿童和成年人类中使用药物时或当将例如狗的非人类受试者中的有效剂量转换成适合于人类受试者的剂量时所发生的，根据受试者的体重进行归一化是特别适用的。

7.化合物的合成

化合物可使用本文中所公开的方法和其常规修改(根据本文中的公开内容将显而易见)和本领域中众所周知的方法来制备。除本文中的教导内容以外，也可使用常规和众所周知的合成方法。本文中所描述的典型化合物的合成可如以下实施例中所描述来实现。如果可用，则试剂和起始物质可商购，例如购自Sigma Aldrich或其他化学供应商。

应了解，当给定特定工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比率、溶剂、压力等)时，除非另外陈述，否则也可使用其他工艺条件。最佳反应条件可随所使用的特定反应物或溶剂而变化，但此类条件可由本领域技术人员通过常规优化程序确定。

此外，可能需要常规保护基以防止某些官能团经历不合需要的反应。适用于各种官能团的保护基以及适用于保护特定官能团和使特定官能团脱保护的条件是本领域中众所周知的。例如，许多保护基描述于Wuts,P.G.M.,Greene,T.W.和Greene,T.W.(2006).Greene's protective groups in organic synthesis.Hoboken,N.J.,Wiley-Interscience，和其中所引用的参考文献中。

此外，本公开的化合物可含有一个或多个手性中心。因此，在需要时，此类化合物可以纯立体异构体(即，个别对映异构体或非对映异构体)或立体异构体富集混合物形式制备或分离。除非另外指示，否则所有此类立体异构体(和富集混合物)都包括在本公开的范围内。纯立体异构体(或富集混合物)可使用例如本领域中众所周知的光学活性起始物质或立体选择性试剂来制备。或者，此类化合物的外消旋混合物可使用例如手性柱色谱法、手性拆分剂等来分离。

以下反应的起始物质是通常已知的化合物或可通过已知程序或其明显修改来制备。例如，许多起始物质可购自商业供应商，例如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin,USA)、Bachem(Torrance,California,USA)、Emka-Chemce或Sigma(St.Louis,Missouri,USA)。其他起始物质可通过描述于标准参考文本中的程序或其明显修改来制备，所述标准参考文本例如Fieser和Fieser,Reagents for Organic Synthesis,第1-15卷(John Wiley,and Sons,1991)；Rodd,Chemistry of Carbon Compounds,第1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers,1989)；organic Reactions,第1-40卷(John Wiley,andSons,1991)；March,Advanced Organic Chemistry,(John Wiley,and Sons,第5版,2001)，和Larock,Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)。

一般合成

在某些实施方案中，提供了一种用于制备式(I)化合物的方法：

其中R

在某些实施方案中，所述方法包括使R

其中Lg是离去基团，例如卤基，例如Cl或Br，以形成式(I)化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。

在某些实施方案中，通过包括将式(I-B)化合物转化成式(I-A)化合物的方法来制备式(I-A)化合物

在某些实施方案中，通过包括将式(I-C)化合物(其中R

在某些实施方案中，通过包括使任选地被取代的式(I-D)的苯胺与式(I-E)化合物(其中R

在某些实施方案中，通过包括使原甲酸三烷基酯与式(I-F)化合物接触的方法来制备式(I-E)化合物

方案I说明可用于合成本文中所描述的化合物的通用方法。

方案I

参考方案I，其中R

步骤I-1：化合物I-1与钠盐(例如Na

步骤I-2：化合物I-2与Lg

步骤I-3：化合物I-3与原甲酸三乙酯和乙酸酐反应以得到化合物I-4。反应可在回流条件下进行。反应的实施例说明于实施例1步骤1-4中。

步骤I-4：化合物I-4与氨基化合物I-5反应以得到化合物I-6。反应可在溶剂如二苯醚中，在加热条件下，例如在约100℃至约150℃的温度下进行。然后，将化合物I-6环化成化合物I-7。环化反应可在溶剂如二苯醚中，在回流条件下进行。反应的实施例说明于实施例1步骤1-5中。

步骤I-5：化合物I-7与POCl

步骤I-5A：当化合物I-8的R

步骤I-5B：当化合物I-8的R

步骤I-6：化合物I-8与化合物R1-H反应，得到化合物I-9。反应可在溶剂如1,4-二噁烷和DMF中，任选地在加热下，例如在约30℃至回流的温度下进行。在某些实施方案中，在与化合物I-8反应之前，可添加碱如NaH以将化合物R1-H去质子化。I-6的实施例说明于实施例1步骤1-7(I-6A)、实施例2(I-6B)和实施例5(I-6C)中。

步骤I-7：当化合物I-9的R6为酯-C(O)OR

步骤I-8：可通过在酰胺偶联反应条件下与胺HNR

方案II

方案II显示从化合物II-1制备方案I中使用的起始物质I-1的方法。

在某些实施方案中，化合物II-1与氧氯化磷和浓硫酸反应，得到化合物I-1(II-A)。反应可在高温(例如约60℃至约100℃)下进行。反应的实施例说明于实施例1步骤1-1中。

在某些实施方案中，化合物II-1与氯磺酸反应，得到化合物I-1(II-B)。反应可在低温(例如约-10℃至约10℃)下进行。反应的实施例说明于实施例6步骤6-1中。

方案III

方案III显示用于制备起始物质II-1的方法。苯酚化合物II-1与Lg

方案IV

方案IV显示用于制备中间体如IV-13、IV-14和IV-15的方法，其中R

方案IA说明可用于合成本文中所描述的化合物的通用方法。

方案IA

参考方案IA，其中R

步骤I-1：化合物I-1与钠盐(例如Na

步骤I-2：化合物I-2与LG

步骤I-3：化合物I-3与原甲酸三乙酯和乙酸酐反应，得到化合物I-4。反应可在回流条件下进行。

步骤I-4：化合物I-4与氨基化合物I-5反应，得到化合物I-6。反应可在溶剂如二苯醚中，在加热条件下，例如在约100℃至约150℃的温度下进行。然后，将化合物I-6环化成化合物I-7。环化反应可在溶剂如二苯醚中，在回流条件下进行。

步骤I-5：化合物I-7与POCl

步骤I-5A：当化合物I-8的R

步骤I-5B：当化合物I-8的R

步骤I-6：化合物I-8与化合物R

步骤I-7：当化合物I-9的R

步骤I-8：可通过在酰胺偶联反应条件下与胺HNR

方案IIA

方案IIA显示从化合物II-1制备方案IA中使用的起始物质I-1的方法。

在某些实施方案中，化合物II-1与氧氯化磷和浓硫酸反应，得到化合物I-1(II-A)。反应可在高温(例如约60℃至约100℃)下进行。

在某些实施方案中，化合物II-1与氯磺酸反应，得到化合物I-1(II-B)。反应可在低温(例如约-10℃至约10℃)下进行。

方案IIIA

方案IIIA显示用于制备起始物质II-1的方法。苯酚化合物II-1与LG

方案IVA

方案IVA显示用于制备中间体如IV-13、IV-14和IV-15的方法，其中R

关于前述方案中的任一者，聚(乙二醇)基团或甲氧基聚(乙二醇)基团可经由PEG或mPEG的末端羟基和通过任何合适的聚醇缀合反应(例如光延醚合成(Mitsunobu ethersynthesis)、卤素置换、酯形成等)来连接至本文中所描述的任何化合物。

实施例

包括以下实施例以说明本公开的具体实施方案。本领域技术人员应了解，以下实施例中所公开的技术代表在本公开的实践中良好运行的技术，并且因此可视为构成其实践的具体模式。然而，根据本公开，本领域技术人员应了解，在不脱离本公开的精神和范围的情况下可对所公开的具体实施方案作出许多改变并且仍获得相同或类似结果。

合成实施例

实施例1.合成化合物1

步骤1-1

在70℃下，向乙基苯(96.5g，0.91mol，1.3当量)的溶液中添加氧氯化磷(65mL，0.7mol，1.0当量)。在此温度下搅拌20分钟后，向混合物中滴加浓硫酸(48mL，0.91mol，1.0当量)。然后，将所得溶液逐渐加热至80℃保持2小时，接着加热至90℃保持3小时。在冷却至室温后，用冰水(2×200mL)洗涤混合物两次。分离有机萃取物并减压浓缩，获得150g(81％)粗产物。呈油状的粗产物未经进一步纯化即使用。

步骤1-2

在75℃下，向Na

步骤1-3

在室温下，向4-乙基苯亚磺酸钠(5g，26mmol，1.1当量)于DMF(22mL)中的混合物中添加2-溴乙酸甲酯(2.3mL，24mmol，1当量)。将所得混合物加热至80℃并且在搅拌下在此温度下保持2小时。在冷却至室温后，用水(44mL)稀释混合物。用CH

步骤1-4

将粗2-((4-乙基苯基)磺酰基)乙酸甲酯(23.6g，97mmol，1.0当量)、原甲酸三乙酯(39mL，233mmol，2.4当量)和乙酸酐(20mL，214mmol，2.21当量)的混合物回流3小时，同时蒸馏乙酸乙酯、原甲酸三乙酯和乙酸酐，然后蒸发至干燥。呈油状的粗产物(23.7g，82％)未经纯化即用于下一步骤中：

步骤1-5

在130℃下加热粗(E)-3-乙氧基-2-((4-乙基苯基)磺酰基)丙烯酸乙酯(87.6g，0.29mol，1当量)和4-(三氟甲氧基)-苯胺(39mL，0.29mol，1.0当量)于二苯醚(120mL)中的混合物4小时。在冷却至室温后，通过过滤来收集产物或通过快速色谱法(EtOAc:石油醚；1:5)纯化，得到呈白色固体状的中间体1-6(74.6g，59％)。

含中间体1-6(31.3g，0.17mol)的二苯醚(180mL)在回流下加热4小时，然后冷却至室温，得到中间体1-7。通过过滤收集固体，干燥(27g，55％)并且未经进一步纯化即使用。

步骤1-6

将3-((R1-)磺酰基)-6-(R2-)喹啉-4-醇(中间体1-7)(8g，20mmol)和POCl

步骤1-7

将中间体1-8(800mg，1.9mmol，1.0当量)和1-甲基哌嗪(213μL，4.2mmol，2.2当量)于CH

实施例2.合成化合物51

将中间体1-8(300mg，0.72mmol，1.0当量)和1H-1,2,4-三唑(55mg，0.79mmol，1.1当量)于1,4-二噁烷(9mL)中的溶液加热至回流保持24小时(直至所有起始物质耗尽)。然后，减压浓缩混合物并通过快速色谱法(EtOAc:石油醚；1:5)纯化，得到呈白色固体状的化合物51(270mg，84％)：

实施例3.合成化合物63和化合物66

根据与实施例1步骤6中所描述类似的程序，由中间体1-5和4-氨基苯甲酸乙酯制备3-((4-乙基苯基)磺酰基)-4-羟基喹啉-6-甲酸乙酯(中间体3-1)。

将3-((4-乙基苯基)磺酰基)-4-羟基喹啉-6-甲酸乙酯(2g，5.2mmol)和POCl

根据与实施例1(步骤1-1至1-7)中所描述类似的程序，使用中间体3-2制备化合物63。

向化合物63(720mg，1.5mmol)于MeOH(60mL)中的溶液中添加含LiOH·H

实施例4.合成化合物102

合成中间体4-4

向胺4-2(7.7g，76.4mmol)于130mL MeOH中的溶液中滴加异丙醇钛(IV)(36.2g，127mmol)。然后接着添加酮4-1(12.7g，63.7mmol)。在室温下搅拌反应混合物5小时，接着添加硼氢化钠(2.4g，63.7mmol)。再搅拌2小时之后，用水(13mL)淬灭所得混合物。过滤无机沉淀物并用乙酸乙酯洗涤。合并的有机相减压浓缩并通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的BOC保护的化合物4-3(12g，67％)。

在室温下，将BOC保护的化合物4-3(8g，28mmol)于50mL乙醇中的溶液滴加至HCl/EtOH(4M，100mL)中，同时进行搅拌。在4小时后，蒸发溶剂，并且通过使用20mL MeOH和100mLCH

合成化合物102

根据与实施例1的步骤1-8中所描述类似的方法，由中间体1-8和4-4制备化合物102。

实施例5.合成化合物108

在室温下，向NaH(43mg，60％于矿物油中，1.08mmol，1.5当量)于DMF(13mL)中的浆料中添加1H-吡咯(60μL，0.86mmol，1.2当量)。在30分钟后，向混合物中添加中间体1-8(300mg，0.72mmol，1.0当量)并且在45℃下加热所得反应物4小时(直至所有起始物质耗尽)。在冷却至室温后，用水(39mL)和CH

实施例6.合成化合物144

步骤6-1

在0℃与10℃之间，向茴香醚(10g，93mmol，1.0当量)于CH

步骤6-2

在75℃下，向Na

根据与实施例1和实施例3中所描述的用于制备化合物63的程序类似的程序，使用中间体6-1制备化合物144。

实施例7.合成化合物165

在室温下，向含中间体7-1(300mg，0.66mmol，根据与实施例3中所描述的用于制备化合物66的程序类似的程序由化合物144制备)的NMP(12mL)中相继添加HOBt(101mg，0.66mmol，1.5当量)、EDCI(102mg，0.66mmol，1.5当量)、三乙胺(184μL，1.32mmol，3.0当量)，然后最终添加二乙胺(136μL，1.32mmol，2.0当量)。在搅拌过夜后，反应混合物用水淬灭并通过CH

实施例8.合成化合物168

步骤8-1

在-20℃下，向中间体8-1(200mg，0.47mmol，根据与实施例1中所描述类似的方法制备)于CH

步骤8-2

根据与实施例1步骤1-7中所描述类似的程序，由中间体8-2和4-4制备化合物168。

实施例9.合成化合物169

在0℃下，向中间体8-2(200mg，0.47mmol)于CH

根据与实施例1步骤1-7中所描述类似的程序，由中间体10-1和1,4'-联哌啶制备化合物168。

实施例10.合成化合物218

在室温下，向苯酚(111g，1.18mol，1.05当量)于丙酮(1300mL)中的溶液中添加1-溴庚烷(200g，1.12mol，1.0当量)、K

根据与实施例1步骤1-8中所描述类似的方法，由(庚氧基)苯制备化合物218。

实施例11.合成化合物242

向NaH(0.04g，0.974mmol，1.5当量)于16mL DMF中的混合物中添加2-(二乙基氨基)乙-1-醇(0.1g，0.844mmol，1.3当量)。在室温下搅拌15分钟后，向混合物中添加氯化物起始物质(0.3g，0.649mmol，1当量)并且将所得反应物加热至65℃并且在搅拌下在相同温度下保持16小时。在冷却至室温后，浓缩反应物并通过快速色谱法(DCM:MeOH＝10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的化合物242(0.05g，14％)。

实施例12.合成适用于制备本文中所描述的化合物(例如化合物250)的中间体12-4

制备中间体12-3

向胺12-2(2.86g，22mmol)于40mL MeOH中的溶液中滴加异丙醇钛(IV)(11.4g，40mmol)，接着添加酮12-1(4.0g，20mmol)。在室温下搅拌反应混合物5小时，然后接着在0℃下添加硼氢化钠(0.76g，20mmol)。在0℃下再搅拌2小时后，用水(4mL)淬灭所得混合物。过滤无机沉淀物并用乙酸乙酯洗涤。合并的有机相减压浓缩并通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的BOC保护的中间体12-3(3.6g，57％)。

制备中间体12-4

在室温下，向HCl/EtOH(4M，40mL)中滴加Boc保护的中间体12-3(3.6g，11.5mmol)于20mL甲醇中的溶液。在室温下搅拌4小时后，浓缩反应物并且将剩余残余物再溶解于10mLMeOH与50mL CH

实施例13.合成化合物271

用9ml DMF溶解化合物250(0.1g，0.156mmol，使用中间体12-4根据与本文中所描述类似的程序制备)，接着在室温下添加mPEG-NHS(0.35g，约0.156mmol，获自NOF AmericaCorporation(目录号：

实施例14.合成适用于制备本文中所描述的化合物(例如化合物292)的中间体14-2

制备中间体14-1

在搅拌后，在室温下搅拌中间体12-4(1.5g，7mmol)、酮12-1(2.8g，14mmol)和AcOH(2mL)于30mL甲醇中的混合物1小时，添加NaBH

制备中间体14-2

在室温下，向HCl/EtOH(4M，30mL)中滴加Boc保护的中间体14-1(1.5g，3.8mmol)于15mL甲醇中的溶液。在室温下搅拌4小时后，浓缩反应物并且将剩余残余物再溶解于10mLMeOH与50mL CH

实施例15.合成适用于制备本文中所描述的化合物(例如化合物276和281)的中间体15-4和15-2

制备中间体15-2

在5℃下，向1-Boc-哌嗪(4g，21.5mmol)于DMF(60mL)中的溶液中逐份添加NaH(3.44g，86mmol)。随后，将悬浮液加热至50℃。在50℃下搅拌5小时后，将反应混合物冷却至5℃，接着添加氯化胺(CAS#：2008-75-5)(5.6g，30mmol)。在环境温度下搅拌16小时后，反应物用水(60mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。收集有机层，浓缩并通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1:1至乙酸乙酯)纯化，得到呈黄色油状的Boc保护的中间体15-1(4.3g，67％)。

在室温下，向HCl/EtOH(4M，50mL)中滴加Boc保护的中间体15-1(4.3g，14.5mmol)于20mL甲醇中的溶液。在室温下搅拌4小时后，浓缩反应混合物，并且使用10mL MeOH与50mLCH

制备中间体15-4

在5℃下，向1-Boc-哌嗪(4g，21.5mmol)于DMF(60mL)中的溶液中逐份添加NaH(3.44g，86mmol)。随后，将悬浮液加热至50℃。在50℃下搅拌5小时后，将反应混合物冷却至5℃，接着添加氯化胺(CAS#：7250-67-1)(5.5g，32.2mmol)。在环境温度下搅拌16小时后，反应物用水(60mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。收集有机层，浓缩并通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1:1至乙酸乙酯)纯化，得到呈黄色油状的Boc保护的中间体15-3(2.6g，43％)。

在室温下，向HCl/EtOH(4M，30mL)中滴加Boc保护的中间体15-3(2.6g，9.2mmol)于10mL甲醇中的溶液。在室温下搅拌4小时后，浓缩反应混合物，并且将剩余残余物再溶解于10mL MeOH与50mL CH

实施例16.合成适用于制备本文中所描述的化合物(例如化合物277)的中间体16-2

将异丙醇钛(IV)(10.2g，35.8mmol)滴加至1-Boc-哌嗪(4g，21.5mmol)于40mLMeOH中的溶液中。然后接着在室温下添加1-乙基哌啶-4-酮(2.3g，17.9mmol)。在室温下搅拌反应混合物5小时，接着添加硼氢化钠(0.68g，17.9mmol)。再搅拌2小时后，用水(4mL)淬灭所得混合物。过滤无机沉淀物并用乙酸乙酯洗涤。合并的有机相减压浓缩并通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的Boc保护的中间体16-1(3.1g，58％)。

在室温下，向HCl/EtOH(4M，30mL)中滴加Boc保护的中间体16-1(3.1g，10.4mmol)于20mL甲醇中的溶液。在室温下搅拌4小时后，浓缩反应物并且将剩余残余物再溶解于10mLMeOH与50mL CH

实施例17.合成适用于制备本文中所描述的化合物(例如化合物279)的中间体17-2

将异丙醇钛(IV)(10.2g，35.8mmol)滴加至1-Boc-哌嗪(4g，21.5mmol)于40mLMeOH中的溶液中。然后接着在室温下添加醛(CAS#：244-757-7)(3.6g，17.9mmol)。在室温下搅拌反应混合物5小时，接着添加硼氢化钠(0.68g，17.9mmol)。再搅拌2小时后，用水(4mL)淬灭所得混合物。过滤无机沉淀物并用乙酸乙酯洗涤。合并的有机相减压浓缩并通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化残余物，得到呈淡黄色蜡状固体状的Boc保护的中间体17-1(5.6g，67％)。

在室温下，在搅拌下向HCl/EtOH(4M，120mL)中滴加Boc保护的中间体17-1(5.6g，15mmol)于80mL甲醇中的溶液。在4小时后，浓缩反应物并且将剩余残余物再溶解于20mLMeOH与100mL CH

实施例18.合成适用于制备本文中所描述的化合物的中间体18-13、18-14和18-15

通过将Na(2.3g)溶解于纯EtOH(250ml)中来制备EtONa的溶液。向EtONa的溶液(0.1mol)中滴加起始物质18-1(14g，0.1mol)。在室温下搅拌1小时后，一次性添加起始物质18-2(12.2g，0.1mol)并且使反应混合物达到回流并在回流下搅拌3小时。在冷却至室温后，在真空中浓缩反应混合物并且残余物用水(250ml)湿磨，接着用乙醚(4×125mL)萃取。合并的有机层用水(2×150mL)、盐水(2×150mL)洗涤并经Na

在室温下，将oxone(95g，0.625mol)于水(400mL)中的溶液滴加至中间体18-3(22g，0.097mol)于MeOH(200ml)和THF(200ml)的混合物中的溶液中。在室温下搅拌24小时后，过滤反应混合物并在真空中蒸发滤液。用DCM(2×200mL)萃取残余物。合并的有机层用水(3×100mL)、盐水(3×100mL)洗涤，经Na

在回流下搅拌18-4(43g，0.167mol)、18-5(61g，0.51mol)和HCOOH(2mL)于甲苯(150mL)中的溶液8小时。将反应混合物冷却至室温，滤出所形成的沉淀物并用甲苯(2×50mL)洗涤并在真空中干燥(42.3g，81％)。

在回流下搅拌18-6(21.3g，67.9mmol)和18-7(11.7g，67.9mmol)于对二甲苯(75mL)中的溶液48小时。将反应混合物冷却至室温。滤出沉淀物，用对二甲苯洗涤并且从苯中重结晶(17.3g，58％)。

将聚磷酸三甲基硅烷酯(PPSE，230g)添加至18-8(22.85g，52mmol)于邻二甲苯(230ml)中的溶液中并且在回流下搅拌反应混合物120小时。然后，在真空中浓缩反应物并且用水(250mL)湿磨残余物。滤出沉淀物并用沸腾的i-PrOH(250mL)湿磨。滤出沉淀物并在真空中干燥(8.8g，43％)。

在压力反应器中，将18-9(8.8g，22.3mmol)、Et

酯18-10(7.6g，20mmol)在i-PrOH(25mL)中加热时溶解。向此溶液中添加含KOH(3.41g，60mmol)的i-PrOH(75mL)。在搅拌45分钟后，将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物与悬浮于水(50mL)中的炭一起搅拌15分钟。滤出炭并且滤液用浓HCl酸化至pH＝1。滤出沉淀物并在真空中干燥(7.0g，98％)。

向18-11(6.6g，18.4mmol)于无水CHCl

将胺(15.25mmol)于无水甲苯(20mL)中的溶液缓慢地滴加至18-12(2.4g，6.1mmol)于无水CH

将中间体18-13从甲苯中重结晶(3.46g，58％)。

通过制备型柱色谱法(CH

通过制备型柱色谱法CH

实施例19.合成适用于制备本文中所描述的化合物的中间体19-4

在25℃下，将Et

向K

实施例20.合成手性亚砜

在约20℃下，向经搅拌的硫化物20-1(600mg，1.03mmol，1当量)于二氯甲烷(18mL，30倍体积)中的溶液中添加(-)-d-酒石酸二异丙酯(484mg，2.07mmol，2.00当量)。在短暂混合后，此溶液的外观为黄色。然后滴加异丙醇钛(294mg，1.03mmol，1.00当量)。然后将反应混合物冷却至0℃并滴加氢过氧化角鲨烯(197mg，1.03mmol，80％w/w溶液，1当量)，同时保持温度为0℃。在0℃下搅拌3小时后，通过添加10mL 5％Na

在约20℃下，向经搅拌的硫化物20-1(600mg，1.03mmol，1当量)于二氯甲烷(18mL，30倍体积)中的溶液中添加(+)-d-酒石酸二异丙酯(484mg，2.07mmol，2.00当量)。在短暂混合后，此溶液的外观为黄色。然后，滴加异丙醇钛(294mg，1.03mmol，1.00当量)。然后将反应混合物冷却至0℃并且滴加氢过氧化角鲨烯(197mg，1.03mmol，80％w/w溶液，1当量)，同时保持温度为0℃。在0℃下搅拌3小时后，通过添加10mL 5％Na

实施例21.合成中间体21-1和21-2

在室温下，向经搅拌的21-b(16.5g，88.6mmol，1.00当量)于160mL MeOH中的溶液中添加异丙醇钛(IV)(50.5g，177.7mmol，2.00当量)。然后接着添加21-a(11.3g，88.8mmol，1.00当量)。在30℃下搅拌反应混合物6小时，接着在将反应混合物冷却至5℃后添加硼氢化钠(3.4g，89.6mmol)。在室温下再搅拌14小时后，用水(20mL)淬灭所得混合物。过滤无机沉淀物并用乙酸乙酯洗涤。合并的有机相减压浓缩并用200mL乙酸乙酯稀释残余物。再次过滤无机沉淀物并用水(4×50mL)洗涤滤液。用EtOAc(3×100mL)萃取水相。将合并的有机相减压浓缩，得到呈黄色油状的粗21-c(约24g，粗物质)。将黄色油状物溶解于EtOAc(150mL)和H

在30℃下，向HCl/EtOH(4M，150mL)中滴加化合物21-c(20.2g，67.9mmol)于30mLEtOAc中的溶液。在30℃下搅拌12小时后，过滤反应混合物并用20mL乙醇和100mL EtOAc洗涤滤饼。将所得滤饼再溶解于25mL MeOH和125mL CH

向21-1(11g，55.7mmol，1.00当量)于150mL MeOH中的溶液中添加21-d(11.1g，55.7mmol，1.00当量)。在60℃下搅拌所得反应混合物5小时后，将其冷却至5℃，接着添加硼氢化钠(2.1g，55.3mmol，1.00当量)。在室温下再搅拌12小时后，用水(16mL)淬灭所得混合物。过滤无机沉淀物并用100mL乙酸乙酯洗涤。将合并的有机相减压浓缩并用150mL乙酸乙酯稀释残余物。再次过滤无机沉淀物并用水(4×50mL)洗涤滤液。用EtOAc(3×100mL)萃取水相。将合并的有机相的总体积浓缩至约150mL并且向混合物中再添加150mL H

在30℃下，向21-e(10g，26.3mmol)于20mL EtOAc中的溶液中滴加70mL 4M HCl/EtOH。在30℃下搅拌14小时后，过滤反应混合物并且用20mL乙醇和30mL EtOAc洗涤滤饼。将所得白色滤饼再溶解于25mL MeOH和75mL CH

使用上文所描述的程序，可使用合适的起始物质制备对应于取代基R

表2中显示的化合物是或可根据本文中所描述的程序由本文中所描述的起始物质或中间体或本领域中已知的起始物质合成，或者可通过本领域中已知的方法制备。例如，化合物2-41是根据与II-2A、I-1至I-5、I-6A中所描述类似的程序制备；化合物42是根据与II-2A、I-1至I-5、I-6A、I-7中所描述类似的程序制备；化合物43、44、54、68、69、71-74和113-115是根据与一般合成中的II-B、I-1至I-5、I-6A中所描述类似的程序制备。

表2

*LC-MS：(m/z,[M+H]+)。

**MS盐：甲磺酸盐

生物实施例

生物实施例1.通过靶向PLXDC1/PLXDC2来杀伤病原性血管

病原性血管生成在若干重大人类疾病中起重要作用。除肿瘤生长和转移以外，血管生成是若干致盲性疾病(包括糖尿病性视网膜病变、年龄相关性黄斑变性(AMD)和早产儿视网膜病变)中的主要病原性驱动力。在美国，AMD和糖尿病性视网膜病变分别是老年人和工作年龄群体中的主要失明原因。早产儿视网膜病变是引起新生儿的视力损失的常见原因。病原性血管是以患病状态存在的血管，例如肿瘤中的肿瘤血管和与眼睛中的健康血管不同的AMD或糖尿病性视网膜病变中的新血管(如图1中所说明)。PLXDC1表达在CNV(激光诱导的脉络膜新生血管(CNV))的小鼠模型中的病原性血管(图1A-D)、局部缺血诱导的视网膜病变的小鼠模型中的病原性血管中高度富集，但不在健康视网膜血管中富集(图1E-H)。

病原性血管与健康血管的不同之处不仅在于组织位置和健康状态，并且也在于功能方面。病原性血管驱动致病过程。例如，肿瘤血管驱动肿瘤生长并且向肿瘤供应其存活所必需的氧和营养物。脉络膜新生血管(AMD中的病原性血管)由于杀伤健康神经元的渗漏而引起失明。尽管当前存在用于抑制新血管生长的治疗策略，例如抗血管生成疗法，但不存在已知的用于破坏已存在的病原性血管的策略。本文中公开的化合物可杀伤现有的病原性血管，因此提供对现有抗血管生成疗法的改进。

病原性血管的两种标记物PLXDC1(TEM7)和PLXDC2在不同类型的癌症的肿瘤血管和糖尿病性视网膜病变中的病原性血管中高度特异性表达。在TEM7(＝肿瘤内皮标记物7)情况下尤其良好地证明病原性血管中的这种高度特异性表达，其于2000年首次描述。健康血管中不存在这种高度富集。现已在脉络膜新生血管(AMD中的病原性血管生成)和局部缺血诱导的视网膜病变(早产儿视网膜病变中的病原性血管生成)中鉴定出大量PLXDC1表达(图1)。若干种疾病中的病原性血管中的PLXDC1的显著富集概述于下表中：

Yamaji,Y.等人,(2008).Invest Ophthalmol Vis Sci 49,3151-3157

Bagley等人,(2011)Microvasc Res.Nov；82(3):253-62

Carson-Walter E.B.等人,Cancer Res.2001；61(18):6649-55。

St Croix,B.等人,(2000).Science 289,1197-1202。

尽管PLXDC1/PLXDC2是已知的病原性血管的标记物，但尚未知晓如何有效地靶向和杀伤现有病原性血管。实际上，已开发出抗PLXDC1抗体作为潜在的抗血管生成疗法。在Bagley等人,Microvasc Res.2011年11月；82(3):253-62中，鉴定出介导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和吞噬作用的抗PLXDC1抗体。然而，此类癌症免疫疗法方法未产生积极的治疗结果。此外，色素上皮衍生因子(PEDF)，具有抗血管生成特性的PLXDC1和PLXDC2的天然配体，未能杀伤现有的表达PLXDC的血管。此实施例表明调节PLXDC1/PLXDC2受体的药剂可有效地杀伤现有血管。

图2说明在脉络膜新生血管的离体模型中，靶向PLXDC1/PLXDC2的化合物369可杀伤内皮细胞(参见例如Shao,Z.等人,PLoS One.2013年7月26日；8(7):e69552，其通过引用并入本文)而不影响健康组织(脉络膜和RPE)。

生物实施例2：建立离体原发性肿瘤血管生成模型

此实施例描述用于制备用以评估抗癌候选药剂的功效的原发性肿瘤血管生成模型的程序。

方案：

1.在实验前一天，用70％乙醇喷洒所有必需工具并在UV光下将其消毒过夜，包括刀片、解剖剪和微型解剖剪以及二头肌。将24孔培养皿放置在4℃下以将培养皿预冷并且在肿瘤解剖前24小时将基质胶(Matrigel)解冻。

2.在工作台上喷洒70％乙醇。制备两个具有10mL无菌PBS的无菌皮氏培养皿(petri dish)。步骤3和4是用于小鼠肿瘤模型。对于新鲜的人类肿瘤，直接转至步骤5。

3.对荷瘤小鼠实施安乐死。在小鼠上喷洒70％乙醇并使用经消毒的解剖工具移出肿瘤(避开毛皮)。在皮氏培养皿中用无菌PBS冲洗肿瘤以去除乙醇和毛皮。将肿瘤与PBS一起转移至新的皮氏培养皿中以用于解剖。将培养皿放置在冰上。

4.使用预冷的无菌吸管头在冰上在24孔板中接种常规基质胶。在每个孔中间滴加基质胶(30μL)而不触碰孔的边缘(如果可能，避免引入气泡)。

5.使用无菌刀片将肿瘤切成两半。鉴定和分离出未坏死且位于肿瘤囊内的健康肿瘤组织。将健康肿瘤组织切成小块。例如，肿瘤组织的合适尺寸为0.5mm(H)×0.5mm(L)×0.3mm(D)，总体积为0.075mm

6.将每个肿瘤块轻缓地转移并包埋于24孔板中的基质胶滴中。将经包埋的肿瘤块放置在每个基质胶滴的底部和中部。始终将板保持在冰上。

7.接种肿瘤块后，板在不具有培养基的37℃细胞培养温育箱中温育10分钟以使基质胶凝固。

8.向每个孔中添加内皮生长培养基(0.5mL)并在37℃下和5％CO

9.当测定法准备用于分析细胞死亡时(例如，在药物添加后48小时)，通过在Eppendorf管中混合6μL用于染色活细胞的绿色染料(含5mg/mL的二乙酸荧光素或FDA的DMSO)与30μL用于染色死细胞的红色染料(含2.5mg/mL的碘化丙锭或PI的PBS)来制备染料混合物。FDA染料需要在-20℃冷冻器中冷冻储存，因为其具有不稳定的酯键。

10.向24孔培养皿的每个孔中添加1μL染料混合物。鉴于获取图片所需的时间量(绿色染料不能在细胞中长期稳定)，通常每次进行一个24孔培养皿。

11.将培养皿轻轻摇荡几次以混合孔中的染料与培养基并且在37℃下温育培养皿10分钟(温育时间过长会使绿色信号过于强烈)。

12.用0.5mL无菌PBS洗涤每个孔并且然后向每个孔中添加0.5mL不含酚红的SFM。或者，可向每个孔中添加0.5mL常规内皮细胞生长培养基(如果此孔需要在实验后持续维持)。

13.在倒置显微镜上使用2倍物镜观察所有孔以观测形态变化。

14.在红色和绿色通道中获取图片将不仅能够记录结果，而且也能够更精确地定量结果。为了获取所有孔的图片，首先挑选具有稳定的红色和绿色信号的孔。获取使用最佳设置(记住此设置)的红色通道处的图片并且然后获取使用另一种最佳设置(记住此设置)的绿色通道处的图片。最终图片是红色和绿色通道的合并图片。使用相同设置在每个通道中获取所有其他孔，使得可比较不同的孔。

具有绿色颜色的细胞是活细胞并且具有红色颜色的细胞是死细胞。一部分肿瘤是黄色，由与绿色细胞混合的红色细胞发出。肿瘤块中的细胞死亡可能归因于肿瘤中部的缺氧，其引起随时间推移的细胞死亡，所述缺氧与药物治疗无关。在此模型中，位于肿瘤块外部的新的肿瘤内皮细胞实现其生长的直接观测和定量以及本文中所描述的药剂(化合物或生物药物)的杀伤。用化合物处理的样品显示红色的死内皮细胞，而未经处理的样品的内皮细胞是绿色。根据红色区域与总内皮细胞区域的比率来计算细胞死亡百分比。

生物实施例3：小鼠结肠癌模型

药物测试：

使用本文中所描述的方法使来自异种移植小鼠结肠癌模型的肿瘤(CT26.CL25)生长，以建立肿瘤血管生成的离体模型。直至新的肿瘤内皮细胞生长7天才开始治疗。在进行两天药物治疗后，使用二乙酸荧光素(绿色染料)和碘化丙锭(红色染料)的混合物，通过双色测定法来评估细胞存活率。绿色细胞表示活细胞。红色细胞表示死细胞。橙色细胞表示活细胞与死细胞的混合物。

根据红色区域与总内皮细胞区域的比率来计算细胞死亡百分比。

测试化合物的活性提供于以下表3中。在栏“48小时”下提供在48小时后的形态观测结果，其中：“0”指示所有细胞具有正常内皮细胞形态(细胞是细长的并且连接至相邻细胞)；“*”指示50％或更少的细胞在细胞形状上囊泡化；“**”指示超过50％但小于100％的内皮细胞在细胞形状上囊泡化；“***”指示100％的内皮细胞在细胞形状上囊泡化；“****”指示100％的内皮细胞在细胞形状上囊泡化并且看起来形态扁平化(指示细胞体的崩解)。在细胞形状上囊泡化指示内皮细胞不再具有细长形状并且不再连接至相邻细胞。

表3

生物实施例4：小鼠肺癌模型

使用本文中所描述的方法使来自异种移植小鼠肺癌模型的肿瘤(LL/2)生长，以建立肿瘤血管生成的离体模型。直至新的肿瘤内皮细胞生长5天才开始治疗。在进行两天药物治疗后，使用二乙酸荧光素(绿色染料)和碘化丙锭(红色染料)的混合物，通过双色测定法来评估细胞存活率。绿色细胞表示活细胞。红色细胞表示死细胞。橙色细胞表示活细胞与死细胞的混合物。根据红色区域与总内皮细胞区域的比率来计算细胞死亡百分比。

测试化合物的活性提供于以下表4中。在栏“48小时”下提供在48小时后的形态观测结果，其中：“0”指示所有细胞具有正常内皮细胞形态(细胞是细长的并且连接至相邻细胞)；“*”指示50％或更少的细胞在细胞形状上囊泡化；“**”指示超过50％但小于100％的内皮细胞在细胞形状上囊泡化；“***”指示100％的内皮细胞在细胞形状上囊泡化；“****”指示100％的内皮细胞在细胞形状上囊泡化并且看起来形态扁平化(指示细胞体的崩解)。在细胞形状上囊泡化指示内皮细胞不再具有细长形状并且不再连接至相邻细胞。

表4

本文中所描述的某些其他化合物也在其他血管生成测定法中显示引起内皮细胞死亡的活性。

生物实施例5：离体原发性肿瘤(结肠癌)血管生成模型

CT26.CL25细胞系购自ATCC。将冷冻小瓶解冻并体外扩增。在细胞数量达到625万之后，将肿瘤细胞接种至Balb/c小鼠中。

当平均肿瘤体积达到约250-500mm

每天观测所有荷瘤小鼠直至给药后第10天并且在D0(剂量施用)、D1、D3、D5、D7、D8、D10获取照片(其中D8和D10是任选的并且取决于研究结束日期)。在研究最后一天，对小鼠实施安乐死，获取荷瘤小鼠的经剃毛肿瘤面向上的完整小鼠照片，并且移出肿瘤并切成两半。从研究中的所有动物收集肿瘤以及1mm相邻组织以用于组织病理学。

肿瘤细胞制备：使用包含DMEM(Gibco，#11995-065)；10％FBS(VWR，#97068-085)；和1X青霉素/链霉素(Gibco，#15140-122)的方案培养从ATCC接收的含有CT26.CL25细胞的低温小瓶。

程序：在注射当天，将细胞在无血清培养基中洗涤，计数并以一百万(1M)个细胞/100μL的浓度重悬于冷的无血清培养基中。通过将100μL细胞悬浮液抽取至1mL注射器中来将细胞准备用于注射。将细胞悬浮液和经填充的注射器保持在冰上。

使用标准的经认可的麻醉将小鼠准备进行注射。

毛皮去除：使用Veet速效除毛凝胶膏来去除小鼠的毛皮。在小鼠的右后侧施加一层薄的除毛膏。在30-60秒后，擦掉除毛膏和毛皮，并且视需要再用水或乙醇擦拭。

每次固定一只小鼠并用乙醇药签将注射部位消毒。将100μL细胞悬浮液皮下注射至小鼠的右后侧中。在植入期间，对每只经接种的小鼠使用新的注射器和针。将细胞抽取至1mL注射器(未连接针)中达到150μL的体积，其中最靠近推杆的50μL为空气和100μL细胞悬浮液。在抽取细胞后，连接针(不启动针)。对于植入，使用镊子将皮肤提起或撑起以确保皮下注射。注射细胞，并且将每只小鼠标记。

肿瘤测量：每隔一天监测小鼠的可触知肿瘤，或外观或行为的任何变化和显示任何发病或死亡迹象的小鼠。一旦肿瘤可触知，就每天使用测径规测量肿瘤。使用下式计算肿瘤体积：(最长直径×最短直径2)/2。

一旦肿瘤具有适于开始研究的尺寸(约250-500mm3)，就在治疗后每天测量肿瘤和体重保持7-10天。

随机分组：当平均肿瘤体积达到约250-500mm

从第0天至第7天进行肿瘤尺寸测量。从第0天开始，每隔一天对小鼠进行拍照。在随机分组和治疗之后，每天测量体重。如果观测到体重损失>10％，则随意取食DietGel。如果观测到体重损失>20％，则每天监测动物的恢复迹象持续至多72小时。如果不存在恢复迹象，则根据IACUC协议规定出于人道原因将动物处死。

图3A-B显示当用本文中所描述的某些化合物治疗小鼠时，肿瘤缩小和坏死。图3A显示在注射后3天，所有肿瘤都缩小。图3B显示在注射后6天，肿瘤缩小仍保持。

生物实施例6.优先结合于PLXDC1

此实施例显示本公开的化合物结合于PLXDC的细胞外结构域。

化合物346(表3)与PLXDC1的细胞外结构域(PLXDC1-ECD)之间的高亲和力相互作用。化合物346以剂量依赖性方式抑制PLXDC1-ECD的内源性色氨酸荧光(图4A-B)。图4A呈现在添加不同浓度的化合物之后，PLXDC1-ECD的色氨酸荧光的原始数据，如在荧光计中测量，并且图4B显示色氨酸荧光的抑制的剂量依赖性曲线。将在未添加化合物的情况下的色氨酸荧光定义为1。所估计的Kd值是50nM。

生物实施例7.通过PLXDC激活化合物杀伤肿瘤内皮细胞

此实施例研究化合物用于杀伤肿瘤内皮细胞的机制并且证明其杀伤活性。

通过由PLXDC1激活化合物杀伤的表达PLXDC1的内皮细胞的RNAseq分析，此实施例鉴定在PLXDC1介导的细胞杀伤期间特异性诱导的称为Gfi1b的转录因子。通过将其启动子连接至荧光素酶报告基因，此实施例开发了PLXDC1受体激活测定法。PLXDC1激活化合物346和342(表3，分别标记为A-化合物-1和A-化合物-2)高度激活PLXDC1表达细胞中的启动子活性，但不激活不具有PLXDC1的细胞中的启动子活性(图5A)。类似地，这些化合物激活PLXDC2表达细胞中的启动子活性，但不激活不具有PLXDC2的细胞中的启动子活性(图5B)。

因此，图5显示化合物激活PLXDC1和PLXDC2并且与PLXDC2相比，它们优先激活PLXDC1。一种化合物，A-Com-2，明显区分两种受体。作为对照，氟尿嘧啶，一种通过细胞凋亡来杀伤分裂细胞的化学治疗剂，不激活此启动子。此数据表明由PLXDC1激活介导的细胞死亡与化学治疗剂引发的细胞凋亡不同。

在图6中观测由化合物进行的表达人类PLXDC1的内皮细胞的杀伤。上面三张图片表示对照细胞并且下面三张图片表示经化合物处理的细胞，显示光学显微镜图片(图6A，左侧)、活细胞(中间)和死细胞染色(右侧)。活细胞使用二乙酸荧光素(绿色信号)染色并且死细胞使用碘化丙锭(红色信号)染色。由化合物和两种抗体进行的表达人类PLXDC1的内皮细胞的杀伤的定量显示于图6B中。化合物和抗体的温育时间为24小时。

生物实施例8.局部缺血诱导的视网膜病变/肿瘤中的病原性血管的特异性杀伤

此实施例研究在不同疾病中，PLXDC蛋白质在病原性血管和正常健康血管上的表达，并且证实本公开的化合物特异性杀伤病原性血管。

研究了局部缺血诱导的视网膜病变的病原性血管中的PLXDC1的表达并且显示于图1中，其表明PLXDC1不在健康血管中表达。然后，证明化合物(例如化合物346)在局部缺血诱导的视网膜病变中体内特异性抑制病原性血管而不影响健康血管(图7)。图7A包括用于局部缺血诱导的视网膜病变的实验设计的示意图。高氧环境引起血管损失(血管堵塞)。在室内空气中，血管损失引起异常血管生成，其在视网膜顶部产生病原性血管(在图7D中以黄色标记)。通过皮下注射在恢复至室内空气期间施用治疗。图7A中的下图显示对照(n＝10)与经治疗的视网膜(n＝10)之间的健康血管、血管堵塞和病原性血管的定量。

由PLXDC1激活化合物(化合物346/A-化合物-1)进行的治疗显著抑制病原性血管(两个星号)，同时改进健康血管(一个星号)的量。图7B包括平坦安装的对照视网膜(上面两个图像)和来自经化合物治疗的小鼠的视网膜(下面两个图像)的代表性图像。B中的具有血管堵塞区域的相同视网膜以白色标记(图7C)。这些图像说明经化合物治疗的视网膜经历与对照视网膜类似的血管堵塞。B中的具有病原性血管的相同视网膜以黄色标记(图7D)。这些图像说明与对照视网膜相比，经化合物治疗的视网膜具有显著减少的病原性血管。

通过体内肿瘤样品进一步证明杀伤活性。在肿瘤动物模型中，在第0天通过静脉内推注化合物346来进行治疗。图8A用图表示对照组中的小鼠的肿瘤生长曲线的原始数据。图8B呈现治疗组中的小鼠的肿瘤生长曲线的原始数据。图8C比较对照组和治疗组的组合生长数据。与对照组不同，化合物346使肿瘤显著缩小。

检验由PLXDC1激活化合物进行的治疗引起的活动物中的肿瘤形态变化。图9中描述的实验中的完整动物的图片显示在第1天和第3天的肿瘤形态和颜色变化(图9)。由于肿瘤血管的破坏和肿瘤中血液的积聚，治疗组中的肿瘤的颜色在第1天变得更深。治疗组中的肿瘤的颜色在第3天开始变得更黄，符合由缺乏肿瘤血管而引起发生肿瘤坏死。

图10呈现完整动物的图片，其显示在第7天的肿瘤形态和颜色变化。对照组中的肿瘤生长至大型尺寸，但治疗组中的肿瘤的尺寸显著缩小并且颜色变成黄色。

图11显示由化合物进行的治疗引起的经解剖的肿瘤的形态变化。经解剖的肿瘤的图片显示在第7天的肿瘤形态和颜色变化。尽管对照组中的肿瘤的颜色是淡红色，但治疗组中的肿瘤的尺寸显著缩小并且颜色变成黄色，符合肿瘤血管不足和肿瘤坏死。因此，这些数据说明PLXDC1激活化合物可体内杀伤肿瘤血管，以引起明显的肿瘤坏死和缩小。

除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。

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本文中提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献都通过引用整体明确并入，其程度如同每个文献通过引用个别地并入一样。如果存在冲突，则以本说明书(包括定义)为准。

应理解，尽管已结合以上实施方案描述本公开，但前述描述和实施例旨在说明而非限制本公开的范围。在本公开范围内的其他方面、优点和修改对于本公开所属领域的技术人员来说将是显而易见的。