一种特戈拉赞的制备方法

技术领域

本发明涉及原料药合成技术领域，尤其涉及一种特戈拉赞的制备方法。

背景技术

特戈拉赞，又名替戈拉生、Tegoprazan、cj-12420，是一种竞争性钾离子酸阻滞剂(p-cab)和氢离子/钾离子交换atp酶(h+/k+atpase)抑制剂，起效快，可长时间控制胃液pH值，是一种用于治疗胃食管反流病及糜烂性食管炎的药物。

特戈拉赞(Tegoprazan)化学名为(s)-4-((5,7-二氟色满-4-基)氧)-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺，化学结构中含有苯并咪唑结构和手性5,7-二氟色满-4-氧基结构。特戈拉赞的制备主要涉及到(S)-5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色原烯-4-醇的制备和4-羟基-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺的制备及其缩合反应。专利CN101341149B公开了Tegoprazan的制备方法，具体为4-羟-N,N,2-三甲基-1-[(4-甲苯基)磺酰基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺和(S)-5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色原烯-4-醇在三丁基膦/ADDP作用下发生缩合反应，制备得到4-[((4S)-5,7-二氟-3,4-2H-色原烯-4-基)氧基]-N,N,2-三甲基-1-[(4-甲苯基)磺基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺中间体，后者在碱作用下脱除保护基完成Tegoprazan的制备，基于上述专利的描述，Tegoprazan的制备主要涉及到4-羟基-N,N,2-三甲基-1-[(4-甲苯基)磺酰基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺和(S)-5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色原烯-4-醇的缩合反应，该合成过程中涉及到保护基和脱保护基的反应，过程繁琐且收率较低，成本较高。

因此，如何提供一种制备工艺简单、收率高的特戈拉赞的合成方法对特戈拉赞的产业化发展具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种特戈拉赞的制备方法，解决现有的制备工艺过程繁琐、收率较低、成本较高的缺陷。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种特戈拉赞的制备方法，包括以下步骤：

(1)将4-氨基-3-硝基苯甲酸和溴进行反应，得到化合物A1：3-溴-4-氨基-5-硝基苯甲酸；

(2)将化合物A1、三甲基乙酰氯、二甲胺水溶液和碱性化合物进行反应，得到化合物A2：3-溴-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺；

(3)将化合物A2和乙酸酐进行反应，得到化合物A3：3-溴-4-乙酰氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺；

(4)将化合物A3、酸性化合物和还原剂进行反应，得到化合物A4：1-苄基-4-羟基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸；

(5)将化合物A4、溴化亚铜、碱性化合物和溶剂进行反应，得到化合物A5：4-羟基-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺；

(6)将化合物A5、(S)-5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色原烯-4-醇、碱性化合物、四氢呋喃进行反应，得到化合物A6：特戈拉赞；

其中，特戈拉赞的化学结构为：

优选的，在上述一种特戈拉赞的制备方法中，所述步骤(1)中反应的温度为38～45℃；反应的时间为20～26h。

优选的，在上述一种特戈拉赞的制备方法中，所述步骤(2)中反应的温度为-10～0℃；反应的时间为1～6h；碱性化合物为三乙胺。

优选的，在上述一种特戈拉赞的制备方法中，所述步骤(3)中反应的温度为80～90℃；反应的时间为1～2h。

优选的，在上述一种特戈拉赞的制备方法中，所述步骤(4)中反应的温度为50～75℃；反应的时间为9～12h；酸性化合物为硫酸、醋酸或盐酸；还原剂为金属类还原剂、连二亚硫酸钠或原甲酸三乙酯。

优选的，在上述一种特戈拉赞的制备方法中，所述步骤(5)中反应的温度为100～110℃；反应的时间为6～9h；碱性化合物为氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾；溶剂为水。

优选的，在上述一种特戈拉赞的制备方法中，所述步骤(6)中反应的温度为-10～0℃；反应的时间为1～3h；碱性化合物为叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠或甲醇钠。

经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明的初始原料廉价易得，反应过程中使用的试剂安全性高，反应条件温和，选择性高，反应过程简单，适合产业化合成特戈拉赞。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，以下将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。

图1为实施例1制备的特戈拉赞的核磁氢谱图。

具体实施方式

本发明提供一种特戈拉赞的制备方法，包括以下步骤：

(1)将4-氨基-3-硝基苯甲酸溶于醋酸中，加入溴素进行反应，得到化合物A1：3-溴-4-氨基-5-硝基苯甲酸；

(2)将化合物A1溶于二氯甲烷中，加入碱性化合物，搅拌均匀后加入三甲基乙酰氯，反应一定时间后加入二甲胺水溶液进行反应，得到化合物A2：3-溴-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺；

(3)将化合物A2溶于醋酸中，加入乙酸酐进行反应，得到化合物A3：3-溴-4-乙酰氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺；

(4)将化合物A3溶于二甲基亚砜中，加入还原剂，反应一定时间后加入酸性化合物进行反应，得到化合物A4：1-苄基-4-羟基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸；

(5)将化合物A4、溴化亚铜、碱性化合物和溶剂进行反应，得到化合物A5：4-羟基-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺；

(6)将化合物A5、(S)-5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色原烯-4-醇、碱性化合物、四氢呋喃进行反应，得到化合物A6：特戈拉赞；

其中，特戈拉赞的化学结构为：

在本发明中，步骤(1)中4-氨基-3-硝基苯甲酸和溴素的摩尔比优选为1：1～2，进一步优选为1：1.2～1.9，更优选为1：1.7。

在本发明中，步骤(1)中4-氨基-3-硝基苯甲酸和醋酸的质量比优选为1：20～22，进一步优选为1：20.5～21.7，更优选为1：21.5。

在本发明中，步骤(1)中反应的温度优选为38～45℃，进一步优选为39～43℃，更优选为41℃；反应的时间优选为20～26h，进一步优选为21～25h，更优选为24h。

在本发明中，步骤(2)中化合物A1、三甲基乙酰氯、碱性化合物和二甲胺水溶液的摩尔比优选为1：1～2：1～2：6，进一步优选为1：1.1～1.8：1.2～1.8：6，更优选为1：1.6：1.5：6。

在本发明中，步骤(2)中二甲胺水溶液的浓度优选为40～50％，进一步优选为42～47％，更优选为45％。

在本发明中，步骤(2)中化合物A1和二氯甲烷的质量比优选为1：10～12，进一步优选为1：10.2～11.3，更优选为1：10.7。

在本发明中，步骤(2)中碱性化合物优选为三乙胺。

在本发明中，步骤(2)中加入三甲基乙酰氯后的反应的温度优选为-10～0℃，进一步优选为-9～2℃，更优选为-6℃；反应的时间优选为0.5～3h，进一步优选为1.5～2.6h，更优选为2h。

在本发明中，步骤(2)中加入二甲胺水溶液后的反应的温度优选为-10～0℃，进一步优选为-8～3℃，更优选为-5℃；反应的时间优选为0.5～3h，进一步优选为1.5～3h，更优选为3h。

在本发明中，步骤(3)中化合物A2和乙酸酐的摩尔比优选为1:1.5～4，进一步优选为1:2.5～3.7，更优选为1:3。

在本发明中，步骤(3)中化合物A2和醋酸的质量比优选为1：8～10，进一步优选为1：8.4～9.6，更优选为1：9。

在本发明中，步骤(3)中反应的温度优选为80～90℃，进一步优选为82～87℃，更优选为84℃；反应的时间优选为1～2h，进一步优选为1.2～1.9h，更优选为1.5h。

在本发明中，步骤(4)中化合物A3、酸性化合物和还原剂的摩尔比优选为1：1～2：2～4，进一步优选为1：1.1～1.8：2.3～3.7，更优选为1：1.6：3。

在本发明中，步骤(4)中化合物A3和二甲基亚砜的质量比优选为1：4～5，进一步优选为1：4.2～4.7，更优选为1：4.5。

在本发明中，步骤(4)中酸性化合物优选为硫酸、醋酸或盐酸，进一步优选为硫酸或盐酸，更优选为1mol/L的硫酸。

在本发明中，步骤(4)中还原剂优选为金属类还原剂、连二亚硫酸钠或原甲酸三乙酯，进一步优选为连二亚硫酸钠或原甲酸三乙酯，更优选为连二亚硫酸钠。

在本发明中，步骤(4)中加入还原剂后的反应的温度优选为50～75℃，进一步优选为52～71℃，更优选为65℃；反应的时间优选为1～2h，进一步优选为2h。

在本发明中，步骤(4)中加入酸性化合物后的反应的温度优选为50～75℃，进一步优选为53～70℃，更优选为62℃；反应的时间优选为7～10h，进一步优选为8～10h，更优选为9h。

在本发明中，步骤(5)中化合物A4、溴化亚铜和碱性化合物的摩尔比优选为1：0.1～0.5：3～6，进一步优选为1：0.2～0.4：4～6，更优选为1：0.3：5。

在本发明中，步骤(5)中碱性化合物优选为氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾，进一步优选为氢氧化钠、氢氧化钾或叔丁醇钾，更优选为氢氧化钠。

在本发明中，步骤(5)中溶剂优选为水。

在本发明中，步骤(5)中反应的温度优选为100～110℃，进一步优选为102～107℃，更优选为105℃；反应的时间优选为6～9h，进一步优选为7～9h，更优选为8h。

在本发明中，步骤(6)中化合物A5、(S)-5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色原烯-4-醇、碱性化合物的摩尔比优选为1：1～1.5：1～1.3，进一步优选为1：1.1～1.4：1.1～1.2，更优选为1：1.2：1.1。

在本发明中，步骤(6)中化合物A5和四氢呋喃的质量体积比优选为1g：4～6mL，进一步优选为1g：4.2～5.8mL，更优选为1g：4.6mL。

在本发明中，步骤(6)中碱性化合物优选为叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠或甲醇钠，进一步优选为叔丁醇钾、乙醇钠或甲醇钠，更优选为叔丁醇钾。

在本发明中，步骤(6)中反应的温度优选为-10～0℃，进一步优选为-8～-1℃，更优选为-5℃；反应的时间优选为1～3h，进一步优选为1.5～3h，更优选为2h。

本发明对化合物A1～A6制备过程中的过滤、重结晶、洗涤、干燥或浓缩等步骤不进行限定，本领域技术人员熟知的方法即可。

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

本实施例提供一种特戈拉赞的制备方法，包括以下步骤：

(1)将4-氨基-3-硝基苯甲酸(5g，27.5mmol)溶于114g醋酸中，加入溴素(8.76g，54.9mmol)，于40℃反应24h，得到化合物A1：3-溴-4-氨基-5-硝基苯甲酸；

(2)将化合物A1(6.88g，26.3mmol)溶于73g二氯甲烷中，加入三乙胺(3.47g，34.3mmol)，搅拌均匀后加入三甲基乙酰氯(4.14g，34.3mmol)，在0℃反应30min后加入17.7g 40％的二甲胺水溶液反应30min，得到化合物A2：3-溴-4-氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺；

(3)将化合物A2(7.28g，25.3mmol)溶于61g醋酸中，加入乙酸酐(5.16g，50.5mmol)，于85℃反应1h，得到化合物A3：3-溴-4-乙酰氨基-5-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺；

(4)将化合物A3(7.72g，23.4mmol)溶于34g二甲基亚砜中，加入连二亚硫酸钠(8.14g，46.8mmol)，在50℃反应2h后加入5.69g的30％盐酸反应8h，得到化合物A4：1-苄基-4-羟基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸；

(5)将化合物A4(6.14g，21.7mmol)溶于30g水中，加入氢氧化钠(4.34g，108.5mmol)、溴化亚铜(0.31g，2.1mmol)，于100℃反应8h，得到化合物A5：4-羟基-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺；

(6)将化合物A5(4.38g，20.0mmol)、(S)-5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色原烯-4-醇(3.72g，20.0mmol)、叔丁醇钾(2.92g，26.0mmol)在20mL四氢呋喃中于-5℃反应2h，得到化合物A6：特戈拉赞，其核磁氢谱测试结果如图1所示。

实施例2

本实施例提供一种特戈拉赞的制备方法，具体参见实施例1，不同之处在于步骤(5)中化合物A4的用量为5.96g(21.1mmol)，溴化亚铜的用量为1.21g(8.44mmol)。

实施例3

本实施例提供一种特戈拉赞的制备方法，具体参见实施例1，不同之处在于步骤(6)中化合物A5的用量为4.25g(19.4mmol)，(S)-5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色原烯-4-醇的用量为3.79g(20.4mol)。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。