一种喹唑啉酮类化合物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种喹唑啉酮类化合物的制备方法。

背景技术

罗欣生物科技有限公司的专利WO2019091476A1公开了如下式所示化合物，该化合物属于PI3Kα抑制剂，并在专利中报道了一条合成路线，可以以毫克级规模合成该类化合物。

罗欣药业在ACS Med.Chem.Lett.2020,11,1463-1469发表了关于3-(4-氧代喹唑啉-3(4氢)基)-N-甲基丙酰胺是一类PI3Kα活性化合物，其中报道了几条制备1-5g克级规模该类化合物的合成路线。

专利WO2019091476A1中公开了如下所示的制备路线，该路线，通过2-氨基-5-溴苯甲酸BB2-4先连接乙酯基片段，再用甲酸关喹唑啉环得到烷基链取代的WX087-02化合物。通过甲胺酰胺化，芳基磺酰氯得到消旋的WX089-2化合物，最后通过SFC拆分得到了含有手性的药用活性分子WX089或WX090。

文献ACS Med.Chem.Lett.2020,11,1463-1469中报道的喹唑啉酮类化合物的三条制备路线：

路线一：该路线先通过6-溴喹唑啉-4(3H)-酮与3-溴-2-甲基丙酸甲酯发生取代反应，得到烷基侧链取代的喹唑啉化合物，再用过Suzuki偶联、水解反应、酰胺缩合反应得到消旋的专利中的化合物10，最后通过SFC拆分得到了含有手性的药用活性分子专利中的化合物10。

路线二：该路线通过5-溴-2-氯-3-硝基吡啶作为起始原料，通过乙醇钠取代、锌粉还原得到5-溴-2-乙氧基吡啶-3-胺，再通过联二频哪醇硼酸酯与芳基磺酰氯得到磺酰基取代的吡啶硼酸酯，与烷基侧链取代的喹唑啉化合物反应，再经过SFC拆分得到专利中的化合物27。

路线三：该路线通过烷基侧链取代的喹唑啉化合物，先胺解形成酰胺衍生物，再通过Suzuki偶联、磺酰氯取代得到专利中的消旋化合物42，最后通过SFC得到手性化合物42。

上述的方法存在以下缺点(1)WO2019091476A1中公开的路线，合成溴代喹唑啉片段通过了四步反应，路线较长，并使用了毒性很大的碘甲烷试剂。(2)ACS Med.Chem.Lett.报道的路线一，基本路线与申请专利路线一致，但同样合成了消旋的最终化合物后再进行拆分。(3)以上无论是WO2019091476A1或ACS Med.Chem.Lett.2020,11,1463-1469报道的5条路线中，都无一例外的先将目标消旋化合物合成出后，再经过SFC技术拆分得到手性化合物，两篇文献都报道只得到了百毫克至几克级别的最终手性化合物。SFC拆分需使用超临界流体液相色谱仪和特定色谱溶剂、特定手性柱等诸多昂贵耗材。SFC技术拆分过程时间长，单次进样批次小，分多批次反复进样拆分过程耗时，通常收率低。通过SFC拆分技术得到高ee值的化合物，通常需要多次反复拆分以提高ee值，该法由于成本与耗时的缺陷通常只适合于得到毫克至几克级别的目标化合物，但无法用于工业化大规模生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题为现有的制备喹唑啉酮类化合物的方法效率低，不适合工业化的缺陷，为此，本发明提供了一种喹唑啉酮类化合物的制备方法，上述制备方法成本更低、效率更高，可进行大规模生产。

本发明提供了一种化合物4的制备方法，其包括以下步骤：溶剂中，有机胺与化合物3进行成盐反应后经分离，得化合物4的盐；

将化合物4的盐与酸进行酸化反应，得化合物4，所述的有机胺为S-鹰爪豆碱

所述的成盐反应中，较佳地，所述的有机胺为S-苯乙胺。

所述的成盐反应中，较佳地，所述的有机胺与所述的化合物3的摩尔比为(0.8-1.5)：1；例如1.03：1。

所述的成盐反应中，较佳地，所述的溶剂选自酮类溶剂、醇类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种。更佳地，所述的溶剂为酮类溶剂。

所述的成盐反应中，所述的酮类溶剂可为本领域常规的酮类溶剂，较佳地，所述的酮类溶剂为丙酮。

所述的成盐反应中，所述的醇类溶剂可为本领域常规的醇类溶剂，例如甲醇和/或乙醇，还例如乙醇。

所述的成盐反应中，所述的腈类溶剂可为本领域常规的腈类溶剂，例如乙腈。

所述的成盐反应中，所述的溶剂与所述的化合物3的体积质量比为10mL/g-40mL/g，例如20mL/g、25mL/g或30mL/g，优选为20mL/g-30mL/g。

本发明中，所述的成盐反应的温度可为本领域常规的反应温度，例如50-60℃。

本发明中，所述的酸化反应包括如下步骤，向所述的化合物4的盐的水溶液中加入酸，析出固体，收集固体得所述的化合物4。

本发明中，所述的酸化反应中，所述的酸为本领域常规的酸，例如为盐酸，更例如为2M盐酸。

本发明中，所述的酸化反应中，较佳地，用酸将pH调至解离出化合物4，例如pH调至2。

本发明中，所述的分离可为本领域常规，较佳地，所述的分离包括以下步骤：将成盐反应得到的反应液过滤后，降温析晶，经重结晶得纯品化合物4的盐。

本发明中，较佳地，所述的重结晶次数为1～4次；优选为3次。

本发明中，所述的降温析晶的方法和条件可参考本领域常规进行选择，较佳地，将过滤后的成盐反应得到的反应液的温度调节至50-60℃，降温至28-35℃析出固体，得所述的化合物4粗品。

所述的降温析晶中，所述的降温后还包括保温，所述的保温的时间与重结晶的规模相关，较佳地，当成盐反应中化合物3的用量为280kg，保温时间为4h。

所述的重结晶中，所述的重结晶的溶剂可为本领域常规，较佳地，例如酮类溶剂，还例如丙酮。

所述的重结晶中，所述的重结晶的溶剂用量可为本领域常规，较佳地，所述的重结晶的溶剂与所述粗品的体积质量比为10mL/g-40mL/g，例如20mL/g、25mL/g或30mL/g。

所述的重结晶中，较佳地，所述的重结晶的溶解温度为50-60℃。

所述的重结晶中，较佳地，所述的重结晶的降温降至为25℃。

本发明中，所述的化合物3可通过以下方法制备得到：溶剂中，将化合物2与碱进行水解反应，得到所述的化合物3；

所述的水解反应中，所述的溶剂可为本领域常规，较佳地，所述的溶剂为有机溶剂与水的混合液；更佳地，所述有机溶剂为四氢呋喃；还佳地，所述的溶剂为质量分数70％的四氢呋喃水溶液。

所述的水解反应中，较佳地，所述的碱可为本领域常规的碱，优选地为氢氧化锂，更优选为一水合氢氧化锂。

所述的水解反应中，所述的碱的用量为本领域常规用量，较佳地，所述的碱与所述的化合物1的质量比为2.1：1。

所述的水解反应中，所述的水解反应时间与反应规模相关，当化合物1的用量为160.7Kg时，反应时间为1-3h；优选为1h。

所述的水解反应中，所述的水解反应的反应温度为15-25℃。

本发明中，所述的化合物2可通过以下方法制备得到：溶剂中，在碱和BHT(二丁基羟基甲苯)的作用下，化合物1与异丁烯酸甲酯进行加成反应，得所述的化合物2：

所述的加成反应中，所述的溶剂为本领域常规的酯类溶剂，例如乙酸乙酯。

所述的加成反应中，所述的碱可为本领域常规的碱，例如DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)。

所述的加成反应中，所述的碱的用量为本领域常规用量，较佳地，所述的碱与所述的化合物1的摩尔比为(0.8-1.5)：1，例如0.8：1。

所述的加成反应中，所述的加成反应的反应温度为60-70℃。

所述的加成反应中，所述的加成反应时间与反应规模相关，当化合物1的用量为187.1Kg时，反应时间为16h。

所述的加成反应中，所述的异丁烯酸甲酯与所述的化合物1的摩尔比为(1.5-4.0)：1，例如2：1。

所述的加成反应中，所述的BHT与所述的化合物1的摩尔比为(0.2-1.0)：1，例如0.7：1。

本发明中，所述的化合物1可通过以下方法制备得到，其包括如下步骤：溶剂中，2-氨基-5-溴苯甲酸与醋酸甲脒进行如下式的环化反应，得所述的化合物1；

所述的环化反应中，所述溶剂可为本领域常规溶剂，所述的溶剂为选自四氢呋喃(THF)、乙醇和DMF中的一种或多种。

所述的环化反应中，较佳地，所述的溶剂为四氢呋喃、乙醇或DMF。

所述的环化反应中，所述的环化反应的反应温度为可为本领域常规反应温度，所述的环化反应的反应温度为60-70℃。

所述的环化反应中，所述的环化反应时间与反应规模相关，当2-氨基-5-溴苯甲酸的用量为180.0Kg时，反应时间为16h。

所述的环化反应中，较佳地，所述的醋酸甲脒与所述的2-氨基-5-溴苯甲酸的摩尔比为(1.5-5.0)：1，例如2.0：1、2.5：1或3.0：1；优选为(2.0-3.0)：1。

本发明还提供一种如式I所示的喹唑啉酮类化合物的制备方法，其包括如下步骤：

(1)溶剂中，有机胺与化合物3进行成盐反应后经分离，得化合物4的盐；将化合物4的盐与酸进行酸化反应，得化合物4，所述的有机胺为S-鹰爪豆碱和/或S-苯乙胺；

(2)化合物4经历如下式所示的酰胺化反应得到化合物5，化合物5与化合物6通过如下所示的碳碳偶联反应得到化合物7，化合物7和化合物8通过如下所示得磺胺化反应制备得到如式I所示的喹唑啉酮类化合物；

步骤(1)中，各反应条件和操作均如前任一项所述。

所述的酰胺化反应中，所述的酰胺化反应条件为本领域常规的酰胺化反应条件，较佳地，所述的酰胺化反应包括如下步骤：溶剂中，在DMF存在下，所述的化合物4和草酰氯进行酯化反应后，与甲胺有机溶液进行酰胺化反应制备得到化合物5。

所述的酯化反应中，所述溶剂可为本领域常规的溶剂，例如四氢呋喃。

所述的酯化反应中，所述的草酰氯与所述的化合物4的摩尔比为(1.1-2.0)：1，例如1.5：1。

所述的酯化反应中，所述的酯化反应加入草酰氯的温度为10-20℃。

所述的酯化反应中，所述的酯化反应的反应温度为本领域常规的反应温度，例如20-30℃。

所述的酯化反应中，较佳地，所述的酯化反应优选在气体保护下进行；所述保护气体为氮气。

所述的酯化反应中，所述的甲胺有机溶液为甲胺四氢呋喃溶液，优选为2M甲胺四氢呋喃溶液。

所述的碳碳偶联反应中，所述的碳碳偶联反应条件可为本领域常规的碳碳偶联反应条件，较佳地，所述的碳碳偶联反应包括如下步骤：溶剂中，所述的化合物5和所述的化合物6在碱和催化剂的存在下进行碳碳偶联反应制备得到化合物7。

所述的碳碳偶联反应中，所述的溶剂可为本领域常规的溶剂，例如1,4-二氧六环。

所述的碳碳偶联反应中，所述的碱可为本领域常规的碱，例如乙酸钾；还例如无水乙酸钾。

所述的碳碳偶联反应中，所述的碱的用量为本领域常规的用量，较佳地，所述的碱与所述的化合物5的摩尔比为3.0：1。

所述的碳碳偶联反应中，所述的化合物6与所述的化合物5的摩尔比为(0.8-1.5)：1，例如1.2：1。

所述的碳碳偶联反应中，所述的催化剂为1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯。

所述的碳碳偶联反应中，所述的催化剂与所述的化合物5的摩尔比为(0.01-0.2)：1，例如0.03：1。

所述的碳碳偶联反应中，所述的碳碳偶联反应的反应温度为85-95℃。

本发明中，所述的磺胺化反应条件为本领域常规的磺胺化反应条件，较佳地，所述的磺胺化反应包括如下步骤：溶剂中，所述的化合物7和所述的化合物8在碱的存在下进行磺胺化反应制备得到如式I所式的喹唑啉酮类化合物。

所述的磺胺化反应中，所述的溶剂可为本领域常规的溶剂，例如二氯甲烷。

所述的磺胺化反应中，所述的碱可为本领域常规的碱，例如吡啶。

所述的磺胺化反应中，所述的碱的用量为本领域常规碱的用量，例如所述的碱与所述的化合物5的摩尔比为(2.0-6.0)：1，例如4.6：1。

所述的磺胺化反应中，所述的化合物8与所述的化合物7的摩尔比为(0.8-1.5)：1，例如1.2：1。

所述的磺胺化反应中，所述的溶剂的用量为本领域常规的溶剂用量，例如所述的溶剂与所述的化合物7的质量比为5.3：1。

所述的磺胺化反应中，所述的磺胺化反应的反应温度为20-25℃。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：

本发明的如式I所示的喹唑啉酮类化合物的制备方法中，整个合成目标分子的过程中未使用SFC拆分技术，相对于现有技术成本更低、速度更快、单次批量更大的得到的目标化合物，并以99.5％ee值制备得到如式I所示的喹唑啉酮类化合物。此外，本发明提供的化合物4制备方法中可以单步拆分收率达到64％以上。同时本发明通过多次重结晶不断提升关键片段化合物4的ee值，最终得到的化合物4ee值为99.5％，重结晶操作在工业生产中很常用，使得工业放大生产手性化合物4变为可能。

附图说明

图1为化合物5液相图；

图2为化合物5手性纯度图；

图3为化合物5消旋体峰分离效果图；

图4为式I化合物核磁共振氢谱；

图5为式I化合物手性纯度图。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

本发明的如式I所示的喹唑啉酮类化合物的制备方法的路线如下式所示：

实施例1

步骤一：

通过真空向3000L搪瓷反应釜中加入乙醇(2124.0Kg)，室温下开启搅拌。依次加入2-氨基-5-溴苯甲酸(180.0Kg，833mol)，醋酸甲脒(216.0Kg，2077mol，2.5eq)。加完升温至80±5℃回流反应，保温反应16h。反应完取样HPLC中控至2-氨基-5-溴苯甲酸＜2％。继续保温80±5℃反应4小时。反应液降温至50℃，转入浓缩釜。45±5℃下，减压浓缩掉一半乙醇。剩余物冷却至25±5℃，混合物经过滤槽过滤。得化合物1湿品204.5Kg。真空50±5℃干燥14小时至恒重，得固体187.1Kg，收率99.8％，水分<0.5％。

中控分析方法：HPLC

色谱柱型号：InertSustain C18 5um 规格：4.6*150mm

流速：1.0000mL/min 柱温：40℃

流动相：A H

步骤二：

2000L反应釜开启真空抽入乙酸乙酯(830.0Kg)，开启搅拌。依次加入化合物1(187.1Kg，831mol)，异丁烯酸甲酯(166.5Kg，1665mol，2.0eq)，DBU(126.0Kg)，BHT(1.87Kg，573mol，0.7eq)(二丁基羟基甲苯)。加料完毕，体系加热到65±5℃，保温反应16小时。反应完取样，HPLC中控，反应至化合物1＜30％，反应液降温至25±5℃。将反应液倒入装有1M盐酸的分液釜中。过滤，得到化合物2湿品211.0Kg。50℃鼓风干燥14小时，得化合物2产品160.7Kg，494mol，收率59.4％。

中控分析方法：HPLC(吸收波长)

色谱柱型号：InertSustain C18 5um 规格：4.6*150mm

流速：1.0000mL/min 柱温：40℃

流动相：A H

步骤三：

3000L反应釜中通过真空加入四氢呋喃(697.0Kg)，开启搅拌。加入水(465.0Kg)，化合物2(160.7Kg，494mol)。控制温度10±5℃，将配置好的一水合氢氧化锂水溶液(332.8Kg)滴加入反应液。20±5℃反应1小时，HPLC中控至化合物2＜1％，反应液加水(774.0Kg)稀释。用乙酸乙酯萃取三次(700Kg x 3)。搅拌10分钟，静置20分钟分液。水相滴加盐酸(329.0Kg)调pH＝2左右，大量白色固体析出。过滤，得到化合物3湿品272.0Kg。湿品用干燥箱70℃真空干燥10h至恒重，得白色固体化合物3：148.3Kg，476mol，收率96.5％。

中控分析方法：TLC

中控分析方法：HPLC

色谱柱型号：InertSustain C18 5um 规格：4.6*150mm

流速：1.0000mL/min 柱温：40℃

流动相：A H

步骤四：

在反应釜中加入丙酮(5529Kg)开启搅拌。加入化合物3(280.0Kg，900mol)，S-苯乙胺(112.2Kg，927mol，1.03eq)，加料完毕。升温至55±5℃，保温搅拌1小时，过滤。滤液转移至结晶釜，升温至55±5℃，搅拌至溶清。缓慢降温至28-35℃保温4小时。离心过滤，得第一次拆分粗品，用手性HPLC检测ee值：78.4％。在结晶釜中加入丙酮(1290.0Kg)，开启搅拌，加入第一次拆分粗品。加热至55±5℃，搅拌至溶清，过滤。滤液缓慢降温至28-35℃，保温4小时。离心过滤，得第二次拆分粗品，取样测手性HPLC检测ee值97.9％。在结晶釜中加入丙酮(1240.0Kg)，开启搅拌，加入第二次拆分粗品，加热至55±5℃，搅拌至溶清。缓慢降温至25℃左右，保温3小时。离心过滤，得第三次拆分粗品，取样手性HPLC检测ee值：99.17％。在结晶釜中加入丙酮(690.0Kg)，开启搅拌，加入第三次拆分粗品，加热至55±5℃，搅拌至溶清。停止搅拌，缓慢降温至15-20℃左右，保温3小时。离心过滤，得第四次拆分粗品68.3Kg，取样HPLC检测ee值99.63％。结晶釜中加入水(1025Kg)，加入得到的盐68.3Kg。搅拌10分钟，滴加2M盐酸调pH至2，固体析出。过滤，滤饼用水(60.0Kg)淋洗，得化合物4湿品101.5Kg。取样湿品，手性HPLC检测化合物4的ee值＝99.5％。湿品用干燥箱65±5℃干燥48h至恒重，得化合物4白色固体48.61Kg，155mol，收率17.4％。

中控分析方法：手性HPLC

色谱柱型号：OX-H规格：4.6*250mm*5um

流速：1.00mL/min柱温：35℃

流动相：正己烷/乙醇/三氟乙酸＝92:8:0.1

梯度方法如下：

等梯度运行30min.

步骤五：

1500L反应釜中加四氢呋喃(553Kg)，开启搅拌。加入化合物4(41.45Kg，133mol)，DMF(0.04Kg)。加完向反应釜中通入氮气保护。滴加草酰氯(25.5Kg，201mol，1.5eq)，控温15±5℃。加完升温至25±5℃，搅拌保温4小时。HPLC中控(注，酰氯甲酯化做中控，取样品甲醇淬灭生成甲酯)甲酯衍生物＜5％继续保温25±5℃反应4小时。反应液45±5℃减压浓缩至不出液。滴加2M甲胺四氢呋喃溶液(289.0Kg，578mol，4.3eq)，4小时滴加完毕。加完升温至25±5℃搅拌4h。取样HPLC中控至甲酯衍生物＜5％将反应液转移至浓缩釜中。加入水(1105.0Kg)，乙酸乙酯(540.0Kg)。搅拌20分钟，静置40分钟。分液，加入无水硫酸钠(15.0Kg)干燥，搅拌20分钟，静置1小时。分液，滤液40±5℃下，减压浓缩至一倍体积。过滤，得湿品47.0Kg，60℃真空干燥24h至恒重，得到化合物5白色固体29.8Kg，92mol，收率69％。如图1所示化合物5液相纯度为99.59％，保留时间为12.47min。如图2所示，化合物5手性纯度为99.68％，保留时间为20.68min，流动相为正己烷：乙醇：三氟乙酸＝92：8：0.1。化合物5的消旋体分离效果如图3所示，保留时间分别为20.95min和25.24min，流动相为正己烷：乙醇：三氟乙酸＝92：8：0.1(化合物5的消旋体来源为上海药明康德新药开发有限公司，物料代码为LX-00000086-BP-04，批号为TH06556-077-P1。)从图2和图3可以看出本申请制备得到的化合物5与其对映体的单独保留时间不同。

图1中控分析方法：HPLC

色谱柱型号：InertSustain C18 5um 规格：4.6*150mm

流速：1.0000mL/min 柱温：40℃

流动相：A H

图2和图3中控分析方法：手性HPLC

中控分析方法：手性HPLC

色谱柱型号：OX-H规格：4.6*250mm*5um

流速：1.00mL/min柱温：35℃

流动相：正己烷/乙醇/三氟乙酸＝92:8:0.1

梯度方法如下：等梯度运行30min.

步骤六：

20～25℃下向釜1中加入1,4-二氧六环(202.3kg)并开启搅拌。向釜1中加入化合物5(19.6kg，60mol)，纯化水(20.0kg)，化合物6(18.36kg，73mol，1.2eq)和无水乙酸钾(18.1kg，185mol，3.0eq)并开启搅拌。向釜1中加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(1.4kg，1.9mol，0.03eq)，1,4-二氧六环(3.5kg)。将体系升温85～95℃反应，2h后开始取样跟踪至化合物5≤1.0％。将体系降温至20～25℃并过滤并浓缩至1,4-二氧六环残留≤10％停止浓缩，加入纯化水(337.5kg)。向体系中加入乙酸乙酯(101.3kg)搅拌萃取两次合并有机相。有机相浓缩至剩余20-40L过滤。固体于T≤45℃下烘料至恒重出料，得到灰白色粉末化合物7：14.9Kg，40mol(纯度98.5％，含量98.66％，收率66.2％)。

跟踪反应和产品的分析方法如表1：

表1

步骤七：

20～25℃下向釜1中加入二氯甲烷(74.7kg)，化合物7(14.1kg，38mol)，开启搅拌。向釜1中加入吡啶(13.9kg，176mol，4.6eq)，再滴加化合物8(9.6kg，45mol，1.2eq)，参考滴速3-5kg/h。滴毕釜1体系于20～25℃反应，3h后开始取样，跟踪至化合物7≤0.5％。将体系降温至0～5℃。保温0～5℃搅拌1-2h。体系用过滤干燥机过滤。控温T≤45℃烘料直至恒重。将固体放入药用级防静电塑料袋中称重。得到目标产物质量：11.4kg，21mol总杂：0.2％，含量：99.5％，收率：59.6％，外观：类白色粉末。式I化合物的核磁如图4所示。式I化合物液相纯度为99.5％。式I化合物手性纯度如图5所示，纯度为100％。式I化合物的LCMS检测纯度为100％；[M+1]＝544.2)。

式I化合物液踪反应的分析方法如表2：

表2

产品的异构体检测分析方法如表3：

表3

实施例2，反应条件及操作与实施例1的步骤一的相同，不同的是，反应溶剂分别为DMF和THF，反应结果如表4：

表4

实施例3，反应条件及操作与实施例1的步骤一的相同，不同的是，对于醋酸甲脒当量不同，反应结果如表5：

表5

实施例4，反应条件及操作与实施例1的步骤四的相同，不同的是，有机碱种类或溶剂种类不同，反应结果如表6：

表6

实施例5，反应条件及操作与实施例1的步骤四的相同，不同的是，溶剂体积不同(此处溶剂用量V为反应重结晶时的溶剂体积与原料的质量比，单位为mL/g)，反应结果如下表7：

表7

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