一种海鞘素类化合物的制备方法

技术领域

本公开属于医药领域，涉及一种海鞘素类化合物的制备方法。

背景技术

曲贝替定(Trabectedin，商品名Yondelis)，由强生制药公司开发，是从海洋生物红树海鞘(Ecteinascidia turbinata)中分离出来的天然产物，但是其含量极低，仅有10

CN1096463C等公开了曲贝替定的制备方法，其中化合物1为关键中间体，目前的文献和专利公开的方法中，化合物1基本上均使用CN1096463C的方法制备。该反应中需要加入非常昂贵的N-甲基吡啶羧甲醛，且加入量为极大过量(专利中加入了20当量)，导致整个工艺成本极高，严重制约了曲贝替定的工业化生产。

发明内容

本公开的目的在于提供一种新的海鞘素类化合物的制备方法。

本公开一方面提供了一种如式(I)所示化合物的制备方法，包括式(II)所示化合物在苯醌类化合物和催化剂存在的条件下反应制备式(IIA)所示化合物的步骤，

其中，

所述苯醌类化合物选自

R

R

所述催化剂选自质子酸或lewis酸；

R

环B选自

在某些实施方式中，R

在某些实施方式中，R

苯醌类化合物具体的例子包括但不限于：DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌)；NQ(1，4-萘醌)；TCQ(2，3，4，5-四氯苯醌)；TBQ(2，3，4，5-四溴苯醌)；TFQ(2，3，4，5-四氟苯醌)；BQ(1，4-苯醌)；3,6-二叔丁基-4,5-二甲氧基-1,2-苯醌；3,6-二叔丁基-4,5-二氯-1,2-苯醌；3,6-二叔丁基-4,5-二氟-1,2-苯醌；3,4,5,6-四甲基-1,2-苯醌；3,4,5,6-四乙基-1,2-苯醌；3,4,6-三氯-5-甲基-1,2-苯醌；3,6-二苯基-4,5-二甲氧基-1,2-苯醌；3,6-二氯-4,5-二甲氧基-1,2-苯醌；3,6-二甲基-4,5-二吗啉基-1,2-苯醌；3,5-二叔丁基-1,2-苯醌；4,5-二甲氧基-1,2-苯醌；4,5-二乙氧基-1,2-苯醌；3,6-二叔丁基-1,2-苯醌；4-叔丁基-1,2-苯醌；3,5-二甲基基-1,2-苯醌；3,5-二叔丁基-6-氯-1,2-苯醌；4-苯基萘-1,2-二酮；3-苯基萘-1,2-二酮；2,3-二甲氧基-1,4苯醌；2,6-二异丙基-1,4苯醌；2,3,5,6-四碘-1,4苯醌；2,5-二甲氧基-1,4苯醌；2,3-二甲氧基-1,4苯醌；2,3-二氯-1,4苯醌；2,5-二乙氧基-1,4-苯醌；2-苯基-1,4-萘醌；2-苯基-蒽醌；2,5-二溴-3,6-二甲氧基-1,4-苯醌；2,3-二溴-5,6-二氰基-1,4-苯醌；2,5-二氯-3,6-二氰基-1,4-苯醌；2,6-二氯-3,5-二氰基-1,4-苯醌；和2,3-二碘-5,6-二氰基-1,4-苯醌等。

羟基保护基是本领域已知的适当的用于羟基保护的基团，参见文献(“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，5

在某些实施方式中，R

质子酸包括常用的无机酸和有机酸，例如盐酸、醋酸、硫酸、硝酸、磷酸、草酸、柠檬酸、苯磺酸、取代苯磺酸、苯甲酸、取代苯甲酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等。

Lewis酸包括氯化铝、氯化铁、三氟化硼、五氟化锑、五氯化铌、氯化锌、氯化铜、硫酸锌、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸钇、三氟甲磺酸铜、TMSOTf、三氟化硼乙醚等等。在某些实施方式中，所述Lewis酸选自氯化锌。

在某些实施方式中，式(II)所示化合物与苯醌类化合物的摩尔比可以是2:1-1:20，优选1:1-1:10。

在某些实施方式中，所述的式(II)所示化合物与催化剂摩尔比可以是1:0.1-1:1.5，优选1:0.5-1:1。

所述反应使用的溶剂可以是常规溶剂，例如水、二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二甲苯、二甲亚砜、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙腈、丙腈、C

所述反应的反应温度可以是-20℃-200℃，优选0℃-150℃，更优选0℃-70℃。

在某些实施方式中，所述方法还包括式(IIA)所示化合物与酸反应的步骤，所述酸包括常见的无机酸和有机酸，包括但不限于盐酸、醋酸、硫酸、硝酸、磷酸、草酸、柠檬酸、苯磺酸、取代的苯磺酸、苯甲酸、取代的苯甲酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等。取代的苯磺酸或苯甲酸是指苯磺酸或苯甲酸被选自C

在某些实施方式中，所述的式(IIA)所示化合物与酸的摩尔比可以是1:1-1:100。

所述反应使用的溶剂可以是常规溶剂。所述反应的反应温度可以是-20℃-200℃。

本公开还提供了一种如式(I)所示化合物的制备方法，包括式(II)所示化合物在苯醌类化合物和催化剂存在的条件下反应制备中间体化合物的步骤，还包括中间体化合物与酸反应的步骤，

其中，

所述苯醌类化合物选自

R

R

所述催化剂选自质子酸或lewis酸；

R

本公开还提供了一种海鞘素类化合物的制备方法，包括本公开所述的式(I)所示化合物的制备方法。

本公开还提供了一种海鞘素类化合物的制备方法，包括本公开所述的式(IIA)所示化合物制备式(I)所示化合物的方法。

在某些实施方式中，所述海鞘素类化合物选自海鞘素729、曲贝替定、海鞘素745、海鞘素759A、海鞘素759B和海鞘素770中的一种或多种。

在某些实施方式中，所述海鞘素类化合物选自曲贝替定，所述方法还包括

在某些实施方式中，R

在某些实施方式中，所述海鞘素类化合物选自曲贝替定，R

在某些实施方式中，所述方法还包括

在某些实施方式中，所述海鞘素类化合物选自曲贝替定，R

本公开还提供了一种式(IIA)所示化合物，

在某些实施方式中，R

在某些实施方式中，所述式(IIA)所示化合物为

本公开还提供了一种式(IIA)所示化合物的制备方法，包括本公开所述的式(II)所示化合物在苯醌类化合物和催化剂存在的条件下反应制备式(IIA)所示化合物的方法。

本公开所述的海鞘素类化合物的制备方法，反应收率高，反应条件温和，且避免了使用昂贵试剂，成本更低，更加适合工业化生产。

本公开所述的“烷基”优选C

本公开所述的“烯基”优选C

本公开所述的“炔基”优选C

本公开所述的“亚烷基”优选C

本公开所述的“亚链烯基”优选C

本公开所述的“亚链炔基”优选C

本公开所述的“烷氧基”优选C

本公开所述的“烷硫醚基”优选C

本公开所述的“环烷基”优选3至12元，更优选3至6元环烷基。

本公开所述的“稠环烷基”优选为6至14元，更优选为7至10元稠环烷基。

本公开所述的“杂环基”优选3至12元，更优选3至6元杂环基。

本公开所述的“稠杂环基”优选6至14元，更优选为7至10元稠杂环基。

本公开所述的“芳基”优选为6至14元，更优选为6至10元芳基。

本公开所述的“杂芳基”优选为5至12元，更优选为5至10元杂芳基。

除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。

术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。

术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“碳环”指的是环烷基中的环系。

术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。“螺碳环”指的是螺环烷基中的环系。螺环烷基的非限制性实例包括：

术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。“稠碳环”指的是稠环烷基中的环系。稠环烷基的非限制性实例包括：

术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：

所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。

术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)

术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)

术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)

术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)

所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：

杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。

术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。“芳环”指的是芳基中的环系。芳基非限制性实例包括：

芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基，优选苯基。

术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至12元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基；更优选为吡唑基或噻唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。“杂芳环”指的是杂芳基中的环系。杂芳基非限制性实例包括：

杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。

本公开所述化合物的化学结构中，键

具体实施方式

以下将结合具体实例详细地解释本公开，使得本专业技术人员更全面地理解本公开具体实例仅用于说明本公开的技术方案，并不以任何方式限定本公开。

实施例1

向反应瓶中加入四氢呋喃20ml、无水甲醇20ml、化合物2(2g)，搅拌溶解，加入3,5-二-叔丁基-1,2-苯醌2.6g、氯化锌0.4g，氮气保护下搅拌反应制备中间体2A。然后降温至10℃，加入饱和草酸溶液20ml。升至室温,搅拌反应至反应结束。向反应瓶中加入二氯甲烷40ml、水60ml，加入碳酸氢钠调节pH值至7～8，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用25％氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩并经柱色谱纯化(纯DCM至正己烷：乙酸乙酯＝2:1)，得化合物1(1.85g，92％)。

实施例2

向反应瓶中加入四氢呋喃200ml、无水甲醇200ml、化合物2(20g)，搅拌溶解，加入3,5-二-叔丁基-1,2-苯醌26g、氯化锌4g，氮气保护下搅拌反应制备中间体2A。然后降温至10℃，加入饱和草酸溶液200ml。升温至20～30℃,升至室温,搅拌反应至反应结束。向反应瓶中加入二氯甲烷400ml、水600ml，加入碳酸氢钠调节pH值至7～8，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用25％氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩并经柱色谱纯化(纯DCM至正己烷：乙酸乙酯＝2:1)，得化合物1(19.12g，95％)。

实施例3

根据CN1096463C公开的方法，投入化合物1共19g，得到曲贝替定8g。

实施例4不加入催化剂进行反应

根据实施例1的方法，但是在反应中不加入氯化锌，使用相同的反应条件，通过TLC发现，基本没有化合物2A产生，说明不加入催化剂反应难以进行。

由于已根据其特殊的实施方案描述了本公开，某些修饰和等价变化对于精通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本公开的范围内。