一种立他司特和茶多酚滴眼组合物

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种立他司特滴眼液的组合物，具体涉及一种立他司特和茶多酚滴眼组合物。

背景技术

干眼病(DED)是一种眼表炎症性疾病，可导致严重残疾，尤其是在老年人群中。治疗的主要手段包括人工泪液、泪管栓塞、外用抗炎药和皮质类固醇。在过去的几年里，只有环孢素-A乳剂被添加到现有的治疗中，但由于它会引起眼睛灼热感，大多数患者都停止使用。因此，为更好的治疗选择而进行的新研究，导致发现了淋巴细胞功能相关抗原1(LFA-1)拮抗剂，立他司特。它阻碍T细胞活化、炎症介质的释放，从而抑制DED中的炎症通路。它于2016年7月获得美国食品和药物管理局批准用于治疗DED。过去13年里干眼病治疗领域的首个新药,亦是FDA批准的首个治疗干眼病的淋巴细胞功能相关抗原1(LFA-1)拮抗剂类新药。

EMA认为Xiidra(5％浓度的lifitegrast眼用溶液)的有效性未在干眼病的不同症状中得到证实，诺华于6月18日撤回了该申请。EMA表示：“虽然在减少眼干方面看到了一些效果，但这种改善在临床上并不显着。”EMA还指出，尽管眼干是一种慢性疾病，但没有关于Xiidra长期治疗效果的数据。

立他司特易被氧化，相对稳定的pH值范围为7.0-8.0，更优的pH值范围为7.2-7.5。因该产品易被氧化，需添加抗氧化剂和充氮保护。按照本发明处方组成，无需额外添加抗氧化剂，可制备出稳定性不低于参比制剂(商品名为：Xiidra)的制剂产品，且动物模型表现出更优于立他司特和茶多酚单独用药的疗效。

发明内容

本发明的目的在于提供一种克服上述问题或者至少部分地解决上述问题的立他司特和茶多酚滴眼组合物。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

本发明涉及一种立他司特和茶多酚组合物，所述组合物包括如下重量百分比含量的各组分：

作为一个优选方案，立他司特和茶多酚组合物包括如下重量百分比含量的各组分：

作为本发明的一个实施方案，所述缓冲剂选自无水磷酸氢二钠、无水磷酸二氢钠、无水磷酸氢二钾、无水磷酸二氢钾中至少一种。

作为本发明的一个实施方案，所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、磷酸盐或枸橼酸盐。

作为本发明的一个实施方案，所述pH值调节剂选择稀盐酸、氢氧化钠中至少一种。

作为本发明的一个实施方案，所述pH值调节剂调节组合物pH值至7.0～8.0。

本发明还涉及一种立他司特和茶多酚组合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：

S1、取所述缓冲剂、渗透压调节剂、茶多酚和注射用水，搅拌溶解；

S2、加入所述立他司特搅拌溶解后，加入pH值调节剂调节pH值至7.0～8.0；

S3、过滤，灌装，即得立他司特和茶多酚组合物。

作为本发明的一个实施方案，步骤S1中，升温至30-60℃后进行搅拌溶解。

作为本发明的一个实施方案，步骤S3中，所述过滤采用0.22μmPES滤膜。

本发明还涉及一种立他司特和茶多酚组合物在制备治疗眼科疾病的药物中的用途，尤其是制备治疗干眼症中药物中的用途。

作为本发明的一个实施方案，所述药物的剂型包括滴眼剂、膜剂、凝胶剂。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明的立他司特滴眼组合物的质量不低于参比制剂Xiidra，稳定性与参比制剂Xiidra相当，且非临床小鼠模型表现出更优于立他司特和茶多酚单独用药的疗效。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干调整和改进。这些都属于本发明的保护范围。

实施例1-3

制备方法:称取处方量(表1)的无水磷酸氢二钠、氯化钠、茶多酚、注射用水中，升温至40℃，搅拌溶解后，加入处方量的立他司特原料药，搅拌溶解，用适量盐酸或者氢氧化钠，调节pH值7.0～8.0，经0.22μmPES滤膜过滤，灌装，即得立他司特-茶多酚滴眼液。

表1

对比例1(参照参比制剂配方制备)

制备方法:称取处方量(表2)的无水磷酸氢二钠、氯化钠、五水合硫代硫酸钠、注射用水中，升温至40℃，搅拌溶解后，加入处方量的立他司特原料药，搅拌溶解，用适量盐酸或者氢氧化钠，调节pH值7.0～8.0，经0.22μmPES滤膜过滤，灌装，即得立他司特滴眼液。

表2

对比例2

制备方法:称取处方量(表3)的无水磷酸氢二钠、氯化钠、五水合硫代硫酸钠、4注射用水中，升温至40℃，搅拌溶解，加入处方量的立他司特原料药，搅拌溶解，用适量盐酸或者氢氧化钠，调节pH值7.0～8.0，经0.22μmPES滤膜过滤，灌装，即得立他司特滴眼液。

表3

对比例3、茶多酚滴眼液

制备方法:称取处方量(表4)的无水磷酸氢二钠、氯化钠、茶多酚、95％的注射用水中，搅拌溶解后，用适量盐酸或者氢氧化钠，调节pH值7.0～8.0，经0.22μmPES滤膜过滤，灌装，即得滴眼液。

表4

实施例4、质量和稳定性研究

按照实施例1-3、对比例1制备的样品和参比制剂进行性状、pH值、渗透压、有关物质、含量检测，具体结果见表5：

表5

稳定性研究

取按照实施例2-3、对比例1制备的样品和参比制剂放置于温度：4042℃，湿度：RH25％45％条件下，分别于1月、2月、3月取样，检测性状、pH值、渗透压、有关物质、含量。具体结果见表6、表7：

表6实施例2-3稳定性数据汇总表

表7、对比例1和参比制剂稳定性数据汇总表

实施例5、非临床小鼠模型的疗效的评价

干眼病患者的泪液渗透压显著升高，其渗透压为326422.1mOsmol/L，正常人泪液渗透压为30249.7mOsmol/L。故用渗透压作为干眼病的诊断指标，其敏感性和特异性均优于任何其他的干眼病诊断指标。

实验方法：

高盐水滴眼液的配制：配制渗透压为500mOsmol/L氯化钠溶液。

选用6-8周龄雌性BALB/c小鼠100只，随机数字表法分为高盐水滴眼液组(对照组)、立他司特滴眼液(商品名为：Xiidra)+配制渗透压为500mOsmol/L氯化钠溶液(参比制剂组)、自制立他司特滴眼液(实施例2的处方组成)+配制渗透压为500mOsmol/L氯化钠溶液(本发明制剂组)、立他司特滴眼液(对比例2的处方组成)+配制渗透压为500mOsmol/L氯化钠溶液(对比例2制剂组)、茶多酚滴眼液(对比例3的处方组成)+配制渗透压为500mOsmol/L氯化钠溶液(对比例3制剂组)；

对照组：采用500mOsmol/L氯化钠溶液滴眼，每天5次，持续滴眼28天。

参比制剂组：先滴参比制剂立他司特滴眼液，30min后再滴500mOsmol/L氯化钠溶液滴眼，每天各滴眼各5次，持续滴眼28天

本发明制剂组：先滴自制制剂立他司特滴眼液，30min后再滴500mOsmol/L氯化钠溶液滴眼，每天各滴眼各5次，持续滴眼28天。

对比例2制剂组：先滴对比例2的立他司特滴眼液，30min后再滴500mOsmol/L氯化钠溶液滴眼，每天各滴眼各5次，持续滴眼28天。

对比例3制剂组：先滴对比例3的茶多酚滴眼液，30min后再滴500mOsmol/L氯化钠溶液滴眼，每天各滴眼各5次，持续滴眼28天。

分别采用泪液分泌量和泪液渗透压等指标进行评价，具体方法如下：

泪液分泌量的测定：采用Schirmer I方法测定BALB/c小鼠泪液的分泌量。在裂隙灯显微镜下，使用显微镊夹住酚红棉线，放置于BALB/c小鼠眼睛的外眦部，60s后取出，用毫米刻度尺测量酚红棉线润湿的长度。

泪液渗透压测定：首先建立BALB/c小鼠泪液渗透压测定值转化表，在试验的第0天、28天收集小鼠泪液，冰点渗透压测定泪液渗透压值，依据建立的BALB/c小鼠泪液渗透压测定值转化表进行泪液渗透压的换算。

试验结果：

表8、BALB/c小鼠的泪液分泌量

表9、BALB/c小鼠的泪液渗透压mOsmol/L

通过BALB/c小鼠的泪液分泌量和泪液渗透压两个指标，可以得出本发明制剂组对干眼症模型的BALB/c小鼠的疗效明显高于参比制剂组和对比例组。对比例3制剂组(即茶多酚滴眼液)略微好于对照组，但低于本发明制剂组和参比制剂。即立他司特和茶多酚的组合物具有明显高于同剂量的立他司特或茶多酚的单独疗效。

以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。