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作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的2-氨基-吡啶或2-氨基-嘧啶衍生物

文献发布时间：2023-06-19 09:44:49

发明背景。

发明领域

本发明涉及式(I)-(XII)的化合物及其药学上可接受的盐，涉及包含这样的化合物和盐的药物组合物，和涉及其用途。本发明的化合物、盐和组合物可用于治疗对象中的异常细胞生长，例如癌症。

有关技术的描述

细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和有关的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶是在调节细胞分裂和增殖中执行基本功能的重要细胞酶。CDK催化单元被称为细胞周期蛋白的调节亚基激活。已经鉴定出至少十六种哺乳动物细胞周期蛋白(Johnson DG, Walker CL. Cyclins andCell Cycle Checkpoints.

已经证明CDK抑制剂可用于治疗癌症。CDK的活性增加或短暂异常激活已被证明会导致人类肿瘤的发展，并且人类肿瘤发展通常与CDK蛋白本身或其调节剂的改变有关(Cordon-Cardo C. Mutations of cell cycle regulators: biological and clinicalimplications for human neoplasia.

CDK4和CDK6是在G1-S检验点处的细胞周期进展的重要调节剂，其由D-型细胞周期蛋白和INK4内源性CDK抑制剂诸如p16

已经在黑素瘤和其它肿瘤的亚组中描述了CDK4和CDK6的突变(Zuo L, 等人,Germline mutations in the p16INK4a binding domain of CDK4 in familialmelanoma.

已在文献中综述了CDK抑制剂的开发。例如，参见Sánchez-Martínez等人. Cyclindependent kinase (CDK) inhibitors as anticancer drugs, Bioorg. Med. Chem.Lett. (2015) 25: 3420-3435（和其中引用的参考文献）。CDK4/6抑制剂与内分泌疗法的联合应用已经在治疗激素受体(HR)-阳性的、人表皮生长因子2 (HER2)-阴性的晚期或转移性乳腺癌中表现出显著的效力，并且CDK4/6抑制剂（包括帕博西尼、瑞博西尼和玻玛西尼）已经被批准在第一线或第二线场合中与内分泌疗法联用。

但是，使用CDK4/6抑制剂的治疗可能产生不良作用，例如胃肠道和/或血液学毒性，并且随着时间的流逝可能会产生获得性抗性。新出现的数据提示，细胞周期蛋白D3-CDK6可能与所观察到的血液学毒性有关(Malumbres等人, Mammalian Cells Cyclewithout the D-type Cyclin-Dependent Kinases Cdk4 and Cdk6, (2004) Cell 118(4):493-504；Sicinska等人. Essential Role for Cyclin D3 in Granulocyte Colony-Stimulating Factor-Driven Expansion of Neutrophil Granulocytes (2006), Mol.Cell Biol 26(21): 8052-8060；Cooper等人. A unique function for cyclin D3 inearly B cell development, (2006), Nat. Immunol. 5(7):489-497)。CDK4已被鉴定为许多乳腺癌中的单独的致癌驱动因子。因此，由于与双重CDK4/6抑制剂相比潜在的更高和/或连续的给药剂量，CDK4选择性抑制剂可能提供改善的安全性谱或增强的总体效力。

因此，仍然需要用于癌症治疗的改良疗法。据信本发明的化合物、组合物和方法具有一个或多个优点，例如更大的效力；减少副作用的潜力；减少药物-药物相互作用的潜力；能够产生改善的给药时间表的潜力；或克服抗性机制的潜力，等。

发明简述

本发明部分地提供了式(I)-(XII)的化合物及其药学上可接受的盐。这样的化合物可以抑制CDK (包括CDK4和/或CDK6)的活性，从而影响生物学功能。在某些实施方案中，本发明提供了对CDK4选择性的化合物。还提供了药物组合物和药物，其包含单独的或与额外抗癌治疗剂组合的本发明的化合物或盐。

本发明还部分地提供了制备本发明的化合物、药学上可接受的盐和组合物的方法，以及单独地或与额外抗癌治疗剂组合地使用前述物质的方法。

在一个方面，本发明提供了式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

A是N或CH；

U是NR

当U是NR

当U是CR

X是CR

Y是CR

Z是CR

每个R

Q是NR

Q是CR

每个R

m是0、1或2；

n是0、1、2、3或4；

p是1、2或3；且

q是0、1、2或3；

其中p和q的总和是1-4的整数。

在另一个方面，本发明提供了式(II)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

U是NR

当U是NR

当U是CR

X是CR

Y是CR

Z是CR

每个R

Q是NR

Q是CR

每个R

n是0、1、2、3或4；

p是1、2或3；且

q是0、1、2或3；

其中p和q的总和是1-4的整数。

在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含根据本文描述的任何式的本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。在某些实施方案中，所述药物组合物包含两种或更多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。

本发明还提供了治疗方法和用途，其包括施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。

在一个方面，本发明提供了在有此需要的对象中治疗异常细胞生长、特别是癌症的方法，所述方法包括给所述对象施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的化合物可以作为单一药剂施用，或者可以与其它抗癌治疗剂（包括适用于特定癌症形式的护理标准药剂）联合施用。

在另一个方面，本发明提供了在有此需要的对象中治疗异常细胞生长、特别是癌症的方法，所述方法包括与一定量的额外抗癌治疗剂组合地给所述对象施用一定量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，所述量一起有效地治疗所述异常细胞生长。

在另一个方面，本发明提供了用于治疗对象中的异常细胞生长、特别是癌症的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。

在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗对象中的异常细胞生长、特别是癌症的用途。

在另一个方面，本发明提供了用于在有此需要的对象中治疗异常细胞生长、特别是癌症的药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。

在另一个方面，本发明提供了用于用作药物、特别是用于治疗异常细胞生长诸如癌症的药物的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。

在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗对象中的异常细胞生长，诸如癌症。

在另一个方面，本发明提供了用于治疗对象中的由CDK4介导的障碍的方法，所述方法包括以有效地治疗所述障碍、特别是癌症的量给所述对象施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。

在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含根据本文描述的任何式的本发明的化合物和第二种药学活性剂。

在另一个方面，本发明提供了用于治疗癌症的根据本文描述的任何式的本发明的化合物，其中所述治疗包括施用第二种药学活性剂。

以下描述的本发明化合物的每个方面和实施方案可以与本文描述的本发明化合物的一个或多个其它实施方案组合，所述其它实施方案与它所组合的实施方案不矛盾。

此外，以下描述本发明的每个实施方案在其范围内预见到本发明的化合物的药学上可接受的盐。因此，短语“或其药学上可接受的盐”隐含在本文描述的所有化合物的描述中，除非明确地做出相反指示。

发明详述

通过参考下列本发明的优选实施方案及本文包括的实施例的详细描述，可以更容易地理解本发明。应当理解，本文所用的术语仅仅为了描述具体实施方案的目的而提供，且不意图进行限制。进一步应当理解，除非本文明确地定义，否则本文使用的术语应赋予其在相关领域已知的传统含义。

除非另外指出，否则本文中使用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数形式。例如，“一个”取代基包括一个或多个取代基。术语“约”是指当本领域普通技术人员考虑时具有落入可接受的均值误差标准内的值。

可以在没有本文未明确公开的任何要素存在下适当地实践本文描述的发明。因此，例如，在本文中的每种情况下，术语“包含”、“基本上由……组成”和”由……组成”中的任一个可以被其它两个术语中的任一个替换。

“烷基”表示饱和的单价脂族烃基，包括具有指定数目的碳原子的直链和支链基团。烷基取代基通常含有1-12个碳原子(“C

本文描述为任选地取代的烷基可以被一个或多个取代基取代，如由权利要求进一步定义的，除非另外指出，否则所述取代基独立地选择。在这样的取代具有化学意义的程度上，取代基的总数可以等于烷基基团上的氢原子的总数。任选地取代的烷基通常含有1-6个任选的取代基，有时1-5个任选的取代基、1-4个任选的取代基或优选1-3个任选的取代基。

适用于烷基的任选的取代基包括、但不限于C

在烷基上的典型取代基包括卤素、-OH、C

在某些情况下，被取代的烷基通过参考取代基来具体命名。例如，“卤代烷基”表示具有指定数目的碳原子的烷基，其被一个或多个卤素取代基取代，直到可用价数。通常，卤代烷基含有1-6个碳原子、1-5个碳原子、1-4个碳原子或1-2个碳原子和1、2、3、4或5个卤素原子(即，“C

更具体地，氟代的烷基可以具体地被称作“氟代烷基”基团(例如，C

在本发明的某些实施方案中，烷基和氟代烷基任选地被一个或多个任选的取代基取代，且优选地被1-3个任选的取代基取代，所述取代基独立地是OH、C

类似地，“烷氧基烷基”表示具有指定数目的碳原子的烷基，其被一个或多个烷氧基取代基取代。烷氧基烷基通常在烷基部分中含有1-4个碳原子且被1、2或3个C

“氨基烷基”表示具有指定数目的碳原子的烷基，其被一个或多个被取代的或未被取代的氨基基团取代，而这样的基团在本文中进一步定义。氨基烷基通常在烷基部分中含有1-6个碳原子且被1、2或3个氨基取代基取代。因而，C

“羟基烷基”表示具有指定数目的碳原子的烷基，其被一个或多个羟基取代基取代，且通常含有1-6个碳原子、优选1-4个碳原子和1、2或3个羟基(即，“C

“烯基”表示如本文中定义的烷基，其由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成。通常，烯基具有2-20个碳原子(“C

“炔基”表示如本文中定义的烷基，其由至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成。炔基具有2-20个碳原子(“C

本文中使用的“亚烷基”表示具有指定数目的碳原子的二价烃基，其可以将两个其它基团连接在一起。有时它表示基团-(CH

“亚杂烷基”表示如上所述的亚烷基，其中亚烷基链的一个或多个不相邻碳原子被-N(R)-、-O-或-S(O)

“烷氧基”表示单价-O-烷基，其中所述烷基部分具有指定数目的碳原子。烷氧基通常含有1-8个碳原子(“C

类似地，“硫基烷氧基”表示单价-S-烷基，其中所述烷基部分具有指定数目的碳原子且任选地在烷基部分上被本文描述为适用于烷基的相同基团取代。例如，C

“环烷基”表示含有指定数目的碳原子的非芳族饱和碳环环系，其可以是通过环烷基环的碳原子连接至基础分子的单环、螺环、桥连或稠合二环或多环环系。通常，本发明的环烷基含有3-12个碳原子(“C

环烷基和环烯基环的示例性例子包括、但不限于以下的：

“环烷基烷基”用于描述环烷基环，通常C

术语“杂环基”或“杂环的”可以互换地用于表示含有指定数目的环原子的非芳族饱和环系，其包括至少一个选自N、O和S的杂原子作为环成员，其中环S原子任选地被一个或两个氧代基团取代(即，S(O)

杂环基是未被取代的或被合适的取代基（例如本文描述为适用于烷基的相同基团）取代，例外是，杂环基环也可以被具有指定数目的碳原子的烷基取代，所述烷基可以进一步任选地如本文中所述被取代。这样的取代基可以存在于与基础分子连接的杂环上，或与其连接的螺环、桥连环或稠合环上。另外，环N原子任选地被适用于胺的基团（例如，烷基、酰基、氨甲酰基、磺酰基等）取代。

根据本文中的定义，杂环通常包括3-12元杂环基、3-10元杂环基、3-8元杂环基和更优选3-6元杂环基。

饱和杂环的示例性例子包括、但不限于：

部分不饱和杂环的示例性例子包括、但不限于：

桥连、稠合和螺杂环的示例性例子包括、但不限于：

在某些实施方案中，杂环基团含有3-12个环成员，包括碳和非碳杂原子，且经常3-8或3-6个环成员。在某些优选的实施方案中，包含3-12元杂环的取代基选自氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基和硫代吗啉基环，在这样的取代具有化学意义的程度上，其各自如关于特定取代基所述任选地被取代。

在本发明的某些实施方案中，环烷基和杂环基任选地被一个或多个任选的取代基取代，且优选地被1-3个任选的取代基取代，所述取代基独立地是F、OH、CN、NR’

应当理解，除了氧代基团连接到N或S以形成硝基或磺酰基之外，或者在某些杂芳族环诸如三嗪、三唑、四唑、噁二唑、噻二唑等的情况下，通常依次连接不超过两个N、O或S原子。

术语“杂环基烷基”可用于描述指定尺寸的杂环基团，其通过指定长度的亚烷基连接基连接至基础分子。通常，这样的基团含有通过C

“芳基”或“芳族”表示具有公知的芳香性特征的任选地被取代的单环或稠合二环或多环环系，其中至少一个环含有完全共轭的π-电子系统。通常，芳基含有6-20个碳原子(“C

类似地，“杂芳基”或“杂芳族”表示具有公知的芳香性特征的单环或稠合二环或多环环系，其含有指定数目的环原子并且包括至少一个选自N、O和S的杂原子作为芳环中的环成员。杂原子的包含允许5-元环以及6-元环的芳香性。通常，杂芳基含有5-20个环原子(“5-20元杂芳基”)，优选5-14个环原子(“5-14元杂芳基”)，和更优选5-12个环原子(“5-12元杂芳基”)。杂芳基环通过杂芳环的环原子连接至基础分子，从而保持芳香性。因此，6-元杂芳基环可以通过环C原子连接至基础分子，而5-元杂芳基环可以通过环C或N原子连接至基础分子。杂芳基也可以与另一个芳基或杂芳基环稠合，或与饱和的或部分不饱和的碳环或杂环稠合，前提条件是，在这样的稠合环系统上与基础分子的连接点是环系统的杂芳族部分的原子。未被取代的杂芳基的例子经常包括、但不限于吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、三唑、噁二唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、苯并咪唑、吲唑、喹啉、异喹啉、嘌呤、三嗪、萘啶和咔唑。在常见的优选实施方案中，5-或6-元杂芳基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基和嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基环。杂芳基是未被取代的或如在本文中进一步描述的被取代。

本文描述为任选地被取代的芳基和杂芳基基团可以被一个或多个取代基取代，除非另外指出，否则所述取代基独立选择。在这样的取代具有化学意义的程度上且在芳基和杂芳基环的情况下保持芳香性的程度上，取代基的总数可以等于在芳基、杂芳基或杂环基基团上的氢原子的总数。任选地被取代的芳基或杂芳基通常含有1-5个任选的取代基，有时1-4个任选的取代基，优选1-3个任选的取代基，或更优选1-2个任选的取代基。

适用于与芳基和杂芳基环一起使用的任选的取代基包括、但不限于：C

在典型的实施方案中，在芳基、杂芳基和杂环基环上的任选取代包括一个或多个取代基，且优选1-3个取代基，所述取代基独立地选自卤素、C

单环杂芳基的例子包括、但不限于：

稠合杂芳基的示例性例子包括、但不限于：

“芳基烷基”基团表示如本文所述的芳基，其通过亚烷基或类似的连接基连接至基础分子。芳基烷基由环和连接基中的碳原子的总数来描述。因而，苄基是C

“杂芳基烷基”表示如上所述的杂芳基，其通过亚烷基连接基连接至基础分子，并且与“芳基烷基”的不同之处在于芳族基团的至少一个环原子是选自N、O和S的杂原子。在本文中有时根据组合的环和连接基(不包括取代基)中的非氢原子(即，C、N、S和O原子)的总数来描述杂芳基烷基。因此，例如，吡啶基甲基可以被称作“C

类似地，“芳基烷氧基”和“杂芳基烷氧基”表示通过亚杂烷基连接基(即，-O-亚烷基-)连接至基础分子的芳基和杂芳基，其中根据组合的环和连接基中的非氢原子(即C、N、S和O原子)的总数来描述所述基团。因而，-O-CH

在芳基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷基或杂芳基烷氧基被描述为任选地被取代的情况下，取代基可以是在该基团的二价连接基部分上或芳基或杂芳基部分上。任选地存在于亚烷基或亚杂烷基部分上的取代基通常与上面关于烷基或烷氧基所述的那些相同，而任选地存在于芳基或杂芳基部分上的取代基通常与上面关于芳基或杂芳基所述的那些相同。

“羟基”表示OH基团。

“酰氧基”表示单价基团-OC(O)烷基，其中所述烷基部分具有指定数目的碳原子(通常C

“酰基”表示单价基团-C(O)烷基，其中所述烷基部分具有指定数目的碳原子(通常C

“酰基氨基”表示单价基团-NHC(O)烷基或-NRC(O)烷基，其中所述烷基部分具有指定数目的碳原子(通常C

“芳氧基”或“杂芳氧基”表示任选地被取代的O-芳基或O-杂芳基，在每种情况下其中芳基和杂芳基如本文进一步定义。

“芳基氨基”或“杂芳基氨基”表示任选地被取代的-NH-芳基、-NR-芳基、-NH-杂芳基或-NR-杂芳基，在每种情况下其中芳基和杂芳基如本文进一步定义且R代表适用于胺的取代基，例如，烷基、酰基、氨甲酰基或磺酰基等。

“氰基”表示-C≡N基团。

“未被取代的氨基”表示基团-NH

“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴和碘(F、Cl、Br、I)。优选地，卤素表示氟或氯(F或Cl)。

“任选的”或“任选地”意指随后所描述的事件或情况可以但不必须发生，且该描述包括事件或情况发生的例子以及事件或情况不发生的例子。

术语“任选地被取代的”和“被取代的或未被取代的”可以互换地用于指示，所描述的特定基团可能没有非氢取代基(即，未被取代的)，或该基团可能具有一个或多个非氢取代基(即，被取代的)。如果没有另外指出，可能存在的取代基的总数等于在所述基团的未取代形式上存在的H原子的数目。在任选的取代基通过双键连接的情况下（诸如氧代（=O）取代基），该基团占用两个可用的化合价，因此包括的其它取代基的总数减少2。

经常地，任选地被取代的基团被1个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自任选取代基的列表。在某些实施方案中，任选地被取代的基团被1、2、3个或超过3个取代基取代，所述取代基独立地选自任选取代基的列表。例如，被描述为任选地被R

在整个公开内容中，应该理解，任选的取代基的数目和性质将限于这样的取代具有化学意义的程度。

在一个方面，本发明提供了式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

A是N或CH；

U是NR

当U是NR

当U是CR

X是CR

Y是CR

Z是CR

每个R

Q是NR

Q是CR

每个R

m是0、1或2；

n是0、1、2、3或4；

p是1、2或3；且

q是0、1、2或3；

其中p和q的总和是1-4的整数。

在另一个方面，本发明提供了式(II)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

U是NR

当U是NR

当U是CR

X是CR

Y是CR

Z是CR

每个R

Q是NR

Q是CR

每个R

n是0、1、2、3或4；

p是1、2或3；且

q是0、1、2或3；

其中p和q的总和是1-4的整数。

在另一个方面，本发明提供了式(III)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

U是NR

当U是NR

当U是CR

X是CR

Y是CR

Z是CR

每个R

Q是NR

Q是CR

每个R

n是0、1、2、3或4；

p是1、2或3；且

q是0、1、2或3；

其中p和q的总和是1-4的整数。

在另一个方面，本发明提供了式(IV)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

U是NR

当U是NR

当U是CR

X是CR

Y是CR

Z是CR

每个R

Q是NR

Q是CR

每个R

m是0、1或2；

n是0、1、2、3或4；

p是1、2或3；且

q是0、1、2或3；

其中p和q的总和是1-4的整数。

在另一个方面，本发明提供了式(V)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

U是NR

当U是NR

当U是CR

X是CR

Y是CR

Z是CR

每个R

Q是NR

Q是CR

每个R

m是0、1或2；

n是0、1、2、3或4；

p是1、2或3；且

q是0、1、2或3；

其中p和q的总和是1-4的整数。

在式(IV)和式(V)的常见实施方案中，R

在某些实施方案中，式(I)至(V)的化合物具有在以下之一中所示的绝对立体化学：式(I-A)、(I-B)、(I-C)或(I-D)；(II-A)、(II-B)、(II-C)或(II-D)；(III-A)、(III-B)、(III-C)或(III-D)；(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)；和(V-A)、(V-B)、(V-C)或(V-D)，或前述之一的药学上可接受的盐：

其中在式(I-A)至(I-D)中的A是N或CH；在式(II-A)至(II-D)中的A被N替换；在式(III-A)至(III-D)中的A被CH替换；在式(IV-A)至(IV-D)中的A被N替换；并且在式(V-A)至(V-D)中的A被CH替换。

本文关于式(I)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于式(I-A)、(I-B)、(I-C)或(I-D)的化合物。

本文关于式(II)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于式(II-A)、(II-B)、(II-C)或(II-D)的化合物。

本文关于式(III)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于式(III-A)、(III-B)、(III-C)或(III-D)的化合物。

本文关于式(IV)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于式(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)的化合物。

本文关于式(V)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于式(V-A)、(V-B)、(V-C)或(V-D)的化合物。

在式(I)的化合物中，A是N或CH。在某些实施方案中，A是N。在其它实施方案中，A是CH。

在式(I)的化合物中，R

在式(I)的化合物中，U是NR

在式(I)的化合物中，X是CR

在式(I)的化合物中，Y是CR

在式(I)的化合物中，Z是CR

在式(I)的常见实施方案中，X是CR

在式(I)的某些实施方案中，R

在某些这样的实施方案中，R

在式(I)的某些实施方案中，R

在某些这样的实施方案中，R

在其它这样的实施方案中，R

在式(I)的某些实施方案中，R

在式(I)的其它实施方案中，R

在式(I)的某些实施方案中，R

在式(I)的化合物中，R

在式(I)的化合物中，每个R

在式(I)的某些实施方案中，Q是NR

在式(I)的其它实施方案中，Q是NR

在式(I)的某些实施方案中，Q是CR

在式(I)的化合物中，R

在某些实施方案中，R

在式(I)的化合物中，R

在式(I)的化合物中，每个R

在式(I)的化合物中，R

在式(I)的化合物中，每个R

在某些实施方案中，每个R

在式(I)的化合物中，每个R

在式(I)的某些实施方案中，每个R

在某些这样的实施方案中，每个R

在式(I)的某些实施方案中，R

在式(I)的化合物中，R

在式(I)的化合物中，每个R

在式(I)的化合物中，R

在式(I)的化合物中，每个R

在式(I)的化合物中，m是0、1或2。在某些实施方案中，m是2。

在式(I)的化合物中，n是0、1、2、3或4。在某些实施方案中，n是0且R

在式(I)的化合物中，p是1、2或3；其中p和q的总和是1-4的整数。在某些实施方案中，p是2。在其它实施方案中，p是1。在某些实施方案中，p和q的总和是1-3的整数。

在式(I)的化合物中，q是0、1、2或3；其中p和q的总和是1-4的整数。在某些实施方案中，q是1。在其它实施方案中，q是0。在某些实施方案中，p和q的总和是1-3的整数。

在某些实施方案中，p是2且q是1。在其它实施方案中，p是1且q是1。在其它实施方案中，p是1且q是0。在其它实施方案中，p和q的总和是1-3的整数。

在某些实施方案中，本发明提供了式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)或(I-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：A是N；R

在一个优选的实施方案中，本发明提供了式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)或(I-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：A是N；R

在另一个优选的实施方案中，本发明提供了式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)或(I-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：A是N；R

在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)或(I-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：A是N；R

在另一个优选的实施方案中，本发明提供了式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)或(I-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：A是CH；R

在某些实施方案中，本发明提供了式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)或(I-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：A是CH；R

本文关于式(I)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于与这样的方面或实施方案不矛盾的式(II)-(XII)的化合物。

在式(II)的化合物中，R

在式(II)的化合物中，X是CR

在式(II)的化合物中，Y是CR

在式(II)的化合物中，Z是CR

在式(II)的常见实施方案中，X是CR

在式(II)的化合物中，U是NR

在式(II)的某些实施方案中，U是NR

在式(II)的化合物中，R

在某些这样的实施方案中，R

在其它实施方案中，R

在前述的某些实施方案中，其中U是NR

在式(II)的其它实施方案中，U是CR

在某些这样的实施方案中，R

在其它实施方案中，R

在前述实施方案中，其中U是CR

在式(II)的某些实施方案中，当U是NR

在式(II)的化合物中，R

在式(II)的某些实施方案中，当U是CR

在式(II)的化合物中，R

在式(II)的某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在式(II)的化合物中，R

在式(II)的化合物中，每个R

在式(II)的化合物中，Q是NR

在式(II)的某些实施方案中，Q是NR

在式(II)的化合物中，R

在式(II)的其它实施方案中，Q是O。在某些实施方案中，Q是O，p是2且q是1。在某些这样的实施方案中，n是0且R

在式(II)的其它实施方案中，Q是CR

在前述实施方案中，每个R

在式(II)的化合物中，R

在式(II)的化合物中，每个R

在式(II)的化合物中，R

在式(II)的化合物中，每个R

在某些实施方案中，每个R

在式(II)的化合物中，n是0、1、2、3或4。在某些实施方案中，n是0且R

在式(II)的化合物中，p是1、2或3；且q是0、1、2或3；其中p和q的总和是1-4的整数。在某些实施方案中，p和q的总和是1-3的整数。

在某些实施方案中，p是2且q是1。在其它实施方案中，p是2且q是2。在某些实施方案中，p是1且q是0。在其它实施方案中，p是1且q是1。在其它实施方案中，p是1且q是2。在其它实施方案中，p是1且q是3。在某些实施方案中，p是2。在其它实施方案中，p是1。在某些实施方案中，q是1。在其它实施方案中，q是0。

在某些实施方案中，本发明提供了式(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)或(II-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R

在一个优选的实施方案中，本发明提供了式(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)或(II-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R

在另一个优选的实施方案中，本发明提供了式(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)或(II-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R

在式(III)的化合物中，R

在式(III)的化合物中，X是CR

在式(III)的化合物中，Y是CR

在式(III)的化合物中，Z是CR

在式(III)的常见实施方案中，X是CR

在式(III)的化合物中，U是NR

在式(III)的某些实施方案中，U是NR

在式(III)的化合物中，R

在某些这样的实施方案中，R

在其它实施方案中，R

在某些这样的实施方案中，R

在其它实施方案中，R

在前述实施方案中，其中U是CR

在式(III)的某些实施方案中，当U是NR

在式(III)的化合物中，R

在式(III)的某些实施方案中，当U是CR

在式(III)的化合物中，R

在式(III)的某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在式(III)的化合物中，R

在式(III)的化合物中，每个R

在式(III)的化合物中，Q是NR

在式(III)的某些实施方案中，Q是NR

在式(III)的化合物中，R

在式(III)的其它实施方案中，Q是O。在某些实施方案中，Q是O，p是2且q是1。在某些这样的实施方案中，n是0且R

在式(III)的其它实施方案中，Q是CR

在前述实施方案中，每个R

在式(III)的化合物中，R

在式(III)的化合物中，每个R

在式(III)的化合物中，R

在式(III)的化合物中，每个R

在某些实施方案中，每个R

在式(III)的化合物中，n是0、1、2、3或4。在某些实施方案中，n是0且R

在式(III)的化合物中，p是1、2或3；且q是0、1、2或3；其中p和q的总和是1-4的整数。在某些实施方案中，p和q的总和是1-3的整数。

在某些实施方案中，本发明提供了式(III)、(III-A)、(III-B)、(III-C)或(III-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R

在一个优选的实施方案中，本发明提供了式(III)、(III-A)、(III-B)、(III-C)或(III-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R

在另一个优选的实施方案中，本发明提供了式(III)、(III-A)、(III-B)、(III-C)或(III-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R

在某些实施方案中，本发明提供了式(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)或(II-D)的化合物或其药学上可接受的盐，或式(III)、(III-A)、(III-B)、(III-C)或(III-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R

在式(IV)的化合物中，R

在式(IV)的化合物中，U是NR

在式(IV)的化合物中，X是CR

在式(IV)的化合物中，Y是CR

在式(IV)的化合物中，Z是CR

在式(IV)的常见实施方案中，X是CR

在式(IV)的某些实施方案中，R

在某些这样的实施方案中，R

在式(IV)的某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在式(IV)的其它实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在式(IV)的化合物中，R

在式(IV)的化合物中，每个R

在式(IV)的某些实施方案中，Q是NR

在式(IV)的其它实施方案中，Q是NR

在式(VI)的某些实施方案中，Q是CR

在式(IV)的化合物中，R

在式(IV)的化合物中，每个R

在式(IV)的化合物中，R

在式(IV)的化合物中，每个R

在式(IV)的某些实施方案中，每个R

在式(IV)的化合物中，R

在式(IV)的化合物中，每个R

在式(IV)的化合物中，R

在式(IV)的化合物中，每个R

在式(IV)的化合物中，m是0、1或2。在某些实施方案中，m是2。

在式(IV)的化合物中，n是0、1、2、3或4。在某些实施方案中，n是0且R

在式(IV)的化合物中，p是1、2或3；其中p和q的总和是1-4的整数。在某些实施方案中，p是2。在其它实施方案中，p是1。在某些实施方案中，p和q的总和是1-3的整数。

在式(IV)的化合物中，q是0、1、2或3；其中p和q的总和是1-4的整数。在某些实施方案中，q是1。在其它实施方案中，q是0。在某些实施方案中，p和q的总和是1-3的整数。

在某些实施方案中，p是2且q是1。在其它实施方案中，p是1且q是1。在其它实施方案中，p是1且q是0。在其它实施方案中，p和q的总和是1-3的整数。

在某些实施方案中，本发明提供了式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R

在一个优选的实施方案中，本发明提供了式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R

在另一个优选的实施方案中，本发明提供了式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R

在某些实施方案中，本发明提供了式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R

在式(V)的化合物中，R

在式(V)的化合物中，U是NR

在式(V)的化合物中，X是CR

在式(V)的化合物中，Y是CR

在式(V)的化合物中，Z是CR

在式(V)的常见实施方案中，X是CR

在式(V)的某些实施方案中，R

在某些这样的实施方案中，R

在式(V)的某些实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在式(V)的其它实施方案中，R

在某些实施方案中，R

在式(V)的化合物中，R

在式(V)的化合物中，每个R

在式(V)的某些实施方案中，Q是NR

在式(V)的其它实施方案中，Q是NR

在式(V)的某些实施方案中，Q是CR

在式(V)的化合物中，R

在式(V)的化合物中，每个R

在式(V)的化合物中，R

在式(V)的化合物中，每个R

在式(V)的某些实施方案中，每个R

在式(V)的化合物中，R

在式(V)的化合物中，每个R

在式(V)的化合物中，R

在式(V)的化合物中，每个R

在式(V)的化合物中，m是0、1或2。在某些实施方案中，m是2。

在式(V)的化合物中，n是0、1、2、3或4。在某些实施方案中，n是0且R

在式(V)的化合物中，p是1、2或3；其中p和q的总和是1-4的整数。在某些实施方案中，p是2。在其它实施方案中，p是1。在某些实施方案中，p和q的总和是1-3的整数。

在式(V)的化合物中，q是0、1、2或3；其中p和q的总和是1-4的整数。在某些实施方案中，q是1。在其它实施方案中，q是0。在某些实施方案中，p和q的总和是1-3的整数。

在某些实施方案中，p是2且q是1。在其它实施方案中，p是1且q是1。在其它实施方案中，p是1且q是0。在其它实施方案中，p和q的总和是1-3的整数。

在某些实施方案中，本发明提供了式(V)、(V-A)、(V-B)、(V-C)或(V-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R

在一个优选的实施方案中，本发明提供了式(V)、(V-A)、(V-B)、(V-C)或(V-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R

在另一个优选的实施方案中，本发明提供了式(V)、(V-A)、(V-B)、(V-C)或(V-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R

在某些实施方案中，本发明提供了式(V)、(V-A)、(V-B)、(V-C)或(V-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R

在某些实施方案中，本发明提供了式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)的化合物或其药学上可接受的盐，或式(V)、(V-A)、(V-B)、(V-C)或(V-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R

在式(II)和(IV)的化合物中，R

在式(II)和(IV)的某些实施方案中，R

在式(II)和(IV)的化合物中，包含U、V、X、Y和Z的环系是稠合的联芳环系。

在式(II)和(IV)的化合物中，U是NR

在式(II)和(IV)的化合物中，当U是NR

在式(II)和(IV)的化合物中，X是CR

在式(II)和(IV)的化合物中，Y是CR

在式(II)和(IV)的化合物中，Z是CR

在式(II)和(IV)的某些实施方案中，X是CR

在式(II)和(IV)的某些实施方案中，X是N，Y是CR

在式(II)和(IV)的某些实施方案中，X是CR

在式(II)和(IV)的某些实施方案中，X是N，Y是N，且Z是CR

在式(II)和(IV)的某些实施方案中，X是CR

在式(II)和(IV)的某些实施方案中，X是N，Y是CR

在式(II)和(IV)的其它实施方案中，X、Y和Z中的至少一个是N。在某些这样的实施方案中，U是NR

在式(II)和(IV)的其它实施方案中，X、Y和Z中的两个是N。在某些这样的实施方案中，U是NR

在式(III)和(V)的化合物中，R

在式(III)和(V)的某些实施方案中，R

在式(III)和(V)的化合物中，包含U、V、X、Y和Z的环系是稠合的联芳环系。

在式(III)和(V)的化合物中，U是NR

在式(III)和(V)的化合物中，当U是NR

在式(III)和(V)的化合物中，X是CR

在式(III)和(V)的化合物中，Y是CR

在式(III)和(V)的化合物中，Z是CR

在式(III)和(V)的某些实施方案中，X是CR

在式(III)和(V)的某些实施方案中，X是N，Y是CR

在式(III)和(V)的某些实施方案中，X是CR

在式(III)和(V)的某些实施方案中，X是N，Y是N，且Z是CR

在式(III)和(V)的某些实施方案中，X是CR

在式(III)和(V)的某些实施方案中，X是N，Y是CR

在式(III)和(V)的其它实施方案中，X、Y和Z中的至少一个是N。在某些这样的实施方案中，U是NR

在式(III)和(V)的其它实施方案中，X、Y和Z中的两个是N。在某些这样的实施方案中，U是NR

在式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)中的每一个的特定实施方案中，包含U、V、X、Y和Z的稠合联芳环系选自：

其中*代表与嘧啶环或吡啶环的连接点，且R

在另一个方面，本发明提供了式(VI)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

在特定实施方案中，本发明提供了式(VI)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或(VI-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

在其它实施方案中，本发明提供了式(VI)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或(VI-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

在某些实施方案中，式(VI)的化合物具有如式(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或(VI-D)中的一个所示的绝对立体化学：

或其药学上可接受的盐。

本文关于式(II)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于与这样的方面或实施方案不矛盾的式(VI)的化合物。

本文关于式(IV)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于与这样的方面或实施方案不矛盾的式(VI)的化合物。

在某些实施方案中，本发明提供了式(VI)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或(VI-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R

在一个优选的实施方案中，本发明提供了式(VI)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或(VI-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R

在另一个优选的实施方案中，本发明提供了式(VI)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)或(VI-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R

在另一个方面，本发明提供了式(VII)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

在特定实施方案中，本发明提供了式(VII)、(VII-A)、(VII-B)、(VII-C)或(VII-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

在其它实施方案中，本发明提供了式(VII)、(VII-A)、(VII-B)、(VII-C)或(VII-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

在某些实施方案中，式(VII)的化合物具有如式(VII-A)、(VII-B)、(VII-C)或(VII-D)中的一个所示的绝对立体化学：

或其药学上可接受的盐。

本文关于式(II)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于与这样的方面或实施方案不矛盾的式(VII)的化合物。

本文关于式(IV)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于与这样的方面或实施方案不矛盾的式(VII)的化合物。

在某些实施方案中，本发明提供了式(VII)、(VII-A)、(VII-B)、(VII-C)或(VII-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R

在一个优选的实施方案中，本发明提供了式(VII)、(VII-A)、(VII-B)、(VII-C)或(VII-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R

在另一个优选的实施方案中，本发明提供了式(VII)、(VII-A)、(VII-B)、(VII-C)或(VII-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R

在另一个方面，本发明提供了式(VIII)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

在特定实施方案中，本发明提供了式(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

在其它实施方案中，本发明提供了式(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

在某些实施方案中，式(VIII)的化合物具有如式(VIII-A)、(VIII-B)、(VIII-C)或(VIII-D)中的一个所示的绝对立体化学：

或其药学上可接受的盐。

本文关于式(II)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于与这样的方面或实施方案不矛盾的式(VIII)的化合物。

本文关于式(IV)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于与这样的方面或实施方案不矛盾的式(VIII)的化合物。

在一个实施方案中，本发明提供了式(VIII)、(VIII-A)、(VIII-B)、(VIII-C)或(VIII-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R

在某些实施方案中，本发明提供了式(VIII)、(VIII-A)、(VIII-B)、(VIII-C)或(VIII-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R

在式(I)至(VIII)的特定实施方案中，包含Q的环选自：

其中*代表与2-氨基取代基的连接点。

在式(I)至(VIII)的特定实施方案中，包含Q的环选自：

其中*代表与2-氨基取代基的连接点。

在式(I)至(VIII)的特定实施方案中，包含Q的环选自：

其中*代表与2-氨基取代基的连接点。

在式(I)至(VIII)的具体实施方案中，包含Q的环选自：

其中*代表与2-氨基取代基的连接点。

在另一个方面，本发明提供了式(IX)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

在某些实施方案中，本发明提供了式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R

在式(IX)的实施方案中，其中取代基如关于式(II)所定义，本发明提供了式(IX)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

每个R

n是0、1、2、3或4。

在其它实施方案中，本发明提供了式(IX’)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R

在式(IX)的实施方案中，其中取代基如关于式(IV)所定义，本发明提供了式(IX’)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

每个R

m是0、1或2；且

n是0、1、2、3或4。

在某些实施方案中，式(IX)或(IX’)的化合物具有如式(IX-A)、(IX-B)、(IX-C)或(IX-D)或式(IX’-A)、(IX’-B)、(IX’-C)或(IX’-D)中的一个所示的绝对立体化学

或其药学上可接受的盐。

本文关于式(II)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于与这样的方面或实施方案不矛盾的式(IX)、(IX-A)、(IX-B)、(IX-C)或(IX-D)的化合物。

本文关于式(IX)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于式(IX-A)、(IX-B)、(IX-C)或(IX-D)的化合物。

在某些实施方案中，本发明提供了式(IX)、(IX-A)、(IX-B)、(IX-C)或(IX-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R

在一个优选的实施方案中，本发明提供了式(IX)、(IX-A)、(IX-B)、(IX-C)或(IX-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R

在具体实施方案中，本发明提供了式(IX)、(IX-A)、(IX-B)、(IX-C)或(IX-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R

本文关于式(IV)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于与这样的方面或实施方案不矛盾的式(IX’)、(IX’-A)、(IX’-B)、(IX’-C)或(IX’-D)的化合物。

本文关于式(IX’)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于式(IX’-A)、(IX’-B)、(IX’-C)或(IX’-D)的化合物。

在某些实施方案中，本发明提供了式(IX’)、(IX’-A)、(IX’-B)、(IX’-C)或(IX’-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R

在具体实施方案中，本发明提供了式(IX’)、(IX’-A)、(IX’-B)、(IX’-C)或(IX’-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R

在另一个方面，本发明提供了式(X)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

每个R

n是0、1、2、3或4。

在另一个方面，本发明提供了式(XI)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

每个R

m是0、1或2；且

n是0、1、2、3或4。

在某些实施方案中，式(X)或(XI)的化合物具有如式(X-A)、(X-B)、(X-C)或(X-D)或(XI-A)、(XI-B)、(XI-C)或(XI-D)中的一个所示的绝对立体化学：

或其药学上可接受的盐。

本文关于式(II)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于与这样的方面或实施方案不矛盾的式(X)、(X-A)、(X-B)、(X-C)或(X-D)的化合物。

本文关于式(X)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于式(X-A)、(X-B)、(X-C)或(X-D)的化合物。

在某些实施方案中，本发明提供了式(X)、(X-A)、(X-B)、(X-C)或(X-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R

在一个优选的实施方案中，本发明提供了式(X)、(X-A)、(X-B)、(X-C)或(X-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R

本文关于式(IV)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于与这样的方面或实施方案不矛盾的式(XI)、(XI-A)、(XI-B)、(XI-C)或(XI-D)的化合物。

本文关于式(XI)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于式(XI-A)、(XI-B)、(XI-C)或(XI-D)的化合物。

在某些实施方案中，本发明提供了式(XI)、(XI-A)、(XI-B)、(XI-C)或(XI-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：R

在一个优选的实施方案中，本发明提供了式(XI)、(XI-A)、(XI-B)、(XI-C)或(XI-D)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R

在另一个方面，本发明提供了式(XII)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

A是N或CH；

Q是O；或

Q是NR

每个R

在某些实施方案中，式(XII)的化合物具有如式(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)中的一个所示的绝对立体化学：

或其药学上可接受的盐。

本文关于式(I)-(XI)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于与这样的方面或实施方案不矛盾的式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的化合物。

本文关于式(XII)描述的方面和实施方案中的每一个也适用于式(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的化合物。

在式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的某些实施方案中，A是N。在式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的某些实施方案中，A是CH。

在式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的某些实施方案中，R

在某些这样的实施方案中，R

在其它这样的实施方案中，R

在式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的某些实施方案中，R

在式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的某些实施方案中，Q是O。

在式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的某些实施方案中，Q是NR

在某些实施方案中，本发明提供了式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：A是N；R

在某些实施方案中，本发明提供了式(XII)、(XII-A)、(XII-B)、(XII-C)或(XII-D)的化合物或其药学上可接受的盐，它们具有下述特征中的2个或更多个、优选3个或更多个、且更优选4个或更多个的组合：A是CH；R

在另一个方面，本发明提供了选自以下的化合物：

4-(1-叔丁基-4-氟-1H-苯并咪唑-6-基)-5-氟-N-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2-胺；

(3R,4R)-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-醇；

1-[(3

1,5-脱水-3-[(5-氯-4-{4-氟-2-[(1

1,5-脱水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-1-(丙烷-2-基)-1

或其药学上可接受的盐。

在另一个方面，本发明提供了化合物，其选自在本文提供的实施例中举例说明的化合物，包括A1-A94、B1-B2、C1-C2、D1-D6、E1、F1-F33、G1和H1-H11（包括端点）或其药学上可接受的盐。

在另一个方面，本发明提供了(3

在另一个方面，本发明提供了1,5-脱水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-1-(丙烷-2-基)-1

“药物组合物”表示一种或多种本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药作为活性成分与至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的混合物。在某些实施方案中，所述药物组合物包含两种或更多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。在其它实施方案中，所述药物组合物进一步包含至少一种额外的抗癌治疗剂。

在一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。在某些实施方案中，所述药物组合物包含两种或更多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。

在某些实施方案中，所述药物组合物进一步包含至少一种额外的抗癌治疗剂。在某些这样的实施方案中，所述组合提供累加的、大于累加的或协同的抗癌作用。

术语“累加的”用于指，两种化合物、组分或靶向剂的组合的结果不大于单独的每种化合物、组分或靶向剂的总和。

术语“协同作用”或“协同”用于指，两种化合物、组分或靶向剂的组合的结果大于单独的每种化合物、组分或靶向剂的总和。所治疗的疾病、病症或障碍的这种改善是“协同”效应。“协同量”是产生协同效应的两种化合物、组分或靶向剂的组合的量，“协同”如本文所定义。

确定一种或两种组分之间的协同相互作用，通过给需要治疗的患者施用在不同剂量范围和/或剂量比内的组分，可以最终测量所述效应的最佳范围和所述效应的每种组分的绝对剂量范围。但是，在体外模型或体内模型中对协同作用的观察可预测在人类和其它物种中的作用，并且如本文所述，存在体外模型或体内模型以测量协同效应。此类研究的结果还可用于预测有效剂量和血浆浓度比率范围以及在人类和其它物种中所需的绝对剂量和血浆浓度，例如通过应用药代动力学和/或药效动力学方法。

除非另外指出，否则本文对本发明化合物的所有提及包括提及其盐、溶剂合物、水合物和络合物，以及其盐的溶剂合物、水合物和络合物，包括它们的多晶型物、立体异构体和同位素标记的形式。

本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在，例如本文提供的式之一的化合物的酸加成盐和碱加成盐。本文中使用的术语“药学上可接受的盐”表示那样的盐：其保留母体化合物的生物有效性和性质。除非另外指出，否则本文中使用的短语“药学上可接受的盐”包括可以存在于本文公开的式的化合物中的酸性或碱性基团的盐。

例如，碱性性质的本发明的化合物能够与各种无机和有机酸形成多种盐。虽然这样的盐对于向动物施用必须是药学上可接受的，但在实践中经常需要在最初将本发明的化合物从反应混合物中分离为药学上不可接受的盐，并然后将后者通过用碱性试剂处理简单地转化回游离碱化合物，并随后将后者游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。通过在水性溶剂介质中或在合适的有机溶剂如甲醇或乙醇中用基本当量的所选无机酸或有机酸处理碱化合物，可以制备本发明的碱化合物的酸加成盐。蒸发溶剂后，得到所需的固体盐。通过向溶液中加入适当的无机酸或有机酸，也可以从游离碱在有机溶剂中的溶液中沉淀出所需的酸盐。

可用于制备这样的碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐(即含有药理学上可接受的阴离子的盐)的那些，例如下述盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐（gentisinate）、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐。

盐的例子包括、但不限于，乙酸盐、丙烯酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐(诸如氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐和甲氧基苯甲酸盐)、碳酸氢盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁炔-1,4-二酸盐、依地酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、己酸盐、辛酸盐、克拉维酸盐、柠檬酸盐、癸酸盐、二盐酸盐、磷酸二氢盐、依地酸盐、edislyate、依托酸盐、乙磺酸盐、乙基琥珀酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乙醇酰基对氨基苯胂酸盐、庚酸盐、己炔-1,6-二酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、γ-羟基丁酸盐、碘化物、异丁酸盐、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、偏磷酸盐、甲烷-磺酸盐、甲基硫酸盐、磷酸单氢盐、粘酸盐、萘磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、苯基乙酸盐、苯基丁酸盐、苯基丙酸盐、邻苯二甲酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙烷磺酸盐、丙酸盐、丙炔酸盐、焦磷酸盐、焦硫酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次醋酸盐、辛二酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐、亚硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐和戊酸盐。

合适的盐的示例性例子包括衍生自氨基酸诸如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺和环胺诸如哌啶、吗啉和哌嗪的有机盐，以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。

除了上述酸之外，包括碱性基团如氨基基团的本发明的化合物可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。

可替换地，酸性性质的有用的化合物可以能够与各种药理学上可接受的阳离子形成碱盐。这样的盐的例子包括碱金属或碱土金属盐，且特别是钠盐和钾盐。这些盐都是通过常规技术制备。用作试剂以制备本发明的药学上可接受的碱盐的化学碱是与本文中的酸性化合物形成无毒碱盐的那些。这些盐可以通过任何合适的方法制备，例如，用无机或有机碱诸如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等处理游离酸。通过用含有期望的药理学上可接受的阳离子的水溶液处理对应的酸性化合物，且然后优选在减压下将所得溶液蒸发至干燥，也可以制备这些盐。可替换地，它们也可以如下制备：将酸性化合物的低级烷醇溶液和期望的碱金属烷醇盐混合在一起，且然后以与前面相同的方式将所得溶液蒸发至干燥。在任一种情况下，优选采用化学计量的量的试剂以确保反应的完全性和所需最终产物的最大产率。

可以用作试剂以制备酸性性质的本发明化合物的药学上可接受的碱盐的化学碱是与这样的化合物形成无毒碱盐的那些。这样的无毒碱盐包括、但不限于，衍生自这样的药理学上可接受的阳离子诸如碱金属阳离子（例如，钾和钠）和碱土金属阳离子（例如，钙和镁）的那些，铵或水溶性胺加成盐诸如N-甲基还原葡糖胺-(葡甲胺)，和低级烷醇铵和药学上可接受的有机胺的其它碱盐。

也可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。

关于合适的盐的综述，参见Stahl和Wermuth的Handbook of PharmaceuticalSalts: Properties, Selection, and Use (Wiley-VCH, 2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐以及相互转化盐和游离碱形式的方法是本领域技术人员已知的。

根据本领域技术人员已知的方法可以制备本发明的盐。通过将化合物和视情况所需的酸或碱的溶液混合在一起，可以容易地制备本发明的化合物的药学上可接受的盐。盐可以从溶液中沉淀并可以通过过滤收集或可以通过溶剂的蒸发来回收。该盐中的离子化程度可以在完全离子化到几乎未离子化之间变化。

本领域技术人员将理解，通过用化学计量过量的适当酸处理，可以将具有碱性官能团的游离碱形式的本发明的化合物转化为酸加成盐。通过通常在水性溶剂存在下和在约0℃至100℃的温度用化学计量过量的合适碱(诸如碳酸钾或氢氧化钠)处理，可以将本发明的化合物的酸加成盐再转化成相应的游离碱。可以通过常规方式分离游离碱形式，例如用有机溶剂萃取。此外，通过利用盐的差别溶解度、酸的挥发性或酸性，或通过用适当负载的离子交换树脂处理，可以互换本发明的化合物的酸加成盐。例如，互换可能受以下因素影响：本发明的化合物的盐与略微化学计量过量的酸反应，所述酸的pK低于起始盐的酸组分。该转化通常在约0℃至用作该程序介质的溶剂的沸点之间的温度进行。用碱加成盐可能进行类似的交换，通常通过游离碱形式的居间中间性进行。

本发明的化合物可以以非溶剂化和溶剂化的形式存在。当溶剂或水紧密结合时，络合物将具有明确的化学计量学，与湿度无关。但是，当溶剂或水弱结合时（如在通道溶剂合物和吸湿性化合物中），水/溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在这样的情况下，非化学计量学将是常态。术语‘溶剂合物’在本文中用于描述包含本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子（例如，乙醇）的分子络合物。当溶剂是水时，采用术语’水合物’。根据本发明的药学上可接受的溶剂合物包括水合物和溶剂合物，其中结晶的溶剂可以被同位素地取代，例如D

在本发明范围内还包括络合物，诸如笼形包合物、药物-宿主包合络合物，其中，与上述溶剂合物相反，药物和宿主以化学计量的或非化学计量的量存在。还包括含有可为化学计量的或非化学计量的量的两种或更多种有机和/或无机组分的药物的络合物。所得络合物可以是离子化的、部分离子化的或非离子化的。关于这样的络合物的综述，参见Haleblian的J Pharm Sci,

本发明还涉及本文提供的式的化合物的前药。因此，本身可以几乎没有或完全没有药理活性的本发明化合物的某些衍生物在向患者施用时可以转化成本发明的化合物，例如，通过水解裂解。这类衍生物称作为‘前药’。关于前药的应用的进一步信息，可以参见‘Pro-drugs as Novel Delivery Systems, 第14卷, ACS Symposium Series (T Higuchi和W Stella)和‘Bioreversible Carriers in Drug Design’, Pergamon Press, 1987 (EB Roche编, American Pharmaceutical Association)，其公开内容通过引用整体并入本文。

例如，可以如下生产根据本发明的前药：用本领域技术人员已知作为‘前基团(pro-moieties)’的某些基团替换在本发明的化合物中存在的适当官能团，如例如在HBundgaard的“Design of Prodrugs”(Elsevier，1985)中所述，其公开内容通过引用整体并入本文。

根据本发明的前药的一些非限制性例子包括：

(i)在化合物含有羧酸官能团(-COOH)、其酯的情况下，例如，用(C

(ii)在化合物含有醇官能团(-OH)、其醚的情况下，例如，用(C

(iii)在化合物含有伯氨基或仲氨基官能团(-NH

可以在前述参考文献中找到根据前述实施例的替代基团的其它例子和其它前药类型的例子。

最后，某些本发明的化合物本身可以充当其它本发明的化合物的前药。

在本发明范围内还包括本文描述的式的化合物的代谢物，即在施用药物后在体内形成的化合物。

本文提供的式的化合物可具有不对称碳原子。在本文中可使用实线

具有手性中心的本发明的化合物可以作为立体异构体诸如外消旋体、对映异构体或非对映异构体存在。

本文的式的化合物的立体异构体可以包括本发明的化合物(包括表现出超过一种类型的异构现象的化合物)的顺式和反式异构体、光学异构体诸如(R)和(S)对映异构体、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、阻转异构体、构象异构体和互变异构体；及其混合物(诸如外消旋体和非对映异构体对)。

还包括酸加成盐或碱加成盐，其中抗衡离子是光学活性的，例如，d-乳酸盐或l-赖氨酸，或外消旋的，例如，dl-酒石酸盐或dl-精氨酸。

当任何外消旋体结晶时，两种不同类型的晶体是可能的。第一类是上文所述的外消旋化合物(真外消旋体)，其中产生一种均质形式的晶体，其含有等摩尔量的两种对映异构体。第二类是外消旋混合物或聚集物(conglomerate)，其中两种形式的晶体以等摩尔量产生，各自包含单一对映异构体。

本发明的化合物可以表现出互变异构现象和结构异构现象。例如，所述化合物可以以数种互变异构形式存在，包括烯醇和亚胺形式以及酮和烯胺形式，和几何异构体及其混合物。所有这样的互变异构形式都被包括在本发明的化合物的范围内。互变异构体作为在溶液中的互变异构集合的混合物存在。在固体形式中，通常一种互变异构体占优势。即使可以描述一种互变异构体，但本发明包括所提供的式的化合物的所有互变异构体。

此外，本发明的一些化合物可以形成阻转异构体(例如，取代的联芳)。阻转异构体是构象立体异构体，其在围绕分子中单个键的旋转被阻止或大大减慢（这是由于与分子的其它部分的空间相互作用和在单键的两端处的取代基是不对称的的结果）时发生。阻转异构体的互变是足够慢的以允许在预定条件下分开和分离。通过形成手性轴的一个或多个键的自由旋转的空间位阻，可以确定对热外消旋化的能垒。

在本发明的化合物含有烯基或亚烯基的情况下，几何顺式/反式(或Z/E)异构体是可能的。通过本领域技术人员众所周知的常规技术，例如，色谱法和分步结晶，可以分离顺式/反式异构体。

用于制备/分离各对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯的前体手性合成，或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)或超临界流体色谱法(SFC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。

可替换地，外消旋体（或外消旋的前体）可以与合适的光学活性化合物例如醇反应，或在化合物含有酸性或碱性基团的情况下与酸或碱诸如酒石酸或1-苯基乙胺反应。得到的非对映异构体混合物可以通过色谱法和/或分步结晶分离，并且非对映异构体之一或两者通过本领域技术人员众所周知的方式转化成对应的纯的对映异构体。

本发明的手性化合物(及其手性前体)可以使用色谱法(通常HPLC)，在不对称树脂上使用由烃、通常庚烷或己烷组成的流动相以对映异构体富集形式获得，所述流动相含有0-50%、通常2-20%的异丙醇和0-5%的烷基胺，通常0.1%的二乙胺。浓缩洗脱液，得到富集的混合物。

通过本领域技术人员已知的常规技术可以分离立体异构体的聚集物；参见，例如，E L Eliel的"Stereochemistry of Organic Compounds"(Wiley, New York, 1994)，其公开内容通过引用整体并入本文。

本文所述化合物的对映异构体纯度可以以对映异构体过量(ee)的方式描述，其指示样品以比另一种对映异构体更大的量含有一种对映异构体的程度。外消旋混合物具有0％的ee，而单一的完全纯的对映异构体具有100％的ee。类似地，非对映异构体纯度可以以非对映异构体过量(de)的方式描述。

本发明还包括同位素标记的化合物，除了以下事实之外，其与提供的式之一中所述的那些相同：一个或多个原子被其原子质量或质量数与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子替换。

通常可以如下制备同位素标记的本发明的化合物：通过本领域技术人员已知的常规技术，或通过类似于本文描述的那些的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替否则会采用的未标记的试剂。

可掺入本发明的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如，但不限于，

意图用于药物用途的本发明的化合物可以作为结晶或无定形产物或其混合物施用。它们可以通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥的方法，以例如固体栓、粉末或薄膜的形式获得。可以使用微波或射频干燥。

本发明进一步提供了治疗方法和用途，其包括单独地或与其它治疗剂或姑息剂组合地施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。

在一个方面，本发明提供了一种用于在有此需要的对象中治疗异常细胞生长的方法，所述方法包括给所述对象施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。

在另一个方面，本发明提供了一种用于在有此需要的对象中治疗异常细胞生长的方法，所述方法包括与一定量的额外治疗剂(例如，抗癌治疗剂)组合地给所述对象施用一定量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，所述量一起有效地治疗所述异常细胞生长。

在另一个方面，本发明提供了用于治疗对象中的异常细胞生长的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。

在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗对象中的异常细胞生长的用途。

在另一个方面，本发明提供了一种用于在有此需要的对象中治疗异常细胞生长的药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。

在另一个方面，本发明提供了用于用作药物、特别是用于治疗异常细胞生长的药物的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。

在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗对象中的异常细胞生长。

在本文提供的方法的常见实施方案中，所述异常细胞生长是癌症。本发明的化合物可以作为单一药剂施用，或可以与其它抗癌治疗剂、特别是与适用于特定癌症的护理标准药剂联合施用。

在某些实施方案中，提供的方法产生下述效应中的一种或多种：(1)抑制癌细胞增殖；(2)抑制癌细胞侵袭力；(3)诱导癌细胞的细胞凋亡；(4)抑制癌细胞转移；或(5)抑制血管生成。

在本文描述的化合物、组合物、方法和用途的优选方面和实施方案中，本发明的化合物对CDK4的选择性高于CDK6。在常见实施方案中，对CDK6的结合亲和力是对CDK4的结合亲和力的至少10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、40倍、50倍、60倍、75倍、100倍或大于100倍。

考虑到CDK6在血液学毒性（诸如嗜中性粒细胞减少症或白细胞减少症）中的潜在作用，CDK4选择性抑制剂可以提供提高的安全性谱、改进的定量施用计划（例如，通过减少对剂量减小或定量施用休止的需要）和/或增强的总效力，这归因于与当前的双重CDK4/6抑制剂相比更高定量施用的潜力、连续定量施用方案的应用和/或延长的总治疗时间。在本领域中描述了用于评估嗜中性粒细胞减少症的动物模型。例如，参见Fine等人. A SpecificStimulator of Granulocyte Colony-Stimulating Factor Accelerates Recover fromCyclophophamide-Induced Neutropenia in the Mouse (1997) Blood, 90(2):795-802;Hu等人, Mechanistic Investigation of Bone Marrow Suppression Associated withPalbociclib and its Differentiation from Cytotoxic Chemotherapies (2016),Clin. Cancer Res. 22(8):2000-2008。

也可能优选的是，获得超过其它CDK（诸如CDK1、CDK2或CDK9）的对CDK4的选择性。

本发明的化合物包括本文描述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐。

在另一个方面，本发明提供了一种抑制对象中的癌细胞增殖的方法，所述方法包括以有效地抑制细胞增殖的量给所述对象施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。

在另一个方面，本发明提供了一种抑制对象中的癌细胞侵袭力的方法，所述方法包括以有效地抑制细胞侵袭力的量给所述对象施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。

在另一个方面，本发明提供了一种在对象中诱导癌细胞的细胞凋亡的方法，所述方法包括以有效地诱导细胞凋亡的量给所述对象施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。

在另一个方面，本发明提供了一种抑制对象中的癌细胞转移的方法，所述方法包括以有效地抑制细胞转移的量给所述对象施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。

在另一个方面，本发明提供了一种抑制对象中的血管生成的方法，所述方法包括以有效地抑制血管生成的量给所述对象施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。

在本文提供的方法的常见实施方案中，所述异常细胞生长是癌症。在某些这样的实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、子宫癌、前列腺癌、肺癌(包括NSCLC、SCLC、鳞状细胞癌或腺癌)、食管癌、头颈癌、结直肠癌、肾癌(包括RCC)、肝癌(包括HCC)、胰腺癌、胃(即，胃的)癌症和甲状腺癌。在本文提供的方法的其它实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、子宫癌、前列腺癌、肺癌、食管癌、肝癌、胰腺癌和胃癌。

在其它实施方案中，所述癌症是乳腺癌，包括、例如，ER-阳性的/HR-阳性的、HER2-阴性的乳腺癌；ER-阳性的/HR-阳性的、HER2-阳性的乳腺癌；三重阴性的乳腺癌(TNBC)；或炎症性的乳腺癌。在某些实施方案中，所述乳腺癌是内分泌抗性的乳腺癌，曲妥珠单抗或培妥珠单抗抗性的乳腺癌，或表现出对CDK4/CDK6抑制的原发性或获得性抗性的乳腺癌。在某些实施方案中，所述乳腺癌是晚期或转移性乳腺癌。

在某些实施方案中，本发明的化合物作为第一线疗法施用。在其它实施方案中，本发明的化合物作为第二(或之后的)线疗法施用。在某些实施方案中，本发明的化合物作为在用内分泌治疗剂和/或CDK4/CDK6抑制剂治疗后的第二(或之后的)线疗法施用。在某些实施方案中，本发明的化合物作为在用内分泌治疗剂（例如，芳香酶抑制剂、SERM或SERD）治疗后的第二(或之后的)线疗法施用。在某些实施方案中，本发明的化合物作为在用CDK4/CDK6抑制剂治疗后的第二(或之后的)线疗法施用。在某些实施方案中，本发明的化合物作为在用一种或多种化疗方案（例如包括紫杉烷或铂试剂）治疗后的第二(或之后的)线疗法施用。在某些实施方案中，本发明的化合物作为在用HER2靶向剂（例如，曲妥珠单抗）治疗后的第二(或之后的)线疗法施用。

本文中使用的药物、化合物或药物组合物的“有效剂量”或“有效量”是这样的量：其足以影响疾病、其并发症和在疾病发展过程中呈现的中间病理学表型的任何一种或多种有益的或期望的（包括生物化学、组织学和/或行为）症状。对于治疗用途，“治疗有效量”表示所施用的化合物的量，其在一定程度上减轻正在治疗的障碍的一种或多种症状。关于癌症的治疗，治疗有效量表示具有以下效果的量：（1）减小肿瘤的大小，（2）抑制（也就是说，在某种程度上减慢，优选停止）肿瘤转移，（3）在某种程度上抑制（也就是说，在某种程度上减慢，优选停止）肿瘤生长或肿瘤侵袭力，（4）在某种程度上缓解（或者，优选地，消除）与癌症有关的一种或多种征象或症状，（5）减小治疗所述疾病所需的其它药物的剂量，和/或（6）增强另一种药物的作用，和/或（7）延迟患者中疾病的进展。

可以在一次或多次施用中施用有效剂量。为了本发明的目的，药物、化合物或药物组合物的有效剂量是足以直接地或间接地完成预防性或治疗性治疗的量。如在临床上下文中所理解的，可以或可以不与另一种药物、化合物或药物组合物结合地达到药物、化合物或药物组合物的有效剂量。

当应用于诊断出具有或被怀疑患有癌症的对象时，“肿瘤”表示任何大小的恶性或潜在恶性的赘生物或组织块，并且包括原发性肿瘤和继发性赘生物。实体瘤是组织的异常生长或团块，通常不含有囊肿或液体区域。实体瘤的例子是肉瘤、癌和淋巴瘤。白血病（血液的癌症）通常不会形成实体瘤(National Cancer Institute, Dictionary of CancerTerms)。

“肿瘤负荷”或“肿瘤负载”表示分布在全身的肿瘤物质的总量。肿瘤负荷表示整个身体（包括淋巴结和骨髓）中癌细胞的总数或肿瘤的总大小。通过本领域已知的多种方法，例如，使用卡尺，或当在体内时使用成像技术，例如，超声、骨扫描、计算机体层摄影术(CT)或磁共振成像(MRI)扫描，可以确定肿瘤负荷。

术语“肿瘤大小”表示肿瘤的总大小，其可以测量为肿瘤的长度和宽度。通过本领域已知的多种方法，例如，通过在从对象取出后测量肿瘤的尺寸（例如，使用卡尺），或当在体内时使用成像技术（例如，骨扫描、超声、CR或MRI扫描），可以确定肿瘤大小。

本文中使用的“对象”表示人或动物对象。在某些优选的实施方案中，所述对象是人。

本文中使用的术语“治疗”癌症是指，向患有癌症或被诊断出患有癌症的对象施用本发明的化合物，以实现至少一种积极的治疗效果，例如减少的癌细胞数量，减小的肿瘤大小，癌细胞向周围器官的浸润速率降低，或肿瘤转移或肿瘤生长速率降低，逆转这样的术语所适用的障碍或病症或这样的障碍或病症的一种或多种症状，减轻这样的术语所适用的障碍或病症或这样的障碍或病症的一种或多种症状，抑制这样的术语所适用的障碍或病症或这样的障碍或病症的一种或多种症状的进展，或预防这样的术语所适用的障碍或病症或这样的障碍或病症的一种或多种症状。除非另有说明，否则本文所用的术语“治疗”表示刚在上文中定义为“治疗”的治疗行为。术语“治疗”还包括对象的辅助和新辅助治疗。

为了本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括、但不限于以下的一种或多种：减少（或破坏）赘生性或癌性细胞的增殖；抑制转移性或赘生性细胞；收缩或缩小肿瘤的大小；癌症的减轻；减少由癌症引起的症状；提高患有癌症的那些的生活质量；减小治疗癌症所需的其它药物的剂量；延缓癌症的发展；治愈癌症；克服癌症的一种或多种抗性机制；和/或延长癌症患者的生存期。可以以几种方式测量癌症的积极治疗效果(参见，例如，W. A.Weber, Assessing tumor response to therapy, J. Nucl. Med. 50增刊1:1S-10S(2009)。例如，关于肿瘤生长抑制（T/C），根据美国国家癌症研究所（NCI）标准，小于或等于42%的T/C是抗肿瘤活性的最低水平。<10%的T/C被认为是高抗肿瘤活性水平，其中T/C (%)=治疗的中位肿瘤体积/对照的中位肿瘤体积x 100。

在某些实施方案中，通过参考以下任一项来定义由本发明的化合物实现的治疗：部分应答（PR），完全应答（CR），总体应答（OR），无进展存活（PFS），无疾病存活（DFS）和总体存活（OS）。PFS，也称为“达到肿瘤进展的时间”，指示在治疗期间和治疗后癌症不生长的时间长度，并且包括患者已经经历CR或PR的时间量以及患者已经经历稳定疾病(SD)的时间量。DFS表示在治疗期间和治疗后患者保持没有疾病的时间长度。OS表示与原初或未治疗的对象或患者相比预期寿命的延长。在某些实施方案中，对本发明的组合的应答是PR、CR、PFS、DFS、OR或OS中的任一种，其使用实体瘤中的应答评价标准(Response EvaluationCriteria in Solid Tumors，RECIST) 1.1应答标准进行评估。

有效治疗癌症患者的本发明化合物的治疗方案可以根据多种因素，诸如患者的疾病状态、年龄和重量，和所述疗法在对象中引起抗癌应答的能力而变化。尽管本发明的任何方面的一个实施方案可能不会有效地在每位对象中实现积极的治疗效果，但是它将在统计上显著数目的对象中做到，如通过本领域已知的任何统计检验所确定的，诸如Student氏t-检验、chi2-检验、根据Mann和Whitney的U-检验、Kruskal-Wallis检验(H-检验)、Jonckheere-Terpstrat-检验和Wilcon on-检验。

术语“治疗方案”、“定量施用计划”和“定量施用方案”可互换使用以表示单独的或与另一种治疗剂组合的本发明的每种化合物的剂量和施用时机。

“改善”是指与不施用所述组合相比，在用本文所述的组合治疗后一种或多种症状的减轻或改善。“改善”还包括症状的持续时间的缩短或减少。

除非另有说明，否则本文中使用的“异常细胞生长”表示不依赖正常调节机制(例如，接触抑制的丧失)的细胞生长。异常细胞生长可以是良性的(非癌性的)或恶性的(癌性的)。

异常细胞生长包括以下的异常生长：(1)显示出增加的CDK4和/或CDK6表达的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)通过异常的CDK4和/或CDK6活化而增殖的肿瘤；和(3)对内分泌疗法、CDK4/6抑制或HER2拮抗剂具有抗性的肿瘤。

本文中使用的术语“额外的抗癌治疗剂”是指除了本发明的化合物之外的任何一种或多种治疗剂，其用于或可用于治疗癌症。在某些实施方案中，这样的额外抗癌治疗剂包括源自以下类别的化合物：有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、抗血管生成剂、拓扑异构酶I和II抑制剂、植物生物碱、激素剂和拮抗剂、生长因子抑制剂、辐射、信号转导抑制剂诸如蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂、细胞周期抑制剂、生物应答修饰剂、酶抑制剂、反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物、细胞毒素、免疫肿瘤剂等。

在某些实施方案中，所述额外的抗癌剂是内分泌剂，诸如芳香酶抑制剂、SERD或SERM。在某些这样的实施方案中，可以与护理标准药剂诸如他莫昔芬、依西美坦、来曲唑、氟维司群或阿那曲唑联合施用本发明的化合物。

在其它实施方案中，可以与化学治疗剂诸如多西他赛、紫杉醇、紫杉醇蛋白-结合的颗粒、顺铂、卡铂、奥沙利铂、卡培他滨、吉西他滨或长春瑞滨联合施用本发明的化合物。

在某些实施方案中，所述额外的抗癌剂是抗血管生成剂，包括例如VEGF抑制剂、VEGFR抑制剂、TIE-2抑制剂、PDGFR抑制剂、促血管生成素抑制剂、PKCβ抑制剂、COX-2 (环加氧酶II)抑制剂、整联蛋白(α-v/β-3)、MMP-2 (基质金属蛋白酶2)抑制剂和MMP-9 (基质金属蛋白酶9)抑制剂。优选的抗血管生成剂包括舒尼替尼(Sutent™)、贝伐珠单抗(阿瓦斯丁™)、阿昔替尼(AG 13736)、SU 14813 (Pfizer)和AG 13958 (Pfizer)。额外的抗血管生成剂包括伐拉尼布(CGP 79787)、索拉非尼(多吉美™)、培加尼布八钠(Macugen™)、凡他尼布(Zactima™)、PF-0337210 (Pfizer)、SU 14843 (Pfizer)、AZD 2171 (AstraZeneca)、雷珠单抗(Lucentis™)、新伐司他™(AE 941)、四硫钼酸盐(Coprexa™)、AMG 706 (Amgen)、VEGF Trap (AVE 0005)、CEP 7055 (Sanofi-Aventis)、XL 880 (Exelixis)、替拉替尼(BAY57-9352)和CP-868,596 (Pfizer)。其它抗血管生成剂包括恩扎妥林(LY 317615)、米哚妥林(CGP 41251)、哌立福新(KRX 0401)、替普瑞酮(Selbex™)和UCN 01 (Kyowa Hakko)。抗血管生成剂的其它例子包括塞来考昔(西乐葆™)、帕瑞考昔(Dynastat™)、地拉考昔(SC59046)、芦米考昔(Preige™)、伐地考昔(Bextra™)、罗非昔布(Vioxx™)、艾拉莫德(Careram™)、IP 751 (Invedus)、SC-58125 (Pharmacia)和依托考昔(Arcoxia™)。再其它抗血管生成剂包括依昔舒林(Aptosyn™)、双水杨酯(Amigesic™)、二氟尼柳(Dolobid™)、布洛芬(Motrin™)、酮洛芬(Orudis™)、萘丁美酮(Relafen™)、吡罗昔康(Feldene™)、萘普生(Aleve™、Naprosyn™)、双氯芬酸(Voltaren™)、吲哚美辛(Indocin™)、舒林酸(Clinoril™)、托美丁(托来汀™)、依托度酸(Lodine™)、酮咯酸(Toradol™)和奥沙普秦(Daypro™)。再其它抗血管生成剂包括ABT 510 (Abbott)、阿雷司他(TMI 005)、AZD 8955(AstraZeneca)、英环奈德(Metastat™)和PCK 3145 (Procyon)。再其它抗血管生成剂包括阿维A (Neotigason™)、普利肽新(aplidine™)、cilengtide (EMD 121974)、考布他汀A4(CA4P)、芬维A胺

在其它实施方案中，所述额外的抗癌剂是信号转导抑制剂(例如，抑制调节性分子借此在细胞内传达控制细胞生长、分化和存活的基本过程的方式)。信号转导抑制剂包括小分子、抗体和反义分子。信号转导抑制剂包括例如激酶抑制剂(例如，酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)和细胞周期抑制剂。更具体地，信号转导抑制剂包括，例如，法呢基蛋白转移酶抑制剂、EGF抑制剂、ErbB-1 (EGFR)、ErbB-2、pan erb、IGF1R抑制剂、MEK、c-Kit抑制剂、FLT-3抑制剂、K-Ras抑制剂、PI3激酶抑制剂、JAK抑制剂、STAT抑制剂、Raf激酶抑制剂、Akt抑制剂、mTOR抑制剂、P70S6激酶抑制剂、WNT途径的抑制剂和多靶向激酶抑制剂。

可以与本文所述的本发明的化合物和药物组合物结合使用的抗癌剂的其它例子包括帕博西尼(Ibrance®)、瑞博西尼(Kisqali®)、玻玛西尼(Verzenio®)、BMS 214662(Bristol-Myers Squibb)、洛那法尼(Sarasar™)、吡利曲索(AG 2037)、马妥珠单抗(EMD7200)、尼妥珠单抗(TheraCIM h-R3™)、帕木单抗(Vectibix™)、凡他尼布(Zactima™)、帕唑帕尼(SB 786034)、ALT 110 (Alteris Therapeutics)、BIBW 2992 (BoehringerIngelheim)和Cervene™(TP 38)。其它例子包括吉非替尼(易瑞沙®)、西妥昔单抗(爱必妥®)、厄洛替尼(特罗凯®)、曲妥珠单抗(赫赛汀®)、ado-trastuzumab emtansine(Kadcyla

在其它实施方案中，所述额外的抗癌剂是所谓的经典的抗肿瘤剂。经典的抗肿瘤剂包括、但不限于：激素调节剂诸如激素、抗-激素剂、雄激素激动剂、雄激素拮抗剂和抗雌激素治疗剂、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、DNA甲基转移酶抑制剂、沉默剂或基因活化剂、核糖核酸酶、蛋白体模仿物（proteosomics）、拓扑异构酶I抑制剂、喜树碱衍生物、拓扑异构酶II抑制剂、烷化剂、抗代谢药、聚(ADP-核糖)聚合酶-1 (PARP-1)抑制剂(例如，他拉唑帕尼(Talzenna®)、奥拉帕尼、芦卡帕尼、尼拉帕尼、依尼帕利布、维利帕尼)、微管蛋白抑制剂、抗生素、植物衍生的纺锤体抑制剂、铂-配位的化合物、基因治疗剂、反义寡核苷酸、血管靶向试剂(VTA)和他汀类药物。在与本发明的化合物、任选地与一种或多种其它药剂的联合疗法中使用的经典抗肿瘤剂的例子包括、但不限于：糖皮质激素诸如地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、氢化可的松和孕激素类诸如甲羟孕酮、乙酸甲地孕酮(梅格施)、米非司酮(RU-486)、选择性的雌激素受体调节剂(SERM；诸如他莫昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、阿非昔芬、阿佐昔芬、巴多昔芬、非培米芬、奥美昔芬、奥培米芬、替米利芬、托瑞米芬、曲洛司坦和CHF 4227 (Cheisi)、选择性的雌激素-受体下调节剂(SERD’s；诸如氟维司群)、依西美坦(阿诺新)、阿那曲唑(瑞宁得)、阿他美坦、法倔唑、来曲唑(弗隆)、福美坦；促性腺素释放激素(GnRH；通常也被称作促黄体素释放素[LHRH])激动剂诸如布舍瑞林(Suprefact)、戈舍瑞林(诺雷德)、亮丙瑞林(Lupron)和曲普瑞林(Trelstar)、阿巴瑞克(Plenaxis)、环丙特龙、氟他胺(Eulexin)、甲地孕酮、尼鲁米特(Nilandron)和奥沙特隆、度他雄胺、依立雄胺、非那雄胺、Serenoa repens、PHL 00801、阿巴瑞克、戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、比卡鲁胺；抗雄激素剂，诸如恩杂鲁胺(Xtandi®)、乙酸阿比特龙、比卡鲁胺(康士得)；和它们的组合。与本发明的化合物联合使用的经典抗肿瘤剂的其它例子包括、但不限于：PARP抑制剂，诸如他拉唑帕尼、olapariv、芦卡帕尼、尼拉帕尼、依尼帕利布、维利帕尼；环庚酰苯胺(suberolanilide)氧肟酸(SAHA、Merck Inc./Aton Pharmaceuticals)、缩肽(FR901228或FK228)、G2M-777、MS-275、丁酸新戊酰基氧基甲酯和PXD-101；Onconase (豹蛙酶)、PS-341(MLN-341)、万珂(硼替佐米)、9-氨基喜树碱、贝洛替康、BN-80915 (Roche)、喜树碱、二氟替康、艾特咔林、依沙替康(Daiichi)、吉马替康、10-羟喜树碱、盐酸伊立替康(Camptosar)、勒托替康、Orathecin (卢比替康、Supergen)、SN-38、托泊替康、喜树碱、10-羟喜树碱、9-氨基喜树碱、伊立替康、SN-38、艾特咔林、托泊替康、阿柔比星、阿霉素、氨萘非特、氨柔比星、安那霉素、柔红霉素、多柔比星、依沙芦星、表柔比星、依托泊苷、伊达比星、加柔比星、羟基脲、奈莫柔比星、诺肖林(米托蒽醌)、吡柔比星、匹克生琼、丙卡巴肼、蝴蝶霉素、索布佐生、他氟泊苷、戊柔比星、右雷佐生(右丙亚胺)、氮芥N-氧化物、环磷酰胺、AMD-473、六甲蜜胺、AP-5280、阿帕齐醌、溴他利星、苯达莫司汀、白消安、卡波醌、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、达卡巴嗪、雌莫司汀、福莫司汀、葡膦酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀、马磷酰胺、氮芥、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、丝裂霉素C、米托蒽醌、尼莫司汀、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替派和铂配合的烷基化化合物诸如顺铂、卡铂、依他铂、洛铂、奈达铂、奥沙利铂、链佐星、satrplatin和它们的组合。

在其它实施方案中，所述额外的抗癌剂是所谓的二氢叶酸还原酶抑制剂(诸如甲氨蝶呤和NeuTrexin (葡萄糖醛酸三甲曲沙))、嘌呤拮抗剂(诸如6-巯基嘌呤核苷、巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、克拉屈滨、氯法拉滨(Clolar)、氟达拉滨、奈拉滨和雷替曲塞)、嘧啶拮抗剂(诸如5-氟尿嘧啶(5-FU)、力比泰(premetrexed disodium、LY231514、MTA)、卡培他滨(希罗达™)、胞嘧啶阿糖胞苷、健择™(吉西他滨、Eli Lilly)、替加氟(UFT Orzel或Uforal且包括替加氟、吉莫斯特和otostat的TS-1组合)、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷(包括ocfosfate、磷酸盐硬脂酸盐、持续释放和脂质体形式)、依诺他滨、5-阿扎胞苷(Vidaza)、地西他滨和乙炔基胞苷)和其它抗代谢药诸如依氟鸟氨酸、羟基脲、亚叶酸、诺拉曲塞(Thymitaq)、triapine、三甲曲沙、N-(5-[N-(3,4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸、AG-014699 (Pfizer Inc.)、ABT-472 (AbbottLaboratories)、INO-1001 (Inotek Pharmaceuticals)、KU-0687 (KuDOSPharmaceuticals)和GPI 18180 (Guilford Pharm Inc)和它们的组合。

经典的抗肿瘤细胞毒性剂的其它例子包括、但不限于：Abraxane (AbraxisBioScience, Inc.)、巴他布林(Amgen)、EPO 906 (Novartis)、长春氟宁(Bristol- MyersSquibb Company)、放线菌素D、博来霉素、丝裂霉素C、新制癌菌素(净司他丁)、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨(诺维本)、多西他赛(泰索帝)、奥他赛、紫杉醇(包括Taxoprexin，一种DHA/紫杉醇缀合物)、顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂(Eloxatin)、沙铂、Camptosar、卡培他滨(希罗达)、奥沙利铂(Eloxatin)、泰索帝阿利维A酸、坎磷酰胺(Telcyta™)、DMXAA(Antisoma)、伊班膦酸、L-天门冬酰胺酶、培门冬酶(Oncaspar™)、乙法昔罗(Efaproxyn™-辐射疗法)、贝沙罗汀(Targretin™)、替米利芬(DPPE–增强细胞毒素的效力)、Theratope™(Biomira)、维A酸(Vesanoid™)、替拉扎明(Trizaone™)、莫特沙芬钆(Xcytrin™) Cotara™(mAb)和NBI-3001 (Protox Therapeutics)、聚谷氨酸盐-紫杉醇(Xyotax™)和它们的组合。经典的抗肿瘤剂的其它例子包括、但不限于：Advexin (ING 201)、TNFerade (GeneVec，响应于放射疗法而表达TNFα的化合物)、RB94 (Baylor College of Medicine)、Genasense(奥利美生、Genta)、考布他汀A4P (CA4P)、Oxi-4503、AVE-8062、ZD-6126、TZT-1027、阿托伐他汀(Lipitor，Pfizer Inc.)、普伐他汀(Pravachol、Bristol-Myers Squibb)、洛伐他汀(Mevacor，Merck Inc.)、辛伐他汀(Zocor，Merck Inc.)、氟伐他汀(Lescol，Novartis)、西立伐他汀(Baycol，Bayer)、罗舒伐他汀(Crestor，AstraZeneca)、洛伐他汀、烟碱酸(Advicor，Kos Pharmaceuticals)、Caduet、Lipitor、托塞曲匹和它们的组合。

在某些实施方案中，所述额外的抗癌剂是表现遗传的调节剂，例如EZH2、SMARCA4、PBRM1、ARID1A、ARID2、ARID1B、DNMT3A、TET2、MLL1/2/3、NSD1/2、SETD2、BRD4、DOT1L、HKMTsanti、PRMT1-9、LSD1、UTX、IDH1/2或BCL6的抑制剂。

在其它实施方案中，所述额外的抗癌剂是免疫调节剂，诸如CTLA-4、PD-1或PD-L1(例如，派姆单抗、纳武单抗或阿维鲁单抗)、LAG-3、TIM-3、TIGIT、4-1BB、OX40、GITR、CD40的抑制剂或CAR-T-细胞疗法。

本文中使用的“癌症”表示由异常细胞生长造成的任何恶性的和/或侵袭性的生长或肿瘤。癌症包括以形成它们的细胞的类型命名的实体瘤，血液、骨髓或淋巴系统的癌症。实体瘤的例子包括肉瘤和癌。血液癌症包括、但不限于白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。癌症还包括起源于体内特定部位的原发性癌症、已经从其开始的地方扩散到身体的其它部位的转移性癌症、缓解后从原始的原发性癌症的复发、以及第二原发性癌症(这是在具有与新的原发性癌症不同类型的先前癌症病史的人中的新的原发性癌症)。

在本文提供的方法的某些实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、子宫癌、前列腺癌、肺癌(包括NSCLC)、食管癌、头颈癌、肝癌、胰腺癌和胃癌。

通过能够将化合物递送至作用部位的任何方法，可以实现本发明的化合物的施用。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、肌肉内、血管内或输注)、局部和直肠施用。

可以调节剂量方案以提供最适的期望应答。例如，可施用单次大剂量递送，可随时间施用几个分份剂量，或可根据治疗形势的急迫性所指示而按比例降低或提高所述剂量。为了易于施用和剂量一致，以剂量单位形式配制肠胃外组合物是特别有利的。本文中使用的剂量单位形式表示适合作为用于要治疗的哺乳动物对象的单位剂量的物理上离散的单元；每个单位含有与所需药用载体组合的经计算会产生所需治疗效果的预定量的活性化合物。本发明的剂量单位形式的规格决定于且直接取决于：(a)化学治疗剂的独特特征和要实现的特定治疗或预防效果，和(b)配制这样的活性化合物以治疗个体的敏感性的技术上的固有限制。

因而，基于本文中提供的公开内容，技术人员会明白，根据治疗领域中众所周知的方法调节剂量和定量施用方案。也就是说，可以容易地确立最大可耐受剂量，且也可以确定给患者提供可检测的治疗益处的有效量，正如同可以确定施用每种药剂以给患者提供可检测的治疗益处的临时要求。因此，尽管在本文中举例说明了某些剂量和施用方案，这些实施例决不限制在实践本发明中可以提供给患者的剂量和施用方案。

应当指出，剂量值可以随要减轻的病症的类型和严重程度而变化，且可以包括单剂量或多剂量。进一步应当理解，对于任何特定对象，应当根据个体需要以及管理或监督所述组合物的施用的人士的专业判断随时间调整具体剂量方案，并且本文所述的剂量范围仅仅是示例性的，且无意限制要求保护的组合物的范围或实践。例如，可以基于药代动力学或药效动力学参数来调节剂量，所述参数可以包括临床效应诸如毒性效应和/或实验室值。因而，本发明包括由技术人员确定的患者内剂量增加。确定化疗剂的施用的适当剂量和方案是在相关领域中公知的，并且一旦提供本文公开的教导，就会被技术人员理解为涵盖在内。

施用的本发明的化合物的量将取决于所治疗的对象、障碍或病症的严重程度、施用速率、化合物的处置和处方医师的判断。但是，有效剂量是在约0.001至约100 mg /千克体重/天的范围内，优选约1至约35 mg/kg/天，呈单剂量或分份剂量。对于70 kg的人，这相当于约0.05至约7 g/天，优选约0.1至约2.5 g/天。在某些情况下，在上述范围的下限之下的剂量水平可能是绰绰有余的，而在其它情况下，可能采用再更大的剂量而不引起任何有害的副作用，前提条件是，这样的更大的剂量首先分成数个用于在一天中施用的小剂量。

本文中使用的“药学上可接受的载体”表示不会对生物体造成明显刺激并且不会消除所施用的化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。

药学上可接受的载体可以包含任何常规的药用载体或赋形剂。载体和/或赋形剂的选择在很大程度上取决于以下因素，例如特定施用模式、载体或赋形剂对溶解度和稳定性的影响、以及剂型的性质。

合适的药用载体包括惰性稀释剂或填充剂、水和各种有机溶剂(诸如水合物和溶剂合物)。如果需要的话，药物组合物可以含有另外的成分，诸如调味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，对于口服施用，含有各种赋形剂（如柠檬酸）的片剂可以与各种崩解剂（如淀粉、海藻酸和某些复合硅酸盐）以及与粘合剂（如蔗糖、明胶和阿拉伯胶）一起使用。赋形剂的例子非限制性地包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。另外，润滑剂诸如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石经常可用于压片目的。也可以在软和硬填充的明胶胶囊中使用类似类型的固体组合物。因此，材料的非限制性例子包括乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇。当水性悬浮液或酏剂期望用于口服施用时，其中的活性化合物可以与以下物质组合：各种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料，和如果需要的话，乳化剂或助悬剂，以及稀释剂诸如水、乙醇、丙二醇、甘油或它们的组合。

药物组合物可以例如呈适合口服施用的形式（作为片剂、胶囊、丸剂、粉剂、持续释放制剂、溶液、混悬液）、适合胃肠外注射的形式（作为无菌溶液、混悬液或乳剂）、适合局部施用的形式（作为软膏剂或乳膏剂）或适合直肠施用的形式（作为栓剂）。

示例性的胃肠外施用形式包括活性化合物在无菌水溶液（例如，丙二醇水溶液或右旋糖水溶液）中的溶液或混悬液。如果需要的话，可以适当地缓冲这样的剂型。

药物组合物可以是适用于精确剂量的单次施用的单位剂型。

适用于递送本发明的化合物的药物组合物及其制备方法对于本领域技术人员而言是容易明白的。这样的组合物及其制备方法可以参见例如‘Remington’sPharmaceutical Sciences’, 第19版(Mack Publishing Company, 1995)，其公开内容通过引用整体并入本文。

可以口服施用本发明的化合物。口服施用可以包括吞咽，从而化合物进入胃肠道；或可以采用含服或舌下施用，由此使化合物自嘴直接进入血流。

适用于口服施用的制剂包括固体制剂诸如片剂、含有微粒、液体或粉末的胶囊剂、锭剂(包括填充液体的锭剂)、咀嚼剂、多微粒和纳米微粒、凝胶、固溶体、脂质体、膜剂(包括粘膜粘着性膜剂)、ovules、喷雾剂和液体制剂。

液体制剂包括混悬液、溶液、糖浆剂和酏剂。这样的制剂可用作软或硬胶囊剂中的填充剂，并且通常包括载体，例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油，以及一种或多种乳化剂和/或助悬剂。液体制剂还可以通过将固体（例如得自囊剂）重构来制备。

本发明的化合物也可以以快速溶解、快速崩解剂型使用，例如在Liang和Chen(2001)的Expert Opinion in Therapeutic Patents，

对于片剂剂型，取决于剂量，药物可以占所述剂型的1重量%至80重量%，更典型地占所述剂型的5重量%至60重量%。除药物外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的例子包括淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基-取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉和海藻酸钠。通常，崩解剂占所述剂型的1重量%至25重量%，优选5重量%至20重量%。

通常使用粘合剂给片剂制剂赋予粘合性。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然的和合成的树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂还可以含有稀释剂，诸如乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水乳糖等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。

片剂还可任选地包括表面活性剂，诸如月桂基硫酸钠和聚山梨酯80，以及助流剂，例如二氧化硅和滑石。当存在时，表面活性剂的量通常为片剂的0.2重量%至5重量%，且助流剂的量通常为片剂的0.2重量%至1重量%。

片剂通常还含有润滑剂诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠，以及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常以片剂的0.25重量%至10重量%、优选0.5重量%至3重量%的量存在。

其它常规成分包括抗氧化剂、着色剂、矫味剂、防腐剂和掩味剂。

示例性片剂含有最多约80重量%的药物，约10重量%至约90重量%的粘合剂，约0重量%至约85重量%的稀释剂，约2重量%至约10重量%的崩解剂，和约0.25重量%至约10重量%的润滑剂。

片剂掺合物可以直接或通过辊压缩以形成片剂。可替换地，可以将片剂掺合物或掺合物的一部分湿法、干法或熔融造粒、熔融凝固或挤出，然后制片。最终制剂可以包括一个或多个层，并可包衣或不包衣；或包封。

H.Lieberman和L.Lachman在“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Vol.1”，Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)中详细讨论了片剂的配制，其公开内容通过引用整体并入本文。

用于口服施用的固体制剂可以配制成立即释放和/或调节释放。调释制剂包括延迟、持续、脉冲、受控、靶向及程序化的释放。

合适的调释制剂描述于美国专利号6,106,864中。其它合适的释放技术（例如高能量分散体和渗透性和包衣颗粒）的细节可以参见Verma等人，Pharmaceutical TechnologyOn-line，25(2), 1-14 (2001)。在WO 00/35298中描述了使用口香糖来实现控释。这些参考文献的公开内容通过引用整体并入本文。

本发明的化合物还可以直接施用进血流、肌肉或内脏器官。胃肠外施用的适宜手段包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内和皮下。胃肠外施用的合适装置包括针(包括显微针)注射器、无针注射器和输注技术。

胃肠外制剂通常是可以含有赋形剂诸如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选调至3-9的pH)的水溶液，但是，对于一些应用，它们可以更适当地配制为无菌的非水性溶液或配制为要与合适的媒介物（诸如无菌的、无热原的水）结合使用的干燥形式。

使用本领域技术人员众所周知的标准制药技术，可以容易地完成胃肠外制剂在无菌条件下的制备，例如，通过冻干法。

通过使用适当的制剂技术，诸如增溶剂的掺入，可以增加用于制备胃肠外溶液的本发明的化合物的溶解度。

可以将用于胃肠外施用的制剂配制成立即释放和/或调节释放。调释制剂包括延迟、持续、脉冲、受控、靶向及程序化的释放。因此，本发明的化合物可以配制成固体、半固体或触变液体以用于作为植入的贮库施用，所述贮库提供活性化合物的调释。这样的制剂的例子包括药物涂覆的支架和PGLA微球。

本发明的化合物还可以局部施用于皮肤或粘膜，也就是说，真皮地或透皮地施用。用于此目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏剂、软膏剂、扑粉剂、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴剂、糯米纸囊剂、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳剂。也可以使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体矿脂、白矿脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以掺入穿透促进剂；参见，例如，Finnin和Morgan的J Pharm Sci,

用于局部施用的制剂可配制成立即释放和/或调节释放。调释制剂包括延迟、持续、脉冲、受控、靶向及程序化的释放。

本发明的化合物还可以鼻内施用或通过吸入施用，通常以干粉形式(单独，作为混合物，例如，与乳糖的干掺合物，或作为混合组分颗粒，例如与磷脂诸如磷脂酰胆碱混合)从干粉吸入器施用，或者作为气雾剂喷雾从加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选用电流体动力学产生细雾的雾化器)或喷散器施用，其中用或不用合适的抛射剂，诸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。对于鼻内使用，粉末可以包括生物粘附剂，例如壳聚糖或环糊精。

加压容器、泵、喷雾剂、雾化器或喷散器含有本发明的化合物的溶液或混悬液，其包含例如乙醇、含水乙醇或合适的替代试剂（用于活性物的分散、增溶或延长释放）、作为溶剂的抛射剂和任选的表面活性剂诸如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡乳酸。

在用于干粉或混悬液制剂之前，将药物产品微粉化至适于通过吸入递送的尺寸(通常小于5微米)。这可以通过任何适当的粉碎方法实现，例如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、超临界流体处理以形成纳米颗粒、高压匀浆化或喷雾干燥。

用于吸入器或吹入器的胶囊(例如由明胶或HPMC制成)、泡罩和药筒可配制成含有本发明的化合物、合适的粉末基质（诸如乳糖或淀粉）和性能修饰剂（诸如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁）的粉末混合物。乳糖可以是无水的或一水合物形式，优选后者。其它合适的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。

用于使用电流体动力学产生细雾的雾化器的合适溶液制剂每次致动可含有1 μg至20 mg本发明的化合物，并且致动体积可在1 μL至100 μL之间变化。典型的制剂包括本发明的化合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可用于代替丙二醇的替代溶剂包括甘油和聚乙二醇。

可以将合适的矫味剂（诸如薄荷醇和左薄荷脑）或甜味剂（诸如糖精或糖精钠）加入到意图用于吸入/鼻内施用的本发明的那些制剂中。

用于吸入/鼻内施用的制剂可以使用例如聚(DL-乳酸-乙醇酸共聚物)(PGLA)配制成立即释放和/或调节释放。调释制剂包括延迟、持续、脉冲、受控、靶向及程序化的释放。

在干粉吸入器和气雾剂的情况下，借助于递送计量的量的阀确定剂量单位。通常将根据本发明的单元设置成施用含有所需量的本发明的化合物的计量剂量或“喷气”。总日剂量可以以单剂量施用，或者更通常地，以在一天中的分份剂量施用。

本发明的化合物可以直肠或阴道施用，例如以栓剂、子宫托或灌肠剂的形式施用。可可脂是传统的栓剂基质，但可以在适当时使用各种替代物。

用于直肠/阴道施用的制剂可配制成立即释放和/或调节释放。调释制剂包括延迟、持续、脉冲、受控、靶向及程序化的释放。

本发明的化合物还可以直接施用于眼睛或耳朵，通常以在等渗的、调过pH的无菌盐水中的微粉化混悬液或溶液的滴的形式施用。适于眼和耳施用的其它制剂包括软膏剂、可生物降解的(例如可吸收的凝胶海绵、胶原)和不可生物降解的(例如硅酮)植入物、糯米纸囊剂、透镜和微粒或囊状系统，诸如类脂质体或脂质体。聚合物诸如交联的聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维质聚合物（例如，羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素）或杂多糖聚合物（例如，结冷胶(gelan gum)）可以与防腐剂诸如苯扎氯铵一起掺入。这样的制剂还可以通过离子透入法递送。

用于眼/耳施用的制剂可配制成立即释放和/或调节释放。调释制剂包括延迟、持续、脉冲、受控、靶向或程序化的释放。

其它技术

本发明的化合物可以与可溶性大分子实体（诸如环糊精及其合适的衍生物或含有聚乙二醇的聚合物）组合，以便改进其溶解度、溶出速率、味道掩蔽性、生物利用度和/或稳定性以用于用在前述施用模式中的任一种中。

例如，发现药物-环糊精络合物通常可用于大多数剂型和施用途径。可以使用包合和非包合络合物。作为与药物直接络合的替代方案，环糊精可以用作辅助添加剂，即作为载体、稀释剂或增溶剂。最常用于这些目的的是α-、β-和γ-环糊精，其例子可以在PCT公开号WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148中找到，其公开内容通过引用整体并入本文。

所施用的活性化合物的量将取决于受治疗的对象、障碍或病症的严重程度、施用速率、化合物的处置和处方医师的判断。但是，有效剂量通常在约0.001至约100 mg /千克体重/天的范围内，且经常约0.01至约35 mg/kg/天，呈单剂量或分份剂量。对于70 kg的人，这将达到约0.07 mg/天至约7000 mg/天，更常见地，约10 mg/天至约1000 mg/天。有时，所述剂量是约10、20、30、40、50、60、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、750、800、900或1000 mg/天。有时，所述剂量是约10 mg/天至约1000 mg/天、约10 mg/天至约750 mg/天、约10 mg/天至约600 mg/天、约10 mg/天至约300 mg/天、约10 mg/天至约150 mg/天、约20 mg/天至约750 mg/天、约20 mg/天至约600 mg/天、约20 mg/天至约300 mg/天、约20 mg/天至约150mg/天、约50 mg/天至约750 mg/天、约50 mg/天至约600 mg/天、约50 mg/天至约300 mg/天、约50 mg/天至约150 mg/天、约75 mg/天至约750 mg/天、约75 mg/天至约600 mg/天、约75 mg/天至约300 mg/天、或约75 mg/天至约150 mg/天。

在某些情况下，在上述范围的下限之下的剂量水平可能是绰绰有余的，而在其它情况下，可能使用再更大的剂量而不引起任何有害的副作用，其中这样的更大的剂量通常分成数个用于在一天中施用的更小剂量。

由于可能需要施用活性化合物的组合，例如，为了治疗特定疾病或病症的目的，在本发明的范围内包括：两种或更多种药物组合物(其中至少一种含有根据本发明的化合物)可以方便地以适合于组合物的共同施用的试剂盒形式组合。因此，本发明的试剂盒包括两种或更多种单独的药物组合物(其中至少一种含有本发明的化合物)，和用于分别保留所述组合物的装置，诸如容器、分开的瓶子或分开的箔包。这样的试剂盒的一个例子是用于包装片剂、胶囊剂等的熟悉的泡罩包。

本发明的试剂盒特别适用于施用不同的剂型，例如口服和胃肠外剂型，适用于以不同的剂量间隔施用单独的组合物，或适用于将单独的组合物相互滴定。为了有助于顺应性，该试剂盒通常包括施用指导并且可以提供有记忆辅助器。

本文中使用的术语“联合疗法”表示将本发明的化合物与至少一种额外的药物或药物成分(例如，抗癌剂)一起依次或同时施用。

如上面所指出的，可以与一种或多种额外的抗癌剂联合使用本发明的化合物。通过与其它获批准的或实验性的癌症疗法（例如，辐射、外科手术、化学治疗剂、靶向疗法、抑制肿瘤中失调的其它信号传递途径的药剂和其它免疫增强剂如PD-1或PD-L1拮抗剂等）组合，可以增强本发明的化合物在某些肿瘤中的效力。

当使用联合疗法时，可以与本发明的化合物依次或同时施用一种或多种额外的抗癌剂。在一个实施方案中，在施用本发明的化合物之前，将额外的抗癌剂施用于哺乳动物（例如，人）。在另一个实施方案中，在施用本发明的化合物之后，将额外的抗癌剂施用于哺乳动物。在另一个实施方案中，在施用本发明的化合物的同时将额外的抗癌剂施用于哺乳动物（例如，人）。

本发明还涉及用于治疗哺乳动物(包括人)中的异常细胞生长的药物组合物，其包含与一种或多种(优选一至三种)额外的抗癌治疗剂组合的一定量的如上定义的本发明的化合物（包括所述化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂合物和多晶型物）。

根据本文提供的示例性程序和方案以及本领域技术人员已知的其改进，制备本发明的化合物。方案1显示了制备具有不同饱和杂环基或环烷基基团(包含Q)和杂芳族环(包含U、V、X、Y和Z)的嘧啶化合物

如在方案1中举例说明的，在有合适的催化剂(诸如Pd(PPh

可替换地，在合适的溶剂(诸如THF、二氧杂环己烷或2-甲基-2-丁醇)中在有合适的胺

应该理解，使用本领域技术人员已知的合适保护基，可以掩蔽在中间体

类似的反应可以用于制备对应的吡啶衍生物，如在本文实施例中举例说明的那样。

在所有实施例中使用以下缩写：“Ac”是指乙酰基，“AcO”或“OAc”是指乙酰氧基，“ACN”是指乙腈，“aq”是指水性的，“atm”是指大气压，“BOC”、“Boc”或“boc”是指N-

方案I：

如在方案I中举例说明的，可以在适当的溶剂(诸如1,4-二氧杂环己烷或DMSO)中在有合适的催化剂系统(诸如PdCl

方案II：

如在方案II中所示，在适当的溶剂(诸如1,4-二氧杂环己烷)中在标准Suzuki交叉偶联条件下用合适的催化剂系统(诸如Pd(t-Bu

方案III：

如在方案III中所示，在有合适的催化剂(诸如Pd

方案IV：

如在方案IV中所示，在标准Suzuki交叉偶联条件下用合适的催化剂(诸如PdCl

方案V：

如在方案V中所示，在标准S

方案VI：

如在方案VI中所示，在本领域众所周知的各种条件下，化合物诸如XXIX (如在方案I或方案IV中制备)可以转化成化合物诸如XXX，所述条件包括：

i. 在有合适的碱(诸如NEt

ii. 在有醛存在下在标准还原胺化条件下用合适的还原剂(诸如NaBH

iii. 在有合适的碱(诸如NaHCO

iv. 如下形成酰胺：在有合适的碱(诸如TEA)存在下在适当的溶剂(诸如DCM)中用酸酐酰化，或在有合适的偶联剂(诸如HATU或EDCI)和合适的碱(诸如DIPEA)存在下在适当的溶剂(诸如DCM或DMF)中用羧酸酰化，以提供化合物诸如XXX，其中R

在某些情况下，化合物诸如XXX可以含有保护基，所述保护基可以使用本领域已知的条件在合成顺序中通过额外步骤除去(

变量U、V、W、X、Z、R

方案VII：

如在方案VII中所示，在适当的溶剂(诸如CHCl

方案VIII

如在方案VIII中所示，通过在适当的溶剂(诸如MeOH)中用合适的氧化剂(诸如MnO

方案IX：

如在方案IX中所示，可以在适当的溶剂(诸如THF)中用格氏试剂(诸如MeMgBr)处理酮诸如XXXII (如在方案VII中制备)以提供化合物诸如XXXVI。在标准SNAr条件下在有合适的碱(诸如DIPEA)存在下在适当的溶剂(诸如DMSO)中，化合物诸如XXXVI可以与胺诸如XI偶联以提供化合物诸如XXXVII。通过标准技术，诸如柱色谱法、结晶或反相SFC或HPLC，可以纯化在每个步骤的化合物。

根据方案1制备(1

方案1：

步骤1：5-溴-

向5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(1a) (5.0 g, 21.0 mmol)在DMSO (40.0 mL)中的溶液中加入2-甲基丙烷-2-胺(1.54 g, 21.0 mmol)和Cs

步骤2：(1

向5-溴-

根据方案2制备6-溴-2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-2-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1

方案2：

步骤1：5-溴-3-氟-2-硝基-

将5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(1a) (25.0 g, 105 mmol)和异丙胺(8.95 mL, 105mmol)在DMSO (525 mL)中的溶液在环境温度搅拌4 d，此后将混合物浓缩。将粗残余物通过快速色谱法(SiO

步骤2：6-溴-2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-2-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1

向5-溴-3-氟-2-硝基-

根据方案3制备6-溴-4-氟-2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1

方案3：

步骤1：

向5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(1.5 g, 6.3 mmol) (1a)在DMSO (15.0 mL)中的溶液中加入氧杂环丁烷-3-胺(507 mg, 6.93 mmol)和Cs

步骤2：6-溴-4-氟-2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1

向

根据用于合成(1

根据方案4制备[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1

方案4：

将在EtOH/H

根据方案5制备6-溴-4-氟-2-{[(氧杂环己烷-2-基)氧基]甲基}-1-(丙烷-2-基)-1

方案5：

将[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1

根据方案6制备6-溴-4-氟-2-(甲氧基甲基)-1-(丙烷-2-基)-1

方案6：

向[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1

根据方案7制备6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1

方案7：

步骤1:5-溴-3-氟-

向5-溴-3-氟-2-硝基-

步骤2:6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1

将5-溴-3-氟-

根据方案8制备6-溴-1-叔丁基-2-甲基-1

方案8：

6-溴-1-叔丁基-2-甲基-1

将4-溴-

根据方案9制备6-溴-5-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1

方案9：

步骤1:5-溴-4-氟-2-硝基-

向1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯(9a) (1.0 g, 4.2 mmol)在THF (10 mL)中的混悬液中加入K

步骤2:5-溴-4-氟-

向5-溴-4-氟-2-硝基-

步骤3:6-溴-5-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1

将5-溴-4-氟-

根据用于合成6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1

根据方案10制备{[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁酯(Int-29).

方案10：

向5-溴-3-氟-

根据用于合成{[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁酯(Int-29)的方法合成下表中的中间体。在本领域技术人员能够意识到的对示例程序的非关键变化或置换的情况下，合成下述中间体。

根据方案11制备6-溴-4-氟-

方案11：

步骤1:6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙酯(11a)的合成

向5-溴-3-氟-

步骤2:6-溴-4-氟-

将6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙酯(11a) (200 mg, 0.608mmol)、DIPEA (236 mg, 1.82 mmol)和MeNH

根据方案12制备6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1

方案12：

将6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-甲酸乙酯(11a) (200 mg, 0.608mmol)溶解在氨的MeOH溶液(7.0 N, 15 mL)中并在85-90℃搅拌16 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应混合物冷却至室温，并浓缩以提供作为固体的(Int-33) (190 mg, >99%收率)。 (C

根据方案13制备{1-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯(Int-34)。

方案13：

步骤1：(4-{4-溴-2-氟-6-[(丙烷-2-基)氨基]苯胺基}-2-甲基-4-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(13a)的合成

在0℃在N

步骤2:1-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1

该反应以三个平行批进行。向固体1-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1

步骤3：{1-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯(Int-34)的合成

在0℃向1-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1

根据用于合成{1-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯(Int-34)的方法合成下表中的中间体。在本领域技术人员能够意识到的对示例程序的非关键变化或置换的情况下，合成下述中间体。

根据方案14制备6-溴-4-氟-2-(氧杂环丁烷-2-基)-1-(丙烷-2-基)-1

方案14：

步骤1：

向5-溴-3-氟-

步骤2：乙酸3-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3-羟丙酯(14b)的合成

将

步骤3:1-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1

向乙酸3-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3-羟丙酯(14b) (1.5 g,2.8 mmol)在MeOH (30 mL)中的棕色溶液中加入K

步骤4:6-溴-4-氟-2-(氧杂环丁烷-2-基)-1-(丙烷-2-基)-1

在0℃向1-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1

根据方案15制备6-溴-4-氟-2-(氧杂环丁烷-2-基)-1-(丙烷-2-基)-1

方案15：

步骤1：(2-{4-溴-2-氟-6-[(丙烷-2-基)氨基]苯胺基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(15a)的合成

在0℃向5-溴-3-氟-

步骤2：{[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(Int-37)的合成

将(2-{4-溴-2-氟-6-[(丙烷-2-基)氨基]苯胺基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(15a)(809 mg, 2.0 mmol)在AcOH (4.0 mL)中的溶液在90℃搅拌3.5 h。LCMS分析表明一些剩余的起始原料。将反应物在100℃搅拌另外2.5 h。将反应混合物浓缩。将残余物通过快速色谱法(ISCO, 12 g SiO

根据方案16制备{1-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(Int-38)：

方案16：

步骤1：(1-{4-溴-2-氟-6-[(丙烷-2-基)氨基]苯胺基}-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(16a)的合成

向5-溴-3-氟-

步骤2：{1-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(Int-38)的合成

将(1-{4-溴-2-氟-6-[(丙烷-2-基)氨基]苯胺基}-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(16a) (4.4 g, 10.5 mmol)在AcOH (20 mL)中的混合物在120℃搅拌2 h。将溶液用EtOAc(50 mL)稀释，并用H

根据用于合成{1-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(Int-38)的方法合成下表中的中间体。在本领域技术人员能够意识到的对示例程序的非关键变化或置换的情况下，合成下述中间体。

根据方案17制备(1

方案17：

将5-溴-3-氟-N

根据用于合成(1

根据方案18制备1-[6-溴-1-(1,1-二氟丙烷-2-基)-4-氟-1

方案18

步骤1：

将5-溴-

步骤2:1-[6-溴-1-(1,1-二氟丙烷-2-基)-4-氟-1

将

根据方案19制备6-溴-2-(二氟甲基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1

方案19：

将5-溴-3-氟-

根据方案20制备6-溴-1-叔丁基-4-氟-1

方案20：

步骤1：

在0℃将4-溴-2,6-二氟苯胺(20a) (5.00 g, 24.0 mmol)、三乙胺(4.86 g, 6.7 mL,48.1 mmol)和

步骤2:6-溴-1-叔丁基-4-氟-1

向

根据用于合成6-溴-1-叔丁基-4-氟-1

根据方案21制备3-(6-溴-4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(Int-47)。

方案21：

向6-溴-4-氟-2-甲基-1

根据方案22制备6-溴-2,4-二甲基-1-(丙烷-2-基)-1

方案22：

向6-溴-2,4-二甲基-1

根据用于合成6-溴-2,4-二甲基-1-(丙烷-2-基)-1

根据方案23制备[1-(6-溴-4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-50)。

方案23：

向6-溴-4-氟-2-甲基-1

根据方案24制备[1-(6-溴-4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-49)。

方案24：

在N

根据方案24制备(4

方案25：

步骤1：(5

向(5

步骤2：(5

向(5

步骤3：(4

将(5

根据用于合成(4

根据方案26制备7-溴-9-氟-4,4-二甲基-3,4-二氢-1

方案26：

步骤1:2-(5-溴-3-氟-2-硝基苯胺基)-2-甲基丙烷-1-醇(26a)的合成

向5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(1a) (8.0 g, 33.6 mmol)在DMF (30 mL)中的黄色溶液中加入K

步骤2:2-(2-氨基-5-溴-3-氟苯胺基)-2-甲基丙烷-1-醇(26b)的合成

向2-(5-溴-3-氟-2-硝基苯胺基)-2-甲基丙烷-1-醇(26a) (7.0 g, 22.8 mmol)在EtOH (50 mL)中的溶液中加入饱和NH

步骤3:2-[6-溴-2-(氯甲基)-4-氟-1

将2-(2-氨基-5-溴-3-氟苯胺基)-2-甲基丙烷-1-醇(26b) (1.8 g, 6.5 mmol)和2-氯-1,1,1-三乙氧基乙烷(1.5 g, 9.7 mmol)在AcOH (10.0 mL)中的黄色溶液在55℃搅拌8min。LCMS分析表明起始原料的消耗和产物物料的形成。冷却至室温后，将反应混合物与在更小规模(5x100 mg)进行的平行反应合并。将合并的反应混合物用饱和NaHCO

步骤4:7-溴-9-氟-4,4-二甲基-3,4-二氢-1

在0℃向2-[6-溴-2-(氯甲基)-4-氟-1

根据方案27制备7-溴-9-氟-2,4,4-三甲基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-

方案27：

向2-[6-溴-2-(氯甲基)-4-氟-1

根据方案28制备7-溴-9-氟-1,4-二甲基-3,4-二氢-1

方案28：

步骤1:2-(5-溴-3-氟-2-硝基苯胺基)丙烷-1-醇(28a)的合成

向5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(1a) (4.0 g, 16.8 mmol)在DMF (40.0 mL)中的溶液中加入K

步骤2:2-[6-溴-2-(1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氟-1

向2-(5-溴-3-氟-2-硝基苯胺基)丙烷-1-醇(28a) (1.3 g, 3.3 mmol)和2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙醛(1.0 g, 5.3 mmol)在EtOH (10.0 mL)和DMSO (3.0 mL)中的黄色溶液中加入Na

步骤3:2-[6-溴-4-氟-2-(1-羟基乙基)-1

在环境温度向2-[6-溴-2-(1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氟-1

步骤4:7-溴-9-氟-1,4-二甲基-3,4-二氢-1

将2-[6-溴-4-氟-2-(1-羟基乙基)-1

根据方案29制备6-溴-1-(丙烷-2-基)-1

方案29：

在0℃向4-溴-

根据方案30制备2-(5-溴-2-甲基-2

方案30：

在-78℃向5-溴-2-甲基-2

根据方案31制备5-溴-2-甲基-3-(丙烷-2-基)-2

方案31：

在0℃向2-(5-溴-2-甲基-2

根据方案32制备9-溴-7-氟-1,1-二甲基-3,4-二氢-1

方案32：

步骤1:2-(5-溴-7-氟-2

在N

步骤2:2-[5-溴-7-氟-2-(2-羟基乙基)-2

将2-(5-溴-7-氟-2

步骤3:9-溴-7-氟-1,1-二甲基-3,4-二氢-1

在0℃向2-[5-溴-7-氟-2-(2-羟基乙基)-2

根据方案33制备[2-(5-溴-7-氟-2-甲基-2H-吲唑-3-基)丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-64)。

方案33：

步骤1:5-溴-7-氟-2-甲基-2

向5-溴-7-氟-1

步骤2：

在-78℃向5-溴-7-氟-2-甲基-2

步骤3:2-(5-溴-7-氟-2-甲基-2

在室温向

步骤4：[2-(5-溴-7-氟-2-甲基-2H-吲唑-3-基)丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(Int-64)的合成

向2-(5-溴-7-氟-2-甲基-2

根据方案34制备5-溴-7-氟-2-甲基-3-(丙烷-2-基)-2

方案34：

步骤1:5-溴-7-氟-3-碘-2-甲基-2

向5-溴-7-氟-2-甲基-2

步骤2:5-溴-7-氟-2-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-2

将5-溴-7-氟-3-碘-2-甲基-2

步骤3:5-溴-7-氟-2-甲基-3-(丙烷-2-基)-2

将5-溴-7-氟-2-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-2

根据方案35制备6-溴-1-(丙烷-2-基)-1

方案35：

步骤1:5-溴-

在0℃向5-溴吡啶-2,3-二胺(35a) (2.51 g, 13.4 mmol)和丙酮(1.2 mL, 16 mmol)在

步骤2:6-溴-1-(丙烷-2-基)-1

将5-溴-

根据方案36制备5-氯-2-甲基-3-(丙烷-2-基)-3

方案36：

向K

根据方案37制备6-溴-1-(丙烷-2-基)-1

方案37：

步骤1：

在0℃向2,6-二氯-3-硝基吡啶(37a)在PhMe (30 mL)中的溶液中加入2-甲基丙烷-2-胺(3.8 g, 51.8 mmol)。将黄色溶液在室温搅拌16 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应物浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法(ISCO, 20 g SiO

步骤2：

向

步骤3:3-叔丁基-5-氯-3

向

根据方案38制备(3

方案38：

步骤1：(3R,4R)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(38b)的合成

在0℃向(3R,4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(38a) (13.0 g, 60.1 mmol)在DCM (100 mL)和饱和Na

步骤2：[(3R,4R)-3-羟基-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯(38c)的合成

将(3

步骤3：(3

将[(3R,4R)-3-羟基-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸苄酯(38c) (12.0 g, 36.5mmol)在DCM:MeOH (5:4, 180 mL)中的溶液在有15%Pd/C (0.583 g, 5.48 mmol)存在下在氢气球下在环境温度搅拌16 h。将反应混合物穿过硅藻土过滤，并用甲醇(100 mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩以提供作为白色固体的(Int-69) (6.41 g, 90%收率)。

根据方案39制备(3

方案39：

步骤1:1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐(39b)的合成

向3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(39a) (150 g, 819 mmol)中加入HCl溶液(4.0 N在MeOH中, 500 mL)并将混合物在室温搅拌16 h。LCMS分析表明起始原料的消耗。将反应物浓缩至干燥以提供1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐(39b) (97.9 g, >99%收率)，将其不经进一步纯化地使用。

步骤2:1-(甲磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶(39c)的合成

向1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐(39b) (97.9 g, 818 mmol)在DCM (1.0 L)中的浆中加入TEA (248 g, 2.5 mol)。将混合物冷却至0-5℃并然后用甲烷磺酰氯(112 g, 982 mmol)缓慢地逐滴处理，维持反应温度<20℃。加入以后，将混合物在室温搅拌另外16 h。将反应物通过缓慢加入H

步骤3:3-(甲磺酰基)-7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(39d)的合成

向1-(甲磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶(39c) (116 g, 720 mmol)在DCM (1.5 L)中的溶液中逐份加入

步骤4：(3

向3-(甲磺酰基)-7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(39d) (10.0 g, 56 mmol)在MeCN(100 mL)中的溶液中加入LiBr (1.96 g, 22.6 mmol)和NH

实施例1 (方案A-1)：(3

方案A-1：

步骤1:4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1

将6-溴-4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1

步骤2:6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1

将4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1

步骤3：(3

向6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1

根据用于合成(3

实施例A37 (方案A-2)：(3

方案A-2：

将(3R,4R)-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(A-3) (如在实施例A1中制备，1.25 g, 2.49 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液用TFA (10 mL)处理并然后在环境温度搅拌1 h。将混合物浓缩并将粗残余物溶解于DCM (10 mL)中。用NH

实施例A38 (方案A-3)：(3

方案A-3：

在0℃向{(2R)-2-[6-(5-氯-2-{[(3R,4R)-3-羟基-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氨基}嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(A-4) (如在实施例A1中制备，130 mg, 0.212 mmol)在MeOH (2.5 mL)中的溶液中逐滴加入HCl溶液(4.0 M在1,4-二氧杂环己烷中, 2.5 mL)。加入以后，将反应溶液在室温搅拌2 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应物浓缩至干燥。将残余物通过DuraShell柱(150x25 mm, 5 μm颗粒尺寸)上的制备型HPLC纯化，将该柱用7-37%MeCN/H

根据用于合成(3

实施例A60 (方案A-4)：1,5-脱水-3-[(4-{1-叔丁基-4-氟-2-[(1

方案A-4

在0℃向1,5-脱水-3-[(4-{1-叔丁基-2-[(1

根据用于合成1,5-脱水-3-[(4-{1-叔丁基-4-氟-2-[(1

实施例A67 (方案A-5)：1,5-脱水-3-({5-氯-4-[1-(2,2-二氟乙基)-4-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-1

方案A-5

在室温向1,5-脱水-3-({5-氯-4-[1-(2,2-二氟乙基)-4-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-1

根据用于合成1,5-脱水-3-({5-氯-4-[1-(2,2-二氟乙基)-4-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-1

实施例A69 (方案A-6)：(3

方案A-6：

向6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-2-(二氟甲基)-1-(丙烷-2-基)-1

实施例A70 (方案A-7)：(3

方案A-7：

将6-(2-氯-5-乙基嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1

根据用于合成(3

实施例A87 (方案A-8)：(3

方案A-8

在0℃向(3

实施例A88 (方案A-9)：(3

方案A-9：

将3-[6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(A-10) (如在实施例A1中制备，75.0 mg, 0.170 mmol)、(3

实施例A89 (方案A-10)：(3

方案A-10：

步骤1:6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1

将6-溴-4-氟-2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1

步骤2：(3

将粗制的6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1

实施例A90 (方案A-11)：(3

方案A-11

向小瓶中加入6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-2-{[(氧杂环己烷-2-基)氧基]甲基}-1-(2,2,2-三氟乙基)-1

实施例A91 (方案A-12)：(3

方案A-12

将2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-2-基)-6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1

实施例A92 (方案A-13): (3

方案A-13

向小瓶中加入2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-(1,1-二氟丙烷-2-基)-4-氟-1

实施例A93 (方案A-14)：(3

方案A-14：

步骤1:5-溴-3-氟-2-硝基-

该转化在四个平行批中进行。在20-25℃(冰浴冷却)向5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(A-15) (100 g, 420.2 mmol)在MeCN (2 L)中的溶液中加入

步骤2:5-溴-3-氟-

在35℃向AcOH (2 L)和

步骤3：(1

将5-溴-3-氟-

步骤4：(1

将(1

步骤5：(1

该转化在2个平行批中完成。将(1

步骤6：(3

该转化在2个平行批中完成。向(1

实施例A94 (方案A-15)：1,5-脱水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-1-(丙烷-2-基)-1

方案A-15：

步骤1:5-溴-3-氟-2-硝基-

该反应在3个平行批中完成。在15-30℃向5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(A-15) (166 g,697 mmol)在THF (1.7 L)中的搅拌溶液中加入

步骤2:5-溴-3-氟-

该反应在2个平行批中完成。在15℃向5-溴-3-氟-2-硝基-

步骤3：(1

在15℃向2 L 3颈圆底烧瓶中加入(2

步骤4:1-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1

在室温向化合物(1

步骤5:2-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1

该反应在2个平行批中完成。将1-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1

步骤6:2-[4-氟-1-(丙烷-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1

给3 L 3颈圆底烧瓶装入2-[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1

步骤7:2-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1

该反应在2个平行批中完成。向化合物2-[4-氟-1-(丙烷-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1

步骤8:1,5-脱水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羟基丙烷-2-基)-1-(丙烷-2-基)-1

给2 L 3颈圆底烧瓶装入2-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1

对方案A-16的2-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1

步骤1:1-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1

向(1

步骤2:2-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1

在N

实施例B1 (方案B)：4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1

方案B：

步骤1:4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1

向4-氯-2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-甲腈(150 mg, 0.808 mmol)、4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1

步骤2:4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1

在10℃向4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1

步骤3:4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1

向4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1

根据用于合成4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1

实施例C1 (方案C-1)：(3

方案C-1：

步骤1:2-氯-4-(2-氯-5-氟-4-硝基苯基)-5-氟嘧啶(C-2)的合成

向1-溴-2-氯-5-氟-4-硝基苯(C-1) (0.5 g, 1.97 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(10.0mL)中的溶液中加入KOAc (579 mg, 5.9 mmol)和B

步骤2:5-氯-6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1

将2-氯-4-(2-氯-5-氟-4-硝基苯基)-5-氟嘧啶(C-2) (55 mg, 0.018 mmol)和

步骤3：(3

向5-氯-6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1

实施例C2 (方案C-2)：1,5-脱水-3-({4-[2-(氮杂环丁烷-3-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1

方案C-2：

将(C-4) (如在实施例C1中制备, 155.0 mg, 0.22 mmol)、3-氨基-1,5-脱水-2,3-二脱氧-D-

实施例D1 (方案D-1)：(3

方案D-1：

步骤1：(1

向(1

步骤2：(3

将(1

实施例D2 (方案D-2)：1,5-脱水-3-[(5-氯-4-{4-氟-2-[(1

方案D-2：

将(1

根据用于合成1,5-脱水-3-[(5-氯-4-{4-氟-2-[(1

实施例D4 (方案D-3)：(3

方案D-3：

向(D-4) (如在实施例D1中制备，78 mg, 0.24 mmol)、(3

根据用于合成(3

实施例D6 (方案D-4)：(3

方案D-4：

向(3R,4R)-4-{[4-(1-叔丁基-4-氟-1H-苯并咪唑-6-基)-5-氯吡啶-2-基]氨基}-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(D-5) (如在实施例D1中制备，3.4 g, 5.9 mmol)在DCM (20.0 mL)中的溶液中加入HCl溶液(1.0 M在EtOAc中，50 mL)。18 h以后，LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应物浓缩至干燥。将固体溶解于H

实施例E1 (方案E-1)：(3

方案E-1：

步骤1：(1

将5-氯-2-氟-4-碘吡啶(200 mg, 0.78 mmol)、(3

步骤2：(3

向(3

实施例F1 (方案F-1)：(3R,4R)-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-3-羟基哌啶-1-甲酸甲酯的制备

方案F-1：

在0℃向(3

根据用于合成(3R,4R)-4-({5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}氨基)-3-羟基哌啶-1-甲酸甲酯(实施例F1)的方法合成下表中的实施例。在本领域技术人员能够意识到的对示例程序的非关键变化或置换的情况下合成下述实施例。如果必要的话，在本领域已知的标准方法（诸如手性SFC或HPLC）下完成对映异构体的分离，以得到单一对映异构体。

实施例F4 (方案F-2)：(3

方案F-2：

向(3

根据用于合成(3

实施例F8 (方案F-3)：(3

方案F-3：

将(3

根据用于合成(3

实施例F16 (方案F-4)：1-[(3

方案F-4：

向(3

实施例F17 (方案F-5)：1-[(3

方案F-5：

向在DMF (4.0 mL)中的(3

根据用于合成1-[(3

实施例F23 (方案F-6)：1-[(3

方案F-6：

向(F-2) (如在实施例F17中制备，160 mg, 0.279)在DCM (10.0 mL)和TFA (10.0 mL)中的溶液中。将混合物在环境温度搅拌1 h。LCMS分析表明起始原料的消耗和期望的产物物料的形成。将反应溶液浓缩至干燥。将残余物溶解于MeOH (5 mL)中并用NH

根据用于合成1-[(3

实施例F33 (方案F-7)：2-[(3

方案F-7：

向(3

实施例G1 (方案G-1): 1-[6-(5-氯-2-{[(3

方案G-1：

步骤1:1-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1

向1-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1

步骤2:1-[6-(5-氯-2-{[(3

向1-[6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1

实施例H1 (方案H-1)：1,5-脱水-3-({5-氯-4-[2-(氯甲基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1

方案H-1：

步骤1:5-溴-3-氟-2-硝基-

向5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(A-15) (35.0 g, 147 mmol)在THF (700 mL)中的溶液中加入

步骤2：[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1

向5-溴-3-氟-2-硝基-

步骤3:6-溴-4-氟-2-{[(氧杂环己烷-2-基)氧基]甲基}-1-(丙烷-2-基)-1

向[6-溴-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1

步骤4:4-氟-2-{[(氧杂环己烷-2-基)氧基]甲基}-1-(丙烷-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1

在N

步骤5:6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-2-{[(氧杂环己烷-2-基)氧基]甲基}-1-(丙烷-2-基)-1

将4-氟-2-{[(氧杂环己烷-2-基)氧基]甲基}-1-(丙烷-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1

步骤6:1,5-脱水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-{[(氧杂环己烷-2-基)氧基]甲基}-1-(丙烷-2-基)-1

向6-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-氟-2-{[(氧杂环己烷-2-基)氧基]甲基}-1-(丙烷-2-基)-1

步骤7:1,5-脱水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(羟基甲基)-1-(丙烷-2-基)-1

在0℃向1,5-脱水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-{[(氧杂环己烷-2-基)氧基]甲基}-1-(丙烷-2-基)-1

步骤8:1,5-脱水-3-({5-氯-4-[2-(氯甲基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1

向1,5-脱水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(羟基甲基)-1-(丙烷-2-基)-1

步骤9:1,5-脱水-3-[(5-氯-4-{4-氟-2-[(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-1-(丙烷-2-基)-1

向1,5-脱水-3-({5-氯-4-[2-(氯甲基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1

根据用于合成1,5-脱水-3-({5-氯-4-[2-(氯甲基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1

实施例H8 (方案H-2): 1,5-脱水-3-({5-氯-4-[4-氟-1-(丙烷-2-基)-2-{[(丙烷-2-基)氨基]甲基}-1

方案H-2：

步骤1:1,5-脱水-3-({5-氯-4-[2-(二羟基甲基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1

将(3

步骤2:1,5-脱水-3-({5-氯-4-[4-氟-1-(丙烷-2-基)-2-{[(丙烷-2-基)氨基]甲基}-1

向1,5-脱水-3-({5-氯-4-[2-(二羟基甲基)-4-氟-1-(丙烷-2-基)-1

根据用于合成1,5-脱水-3-({5-氯-4-[4-氟-1-(丙烷-2-基)-2-{[(丙烷-2-基)氨基]甲基}-1

CDK4/细胞周期蛋白D1测定的目的是通过使用基于荧光的微流体迁移率变动测定来评价在有小分子抑制剂存在下的抑制(%抑制、K

在反应混合物中将酶和抑制剂在22℃预温育18分钟以后，通过加入ATP (50 μL最终的反应体积)开始活化的CDK4/细胞周期蛋白D1 (2007 E1/2008 +PO4)的抑制剂K

CDK6/细胞周期蛋白D3测定的目的是通过使用基于荧光的微流体迁移率变动测定来评价在有小分子抑制剂存在下的抑制(%抑制、K

在反应混合物中将酶和抑制剂在22℃预温育18分钟以后，通过加入ATP (50 μL最终的反应体积)开始活化的CDK6/细胞周期蛋白D3 (LJIC-2009G1/2010 +PO4)的抑制剂K

关于CDK4和CDK6迁移率变动测定，也参见Morrison, J. F. (1969) Kinetics ofthe reversible inhibition of enzyme-catalysed reactions by tight-bindinginhibitors,

将JEKO-1或MV4-11细胞分别以15,000或20,000个细胞/孔接种在100 μL生长培养基中并在37℃在5%CO

本发明的代表性化合物的生物活性数据提供在表6中。使用量热测定提供CDK4和CDK6体外Ki (nM)数据。使用在JEKO-1和MV4-11细胞中的磷酸-Rb S795 ELISA测定，为CDK4和CDK6提供基于CDK4和CDK6细胞的IC

在说明书中引用的所有出版物和专利申请通过引用整体并入本文。本领域普通技术人员会明白，可以对其做出某些变化和改进，而不偏离所附权利要求书的精神或范围。

序列表

<110> PFIZER INC.

Chen, Ping

Cho-Schultz, Sujin

Deal, Judy

Gallego, Gary M

Jalaie, Mehran

Kania, Robert

Nair, Sajiv K

Ninkovic, Sacha

Orr, Suvi T

Palmer, Cynthia L

<120> 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂

<130> PC72436-03

<160> 1

<170> PatentIn 3.5版

<210> 1

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成的构建体

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> 5'FAM 标记的谷氨酰胺

<400> 1

Arg Arg Arg Phe Arg Pro Ala Ser Pro Leu Arg Gly Pro Pro Lys

1 5 10 15

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该技术已申请专利。仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
专利发明人：陈平;S·曹-舒尔茨;J·G·迪尔;G·M·加列戈;M·加莱;R·S·卡尼亚;S·K·奈尔;S·宁科维奇;S·T·M·奥尔;C·L·帕尔默;
专利申请人：辉瑞公司;