一种供注射用磷脂的生产工艺

技术领域

本发明属于制药工程制备技术领域，具体涉及一种供注射用磷脂的生产工艺。

背景技术

磷脂酰胆碱是从动物或者植物中提取的，可以将大脑的指令迅速传递，提高信息传递速度，增强记忆力，是一种健脑的食物。磷脂酰胆碱能够增强婴儿智力，提高学习效率，特别是对胎儿在生长发育中有极大的作用。此外，磷脂酰胆碱还有抗御脂肪肝以及酒精肝的作用，有效的防治和保护肝脏。并且可以将血液中的胆固醇和脂肪酸化为极细的颗粒，从血管中排出，升高高密度脂蛋白，使血管恢复弹性。

溶血磷脂酰胆碱是磷脂的一种，是卵磷脂被磷脂酶A水解生成的一种化合物。不溶于丙酮、乙醚，有强溶血作用。残剩的脂肪酸酯容易被溶血磷脂酶水解，产生脂肪酸和甘油磷脂酰胆碱。自然界中仅有少量存在。溶血性卵磷脂具有高度细胞毒性，破坏细胞膜的磷脂层。与糖尿病，动脉粥样硬化，血脂异常等代谢性疾病和心血管疾病密切相关。因此供注射用磷脂中对于溶血磷脂的控制是越低越好。

中国药典上关于供注射用磷脂中记载蛋黄中磷脂酰胆碱不少于68%，大豆磷脂酰胆碱不少于45%，溶血磷脂酰胆碱不大于3.5%，溶血磷脂酰乙醇胺不大于1%，溶血磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰乙醇胺总量不高于4.0%。根据文献查阅，制备低溶血磷脂的生产工艺都是生产高纯度磷脂酰胆碱，PC含量大于95%以上，而生产高纯度磷脂酰胆碱的方法主要有:有机溶剂法分离技术，无机盐复合沉淀技术、膜分离技术、柱层析技术等。柱层析法处理量相对较小，工艺方法困难。超临界萃取技术，设备昂贵，操作条件苛刻，不适合大规模推广。膜分离法，膜的渗透量和膜的寿命仍制约着膜工艺的工业化。无机盐复合沉淀技术，工艺中使用的无机盐会造成环境污染。

且制剂厂家根据不同的需求，需要磷脂酰胆碱含量适中（70~85%），含有一定的磷脂酰乙醇胺的磷脂（主要是因为磷脂酰乙醇胺乳化性能优于磷脂酰胆碱），因此需要开发溶血磷脂低，但是磷脂酰胆碱含量适中的供注射用磷脂。目前文献无相关特定磷脂生产工艺的报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是:提供一种供注射用磷脂的生产工艺，能够利用常规溶剂进行制备，溶剂可回收利用，适用于工业化推广利用。

本发明是这样实现的:一种供注射用磷脂的生产工艺，包括如下步骤:

（1）将脱除油脂的磷脂和溶剂混合，在20~50℃条件下搅拌1~3h，然后过滤得到滤饼一和滤液一，磷脂与溶剂的质量比为1:2~5；

（2）将滤饼一和溶剂混合，在20~50℃条件下搅拌1~3h，然后过滤得到滤饼二和滤液二；

（3）将滤液一和滤液二混合后浓缩至干得到磷脂粗品；

（4）将磷脂粗品与溶剂混合，在25～50℃条件下搅拌1~3h，然后加入吸附剂，在25～50℃条件下搅拌1~3h，磷脂粗品与溶剂的质量比为1:（1~5），吸附剂与磷脂粗品的质量比为5%～20%；

（5）过滤除去吸附剂，浓缩至干得到供注射用磷脂成品。

该方法涉及的步骤（1）中，所述磷脂为大豆磷脂或蛋黄卵磷脂。

该方法涉及的步骤（1）中，所述溶剂为质量浓度为95%的乙醇，无水乙醇或正己烷。

该方法涉及的步骤（1）中，所述温度为室温。

该方法涉及的步骤（1）中，所述搅拌时间为2h。

该方法涉及的步骤（1）中，所述磷脂与溶剂的质量比为1:3。

该方法涉及的步骤（4）中，溶剂为乙醇、乙酸乙酯或正己烷。

该方法涉及的步骤（4）中，所述搅拌温度为50℃。

该方法涉及的步骤（4）中，所述搅拌时间为2h。

该方法涉及的步骤（4）中，所述磷脂粗品与溶剂的质量比为1:3。

该方法涉及的步骤（4）中，所述吸附剂为中性氧化铝、碱性氧化铝、硅胶和精制剂中的一种或多种。

本发明带来的有益效果是:能够利用常规溶剂进行制备，溶剂可回收利用，适用于工业化推广利用。利用本方法制备的品质，磷脂酰胆碱大于68%，同时溶血磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰乙醇胺总量低于1.0%，满足药典供注射用标准。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。

实施例一

一种供注射用磷脂的生产工艺，包括如下步骤:

（1）将500g脱除油脂的大豆磷脂和1500g、质量浓度为95%乙醇混合，在25℃的温度下搅拌2h，然后过滤得到滤饼一和滤液一。

（2）将滤饼一和1500g、质量浓度为95%乙醇混合，在25℃的温度下搅拌1h，然后过滤得到滤饼二和滤液二。

（3）将滤液一和滤液二混合后浓缩至干得到约80g磷脂粗品；

（4）将磷脂粗品与100g乙醇混合，在25℃的温度下搅拌1h至完全溶解，然后加入5g中性氧化铝，在25℃下搅拌1h。

（5）过滤除去中性氧化铝，浓缩至干得到供注射用磷脂成品。

经本例中的生产工艺得到的供注射用磷脂成品，其中磷脂酰胆碱含量为68%，溶血磷脂酰胆碱为0.6%，溶血磷脂酰乙醇胺为0.2%。

实施例二

一种供注射用磷脂的生产工艺，包括如下步骤:

（1）将500g脱除油脂的大豆磷脂和2000g无水乙醇混合，在35℃的温度下搅拌2h，然后过滤得到滤饼一和滤液一。

（2）将滤饼一和2000g无水乙醇混合，在35℃的温度下搅拌2h，然后过滤得到滤饼二和滤液二。

（3）将滤液一和滤液二混合后浓缩至干得到约110g磷脂粗品；

（4）将磷脂粗品与330g乙酸乙酯混合，在50℃的温度下搅拌2h至完全溶解，然后加入20g中性氧化铝，在50℃的温度下搅拌2h。

（5）过滤除去中性氧化铝，浓缩至干得到供注射用磷脂成品。

经本例中的生产工艺得到的供注射用磷脂成品，其中磷脂酰胆碱含量为69%，溶血磷脂酰胆碱为0.5%，溶血磷脂酰乙醇胺为0.3%。

实施例三

一种供注射用磷脂的生产工艺，包括如下步骤:

（1）将500g脱除油脂的大豆磷脂和1000g无水乙醇混合，在45℃的温度下搅拌3h，然后过滤得到滤饼一和滤液一。

（2）将滤饼一和1000g无水乙醇混合，在45℃的温度下搅拌3h，然后过滤得到滤饼二和滤液二。

（3）将滤液一和滤液二混合后浓缩至干得到约85g磷脂粗品；

（4）将磷脂粗品与170g正己烷混合，在50℃的温度下搅拌3h至完全溶解，然后加入15g碱性氧化铝，在25℃的温度下搅拌3h。

（5）过滤除去碱性氧化铝，浓缩至干得到供注射用磷脂成品。

经本例中的生产工艺得到的供注射用磷脂成品，其中磷脂酰胆碱含量为69%，溶血磷脂酰胆碱为0.6%，溶血磷脂酰乙醇胺为0.2%。

实施例四

一种供注射用磷脂的生产工艺，包括如下步骤:

（1）将500g脱除油脂的大豆磷脂和1500g正己烷混合，在30℃的温度下搅拌1h，然后过滤得到滤饼一和滤液一。

（2）将滤饼一和1500g正己烷混合，在30℃的温度下搅拌1h，然后过滤得到滤饼二和滤液二。

（3）将滤液一和滤液二混合后浓缩至干得到约93g磷脂粗品；

（4）将磷脂粗品与372g乙醇混合，在50℃的温度下搅拌1h至完全溶解，然后加入15g硅胶，在40℃的温度下搅拌1h。

（5）过滤除去硅胶，浓缩至干得到供注射用磷脂成品。

经本例中的生产工艺得到的供注射用磷脂成品，其中磷脂酰胆碱含量为71%，溶血磷脂酰胆碱为0.3%，溶血磷脂酰乙醇胺为0.5%。

实施例五

一种供注射用磷脂的生产工艺，包括如下步骤:

（1）将500g脱除油脂的大豆磷脂和2000g正己烷混合，在30℃的温度下搅拌2h，然后过滤得到滤饼一和滤液一。

（2）将滤饼一和2000g正己烷混合，在30℃的温度下搅拌2h，然后过滤得到滤饼二和滤液二。

（3）将滤液一和滤液二混合后浓缩至干得到约98g磷脂粗品；

（4）将磷脂粗品与490g乙醇混合，在50℃的温度下搅拌3h至完全溶解，然后加入13g精制剂，在40℃的温度下搅拌1h。

（5）过滤除去精制剂，浓缩至干得到供注射用磷脂成品。

经本例中的生产工艺得到的供注射用磷脂成品，其中磷脂酰胆碱含量为69%，溶血磷脂酰胆碱为0.5%，溶血磷脂酰乙醇胺为0.2%。

实施例六

一种供注射用磷脂的生产工艺，包括如下步骤:

（1）将500g脱除油脂的大豆磷脂和1500g、质量浓度为95%乙醇混合，在25℃的温度下搅拌1h，然后过滤得到滤饼一和滤液一。

（2）将滤饼一和1500g、质量浓度为95%乙醇混合，在25℃的温度下搅拌1h，然后过滤得到滤饼二和滤液二。

（3）将滤液一和滤液二混合后浓缩至干得到约105g磷脂粗品；

（4）将磷脂粗品与105g乙醇混合，在48℃的温度下搅拌3h至完全溶解，然后加入20g精制剂，在45℃的温度下搅拌3h。

（5）过滤除去精制剂，浓缩至干得到供注射用磷脂成品。

经本例中的生产工艺得到的供注射用磷脂成品，其中磷脂酰胆碱含量为72%，溶血磷脂酰胆碱为0.3%，溶血磷脂酰乙醇胺为0.4%。

实施例七

一种供注射用磷脂的生产工艺，包括如下步骤:

（1）将500g脱除油脂的大豆磷脂和1500g无水乙醇混合，在45℃的温度下搅拌2h，然后过滤得到滤饼一和滤液一。

（2）将滤饼一和1500g无水乙醇混合，在45℃的温度下搅拌2h，然后过滤得到滤饼二和滤液二。

（3）将滤液一和滤液二混合后浓缩至干得到约103g磷脂粗品；

（4）将磷脂粗品与412g乙酸乙酯混合，在40℃的温度下搅拌2h至完全溶解，然后加入18g碱性氧化铝，在40℃条件搅拌2h。

（5）过滤除去碱性氧化铝，浓缩至干得到供注射用磷脂成品。

经本例中的生产工艺得到的供注射用磷脂成品，其中磷脂酰胆碱含量为72%，溶血磷脂酰胆碱为0.4%，溶血磷脂酰乙醇胺为0.3%。

实施例八

一种供注射用磷脂的生产工艺，包括如下步骤:

（1）将500g脱除油脂的大豆磷脂和1500g正己烷混合，在25℃的温度下搅拌1h，然后过滤得到滤饼一和滤液一。

（2）将滤饼一和1500g正己烷混合，在25℃的温度下搅拌1h，然后过滤得到滤饼二和滤液二。

（3）将滤液一和滤液二混合后浓缩至干得到约85g磷脂粗品；

（4）将磷脂粗品与170g乙酸乙酯混合，在40℃的温度下搅拌1h至完全溶解，然后加入14g碱性氧化铝，在40℃的温度下搅拌1h。

（5）过滤除去碱性氧化铝，浓缩至干得到供注射用磷脂成品。

经本例中的生产工艺得到的供注射用磷脂成品，其中磷脂酰胆碱含量为72%，溶血磷脂酰胆碱为0.4%，溶血磷脂酰乙醇胺为0.3%。

实施例九

一种供注射用磷脂的生产工艺，包括如下步骤:

（1）将500g脱除油脂的大豆磷脂和2000g正己烷混合，在30℃的温度下搅拌2h，然后过滤得到滤饼一和滤液一。

（2）将滤饼一和2000g正己烷混合，在30℃的温度下搅拌2h，然后过滤得到滤饼二和滤液二。

（3）将滤液一和滤液二混合后浓缩至干得到约90g磷脂粗品；

（4）将磷脂粗品与270g乙酸乙酯混合，在45℃的温度下搅拌3h至完全溶解，然后加入17g精制剂，在45℃的温度下搅拌3h。

（5）过滤除去精制剂，浓缩至干得到供注射用磷脂成品。

经本例中的生产工艺得到的供注射用磷脂成品，其中磷脂酰胆碱含量为70%，溶血磷脂酰胆碱为0.4%，溶血磷脂酰乙醇胺为0.2%。

实施例十

一种供注射用磷脂的生产工艺，包括如下步骤:

（1）将500g脱除油脂的大豆磷脂和2500g无水乙醇混合，在40℃的温度下搅拌2h，然后过滤得到滤饼一和滤液一。

（2）将滤饼一和2500g无水乙醇混合，在40℃的温度下搅拌2h，然后过滤得到滤饼二和滤液二。

（3）将滤液一和滤液二混合后浓缩至干得到约115g磷脂粗品；

（4）将磷脂粗品与345g乙醇混合，在40℃的温度下搅拌2h至完全溶解，然后加入18g硅胶，在40℃的温度下搅拌2h。

（5）过滤除去硅胶，浓缩至干得到供注射用磷脂成品。

经本例中的生产工艺得到的供注射用磷脂成品，其中磷脂酰胆碱含量为68%，溶血磷脂酰胆碱为0.4%，溶血磷脂酰乙醇胺为0.5%。

实施例所得供注射用大豆磷脂中含量和溶血磷脂结果汇总如下表:

实施例十一

一种供注射用磷脂的生产工艺，包括如下步骤:

（1）将500g脱除油脂的蛋黄卵磷脂和1500g、质量浓度为95%乙醇混合，在35℃的温度下搅拌2h，然后过滤得到滤饼一和滤液一。

（2）将滤饼一和1500g、质量浓度为95%乙醇混合，在35℃的温度下搅拌2h，然后过滤得到滤饼二和滤液二。

（3）将滤液一和滤液二混合后浓缩至干得到约140g磷脂粗品；

（4）将磷脂粗品与140g乙醇混合，在40℃下搅拌2h至完全溶解，然后加入7.5g碱性氧化铝，在40℃的温度下搅拌2h。

（5）过滤除去碱性氧化铝，浓缩至干得到供注射用磷脂成品。

经本例中的生产工艺得到的供注射用磷脂成品，其中磷脂酰胆碱含量为70%，溶血磷脂酰胆碱为0.5%，溶血磷脂酰乙醇胺为0.3%。

实施例十二

一种供注射用磷脂的生产工艺，包括如下步骤:

（1）将500g脱除油脂的蛋黄卵磷脂和1500g无水乙醇混合，在25℃的温度下搅拌3h，然后过滤得到滤饼一和滤液一。

（2）将滤饼一和1500g无水乙醇混合，在25℃的温度下搅拌3h，然后过滤得到滤饼二和滤液二。

（3）将滤液一和滤液二混合后浓缩至干得到约140g磷脂粗品；

（4）将磷脂粗品与420g正己烷混合，在30℃的温度下搅拌1h至完全溶解，然后加入15g中性氧化铝，在30℃的温度下搅拌1h。

（5）过滤除去中性氧化铝，浓缩至干得到供注射用磷脂成品。

经本例中的生产工艺得到的供注射用磷脂成品，其中磷脂酰胆碱含量为69%，溶血磷脂酰胆碱为0.3%，溶血磷脂酰乙醇胺为0.2%。

实施例十三

一种供注射用磷脂的生产工艺，包括如下步骤:

（1）将500g脱除油脂的蛋黄卵磷脂和2000g正己烷混合，在25℃的温度下搅拌1h，然后过滤得到滤饼一和滤液一。

（2）将滤饼一和2000g正己烷混合，在25℃的温度下搅拌1h，然后过滤得到滤饼二和滤液二。

（3）将滤液一和滤液二混合后浓缩至干得到约130g磷脂粗品；

（4）将磷脂粗品与390g乙醇混合，在50℃的温度下搅拌2h至完全溶解，然后加入21g精制剂，在50℃的温度下搅拌2h。

（5）过滤除去精制剂，浓缩至干得到供注射用磷脂成品。

经本例中的生产工艺得到的供注射用磷脂成品，其中磷脂酰胆碱含量为71%，溶血磷脂酰胆碱为0.1%，溶血磷脂酰乙醇胺为0.2%。

实施例十四

一种供注射用磷脂的生产工艺，包括如下步骤:

（1）将500g脱除油脂的蛋黄卵磷脂和2500g、质量浓度为95%乙醇混合，在40℃的温度下搅拌2h，然后过滤得到滤饼一和滤液一。

（2）将滤饼一和2500g、质量浓度为95%乙醇混合，在40℃的温度下搅拌2h，然后过滤得到滤饼二和滤液二。

（3）将滤液一和滤液二混合后浓缩至干得到约155g磷脂粗品；

（4）将磷脂粗品与465g乙酸乙酯混合，在40℃的温度下搅拌1h至完全溶解，然后加入30g精制剂，在40℃的温度下搅拌1h。

（5）过滤除去精制剂，浓缩至干得到供注射用磷脂成品。

经本例中的生产工艺得到的供注射用磷脂成品，其中磷脂酰胆碱含量为71%，溶血磷脂酰胆碱为0.2%，溶血磷脂酰乙醇胺为0.3%。

实施例十五

一种供注射用磷脂的生产工艺，包括如下步骤:

（1）将500g脱除油脂的蛋黄卵磷脂和1500g正己烷混合，在20℃的温度下搅拌3h，然后过滤得到滤饼一和滤液一。

（2）将滤饼一和1500g正己烷混合，在20℃的温度下搅拌3h，然后过滤得到滤饼二和滤液二。

（3）将滤液一和滤液二混合后浓缩至干得到约140g磷脂粗品；

（4）将磷脂粗品与420g乙酸乙酯混合，在45℃的温度下搅拌2h至完全溶解，然后加入15g精制剂，在45℃的温度下搅拌2h。

（5）过滤除去精制剂，浓缩至干得到供注射用磷脂成品。

经本例中的生产工艺得到的供注射用磷脂成品，其中磷脂酰胆碱含量为73%，溶血磷脂酰胆碱为0.3%，溶血磷脂酰乙醇胺为0.2%。

实施例十六

一种供注射用磷脂的生产工艺，包括如下步骤:

（1）将500g脱除油脂的蛋黄卵磷脂和1000g无水乙醇混合，在45℃的温度下搅拌1h，然后过滤得到滤饼一和滤液一。

（2）将滤饼一和1000g无水乙醇混合，在45℃的温度下搅拌1h，然后过滤得到滤饼二和滤液二。

（3）将滤液一和滤液二混合后浓缩至干得到约135g磷脂粗品；

（4）将磷脂粗品与540g乙酸乙酯混合，在40℃的温度下搅拌1h至完全溶解，然后加入20g精制剂，在40℃的温度下搅拌1h。

（5）过滤除去精制剂，浓缩至干得到供注射用磷脂成品。

经本例中的生产工艺得到的供注射用磷脂成品，其中磷脂酰胆碱含量为73%，溶血磷脂酰胆碱为0.1%，溶血磷脂酰乙醇胺为0.2%。

实施例十七

一种供注射用磷脂的生产工艺，包括如下步骤:

（1）将500g脱除油脂的蛋黄卵磷脂和2500g正己烷混合，在35℃的温度下搅拌1h，然后过滤得到滤饼一和滤液一。

（2）将滤饼一和2500g正己烷混合，在35℃的温度下搅拌1h，然后过滤得到滤饼二和滤液二。

（3）将滤液一和滤液二混合后浓缩至干得到约140g磷脂粗品；

（4）将磷脂粗品与560g乙酸乙酯混合，在50℃的温度下搅拌1h至完全溶解，然后加入18g中性氧化铝，在50℃的温度下搅拌1h。

（5）过滤除去中性氧化铝，浓缩至干得到供注射用磷脂成品。

经本例中的生产工艺得到的供注射用磷脂成品，其中磷脂酰胆碱含量为70%，溶血磷脂酰胆碱为0.3%，溶血磷脂酰乙醇胺为0.2%。

实施例十八

一种供注射用磷脂的生产工艺，包括如下步骤:

（1）将500g脱除油脂的蛋黄卵磷脂和1000g、质量浓度为95%乙醇混合，在40℃的温度下搅拌2h，然后过滤得到滤饼一和滤液一。

（2）将滤饼一和1000g、质量浓度为95%乙醇混合，在40℃的温度下搅拌2h，然后过滤得到滤饼二和滤液二。

（3）将滤液一和滤液二混合后浓缩至干得到约145g磷脂粗品；

（4）将磷脂粗品与725g乙酸乙酯混合，在45℃的温度下搅拌1h至完全溶解，然后加入18g碱性氧化铝，在45℃的温度下搅拌1h。

（5）过滤除去碱性氧化铝，浓缩至干得到供注射用磷脂成品。

经本例中的生产工艺得到的供注射用磷脂成品，其中磷脂酰胆碱含量为69%，溶血磷脂酰胆碱为0.4%，溶血磷脂酰乙醇胺为0.3%。

实施例十九

一种供注射用磷脂的生产工艺，包括如下步骤:

（1）将500g脱除油脂的蛋黄卵磷脂和1500g、质量浓度为95%乙醇混合，在50℃的温度下搅拌3h，然后过滤得到滤饼一和滤液一。

（2）将滤饼一和1500g、质量浓度为95%乙醇混合，在50℃的温度下搅拌3h，然后过滤得到滤饼二和滤液二。

（3）将滤液一和滤液二混合后浓缩至干得到约140g磷脂粗品；

（4）将磷脂粗品与140g正己烷混合，在35℃的温度下搅拌2h至完全溶解，然后加入15g中性氧化铝，在35℃的温度下搅拌2h。

（5）过滤除去中性氧化铝，浓缩至干得到供注射用磷脂成品。

经本例中的生产工艺得到的供注射用磷脂成品，其中磷脂酰胆碱含量为69%，溶血磷脂酰胆碱为0.4%，溶血磷脂酰乙醇胺为0.2%。

实施例二十

一种供注射用磷脂的生产工艺，包括如下步骤:

（1）将500g脱除油脂的蛋黄卵磷脂和2000g无水乙醇混合，在50℃的温度下搅拌2h，然后过滤得到滤饼一和滤液一。

（2）将滤饼一和2000g无水乙醇混合，在50℃的温度下搅拌2h，然后过滤得到滤饼二和滤液二。

（3）将滤液一和滤液二混合后浓缩至干得到约155g磷脂粗品；

（4）将磷脂粗品与465g乙酸乙酯混合，在50℃的温度下搅拌2h至完全溶解，然后加入20g硅胶，在50℃的温度下搅拌2h。

（5）过滤除去硅胶，浓缩至干得到供注射用磷脂成品。

经本例中的生产工艺得到的供注射用磷脂成品，其中磷脂酰胆碱含量为69%，溶血磷脂酰胆碱为0.4%，溶血磷脂酰乙醇胺为0.2%。

实施例所得供注射用蛋黄卵磷脂中含量和溶血磷脂结果汇总如下表:

以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。