不对称催化合成含有炔丙醇结构片段的手性吡唑酮衍生物的方法
文献发布时间：2023-06-19 18:37:28
技术领域
本发明属于不对称催化领域，具体涉及一种不对称催化合成含有炔丙醇结构片段的手性吡唑酮衍生物的方法。
背景技术
手性吡唑啉酮类化合物是许多天然产物以及药物的母核结构，许多吡唑啉酮类化合物具有广泛的抗菌及生物活性，如抗炎、抗氧化(Neuroscientist,2021,27(6):620-649)调节细胞死亡(Arch Med Sci,2019,17(2):514-522)减轻血脑屏障损伤(PLoS One,2014,9(7):e100152)等，在临床上可用作退热剂、止痛剂、抗结核剂、降血糖剂、抗菌剂等(FoodChem,2010,58(23):5515-5522)。Knorr等人最早于1883年就已经合成出了第一个具有镇痛解热的吡唑啉酮化合物：安替比林(Current Medicinal Chemistry-Anti-InfectiveAgent,2003(4))。
吡唑啉酮的结构中具有多个不同的反应活性位点，对于它的结构改造以及不对称修饰一直广受人们关注。由于其C4位具有亲核性，从而可以和不同的亲电试剂发生亲核加成反应来得到含有季碳或者叔碳中心的不对称产物。2010年，Yuan等人就使用硫脲催化剂，以优异的产率和对映选择性通过吡唑啉酮和硝基烯烃之间的不对称Michael加成反应得到了一系列的手性吡唑啉酮类化合物(Adv.Synth.Catal.,2010,352(5):827-832)。
在对吡唑啉酮的结构改造中，在其C-4位引入羰基后得到的吡唑-4,5-二酮类化合物使其4位具有亲电性，再对其进行的不对称改造研究还较为局限。2018年Santanu等人将烯丙基酮作为亲核试剂与吡唑-4,5-二酮进行不对称的Aldol反应，反应使用奎宁作为催化剂以优良的产率和ee值得到了众多具有含氧的四元立体中心的吡唑-5-酮衍生物(J.Org.Chem.2018,83,10871-10880)。
发明内容
本发明提供了一种不对称催化合成含有炔丙醇结构片段的手性吡唑酮衍生物的方法，所用原料易得，步骤少，工艺简单，为合成一系列手含有炔丙醇结构片段的吡唑酮衍生物提供一种高效、高选择性不对称催化新方法。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
一种不对称催化合成含有炔丙醇结构片段的手性吡唑酮衍生物的方法，
以化合物1和化合物2为原料，配体与金属化合物形成的配合物为催化剂，碱性条件下不对称催化合成含有炔丙醇结构片段的手性吡唑酮衍生物(化合物3)；
反应式如下：
其中，R
所述配体选自L1-L14化合物：
根据本发明的一个实施方案，所述金属化合物包括醋酸铜、醋酸亚铜、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸亚铜苯联合物、碘化亚铜、氯化铜、溴化铜、六氟磷酸四乙腈铜、五水硫酸铜；优选三氟甲磺酸亚铜苯联合物。
根据本发明的一个实施方案，所述配体为L1或L13。
根据本发明的一个实施方案，所述催化剂由金属铜盐三氟甲磺酸亚铜苯联合物和手性配体吡啶咪唑啉原位络合得到，所述金属铜盐三氟甲磺酸亚铜苯联合物的用量是吡唑-4.5-二酮摩尔量的10-30％，所述手性配体吡啶咪唑啉的用量是吡唑-4,5-二酮摩尔量的5-15％。
根据本发明的一个实施方案，所述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、4-二甲胺基吡啶、N,N-二甲基甲胺、哌啶、N-甲基吗啉、2,2,6,6-四甲基哌啶、N,N-二异丙基胺、二丁胺中的至少一种，优选三乙胺；所述碱的用量是吡唑-4.5-二酮摩尔量的20％。
根据本发明的一个实施方案，所述溶剂选自甲苯、甲醇、乙醚、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、三氟乙醇、2-甲基四氢呋喃中的至少一至两种；优选四氢呋喃与乙醚按体积比3:1混合所得溶液；所述0.1mmol的吡唑-4.5-二酮所需的溶剂为1mL。
本发明的有益效果是：
本发明利用手性配体-三氟甲磺酸亚铜苯联合物配合物催化吡唑-4.5-二酮与末端炔烃的不对称炔基化反应，以高收率、高对映选择性的实现含有炔丙醇结构片段的吡唑酮衍生物的一步构建，底物普适性好。
本发明的方法是合成炔丙醇结构片段的吡唑酮衍生物的新方法。
本发明的产物易与催化剂以及原料分离；催化体系具有操作简单、反应条件温和、无需排除空气和湿气、产物纯化方便等优点，具有较大的应用前景。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。除非另有说明，本说明书(包括权利要求书)中使用的所有表示成分、比例、条件等的量的数字应当理解为在所有条件下受到术语“约”的修饰。因此，除非另有相反的说明，数值参数为近似值，并且可以根据通过本发明的期望特性而变化。本领域技术人员会认识到本文所述的本发明的具体实施方案的许多等同物，并且其涵盖在所附权利要求书的范围内。可以进行本发明的许多修改和变化而不背离其精神和范围。本文所述的具体实施方案仅通过实例的方式提供，并不意味着以任何方式限制。本发明的真正范围和精神通过所附权利要求书示出，说明书和实施例仅是示例性的。本发明所述原料及试剂均为市售产品。
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明：
实施例1
(S)-4-羟基-5-甲基-2-苯基-4-(苯乙炔基)-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮3的合成
具体操作步骤：在反应容器中加入三氟甲磺酸亚铜苯联合物(0.02mmol)、手性吡啶咪唑啉配体(0.01mmol)、四氢呋喃与乙醚按体积比3:1混合所得溶液(0.5mL)、搅拌子，在35℃下搅拌0.5h。然后加入三乙胺(0.02mmol)、3-甲基-1-苯基吡唑-4.5-二酮1(0.1mmol)、苯乙炔(0.3mmol)2和四氢呋喃与乙醚按体积比3:1混合所得溶液(0.5mL),于室温下搅拌16h，TLC检测反应。经石油醚/乙酸乙酯柱层析分离纯化得目标化合物3(99％yield,99％ee)。产物的对映体过量用高效液相色谱(Daicel chiralcel AD,V正己烷:V异丙醇＝90:10，流速1.0mL/min；t
表1.不同金属化合物对催化制备化合物3的影响
表1可得，当三氟甲磺酸亚铜苯联合物和配体形成金属络合物的催化效果最好，可以达到25％收率和31％的ee值，而其他金属结果相对较差。
表2.不同溶剂对催化制备化合物3的影响
由表2可见，当溶剂为四氢呋喃的时候，产物的收率和对映选择性都能取得较好的结果。
表3.不同添加剂对催化制备化合物3的影响
由表3可知，当添加剂为三乙胺时具有最优秀的催化效果。
表4.不同配体对催化制备化合物3的影响
由表4可见，当配体为L13的时候，产物的对映选择性取得了较好的结果,但反应活性却大幅度降低。
表5.使用吡啶咪唑啉配体时不同溶剂对催化制备化合物3的影响
由表5可知，醚类溶剂普遍有较高的反应活性，但ee值却不够理想，选择将其中ee值较高的乙醚与四氢呋喃按不同体积比进行混合，通过对不同体积比的筛选，可得四氢呋喃与乙醚按体积比3:1混合所得溶液具有最优的反应结果。
表6.底物普适性的考察
从底物普适性的来看，无论底物的取代基为吸电子基团还是给电子基团，都能取得很好的结果。
参照实施例1，制备得到化合物4-25。4-25的具体结构以及结构解析数据如下。
具体结构如下：
结构解析数据如下：
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以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当理解本发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离本发明的精神和范围，则都应在本发明所附权利要求的保护范围内。