用于预测受帕金森病影响的患者体内疗效减退情况的装置

技术领域

本发明关于用于预测受帕金森病影响的患者体内疗效减退(wearing-off)情况的装置。

本装置被添加在生物医学装置可用的领域、特别地被添加在神经学领域中，以用于检测受帕金森病影响的受试者体内特定临床情况(称为疗效减退情况)。

特别地，本装置适于由患者佩戴，并且意在于医院或康复环境(医院、疗养院等)并且于家庭或民用环境两者中有利地使用，以便提前预测患者体内疗效减退情况的开始并且允许使用适当的干预措施。

背景技术

在精神病学或神经病学领域、或通常的中枢神经系统的临床疾病领域中，特别需求识别与患者的临床状态的变化有关的客观生物标志物。该需求在临床试验领域以及应用于遭受中枢神经系统的病症的患者的治疗处理两者中都尤为重要。

近年来，已经开发出可穿戴电子仪器，可穿戴电子仪器允许检测特定的生物标志物(比如心率、运动情况、呼吸率等)并且以数字格式收集以允许对检测到的数据进行分析。

特别地，在对帕金森病的研究和治疗中，对识别生物标志物是特别感兴趣的，这些生物标志物允许对该疾病所涉及的并且由于中枢神经系统的劣化所导致的运动困难(比方说例如震颤或运动阻滞状态)执行监测。

然而，除了运动症状之外，还存在其他非常有影响的症状，这些症状也或多或少与药物治疗的正确反应有关：这些症状表现在包括心血管功能障碍、出汗、运动困难、疼痛、睡眠障碍等的广泛的症状中。

即使已经开发出(例如，基于左旋多巴的)治疗处理，所述治疗处理允许获得初始症状控制，但在若干年的过程中，患者往往由于对治疗效果的响应发生减弱以及由于药物所引入的不自主运动或运动障碍而出现并发症。具体地，受帕金森病影响的患者所遭受的特定症状与所谓的疗效减退情况的到来有关。

这种疗效减退情况是通常在疾病晚期阶段中跟随并发症出现的临床步骤，在该临床步骤中，患者即使存在良好校准的药理学治疗，也会遭受相对长的持续时间的全身性运动阻滞，在该全身性运动阻滞中，可以表现出比如震颤、运动僵硬或缓慢、开始运动困难、不自主运动、运动障碍、肌张力障碍的症状，这些症状可以伴随身心特征的症状比如焦虑、疲劳、心情变化，思维困难，躁动等。

在现有技术下，对前述疗效减退情况的监测和研究是借助于分析由患者编辑的自我评价问卷来执行的，然而，这些问卷受到与患者本人的主观评价(例如，经由安慰剂效应)有关的可靠性问题的影响。

还已知借助于设置有加速度计的(上述类型的)可穿戴电子装置来执行监测，加速度计适于检测患者运动以便对疗效减退阻滞(运动显著减少)、震颤和运动障碍进行评估。专利US 9,393,418和US 9,602,046中描述了该装置类型的若干个示例。

然而，这种已知类型的装置允许借助于对患者运动的测量来执行专门以运动症状的检测和量化为中心的评估。特别地，这样的解决方案仅能够用于监测功能，但不允许获取能够用于识别预测疗效减退情况的症状的任何信息。

从生物医学领域的几项研究(例如，从由Mazilu等人在IEEE Journal ofBiomedical and Health Informatics(IEEE生物医学与健康信息学报)，第19卷，第6期中的文章“Prediction of Freezing of Gait in Parkinson’s From PhysiologicalWearables:An Exploratory Study(根据生理可穿戴设备预测帕金森病的步态冻结：探索性研究)”)还已知观察皮肤电导的变化，以表征受帕金森病影响的人所遭受的所谓冻结情况(或步态冻结)。特别地，冻结情况表现为暂时且不受控地无法进行短暂持续时间(从几秒钟至几分钟)的运动的形式。该现象突然地发生、特别是在走路时突然地发生，但也会影响用于说话、书写和睁开眼睛的动作。

然而，冻结情况具有与前述疗效减退情况的临床性质完全不同的临床性质，并且因此冻结情况似乎不能提供用于识别预测这些疗效减退情况的症状的有用指示。

专利申请EP 3076868描述了一种用于借助于检测皮肤电导来监测倦怠和/或慢性疲劳综合征阶段的已知类型的装置。特别地，该装置适于计算与信号峰值相关的皮肤电导信号的特征比方说例如上升斜坡、上升时间、峰值的高度和数目。

专利申请EP 1519679描述了一种用于监测镇静患者的自主神经系统的已知类型的装置。特别地，该装置提供用于基于在特定时间段内已经出现的信号峰值的数目和频率来检测与神经系统有关的信息。

然而，用于监测镇静患者的自主神经系统的已知类型的装置也不允许提供用于识别预测疗效减退情况的症状的有用信息。

发明内容

在这种情况下，本发明的主要目的是通过提供一种用于预测受帕金森病影响的患者体内疗效减退情况的装置来克服已知类型的解决方案所表现出的缺点，该装置能够提前并且以可靠的方式预测疗效减退情况的开始。

本发明的另一目是提供一种用于预测受帕金森病影响的患者体内疗效减退情况的装置，该装置允许提前警示其他受试者关于患者体内疗效减退情况的开始。本发明的另一目是提供一种用于预测受帕金森病影响的患者体内疗效减退情况的装置，该装置可以由患者以舒适且容易的方式佩戴、特别是允许他/她继续使用他的/她的手。

本发明的另一目的是提供一种用于预测受帕金森病影响的患者体内疗效减退情况的具有减小体积的装置。

附图说明

根据前述目的，本发明的技术特征将在下面报告的权利要求的内容中清楚地发现，并且本发明的优点将从以下参照附图进行的详细描述中更加明显，这些附图表示本发明的仅为例示性而非限制性的实施方式，在附图中：

-图1示出了身体中可以由患者佩戴本装置的可能位置的示图；

-图2是适于佩戴在手臂或手腕上的本装置的实施方式示例；

-图3示出了本发明的对象、即装置的简化框图；

-图4示出了报告由本发明的对象、即装置在特定(20小时的)时间段中检测到的(由皮肤电导给出的)生理参数的时间序列的第一临床示例的曲线图；

-图5示出了与前述第一示例相关的两个图，其中，上部曲线图表示图4中所图示的皮肤电导的时间序列(其中，该参数的值根据特定因素归一化并且其中叠加了皮肤电导的强直成分(tonic component))，并且第二曲线图表示由装置在同一时间段中检测到的并且代表患者的运动的测量值；

-图6示出了与第二临床示例相关的两个图，其中，上部曲线图表示在特定13小时的时间段中的皮肤电导的时间序列(其中，该参数的值根据特定因素归一化并且其中叠加了皮肤电导的强直成分)，第二曲线图表示由装置在同一时间段中检测到的并且代表患者的运动的测量值。

具体实施方式

参考附图，附图标记1总体上指示本发明的对象、即用于预测受帕金森病影响的患者体内疗效减退情况的装置。

本装置1意在由使用者佩戴在身体的特定位置中，并且其目的是在稍早前(例如，10分钟至30分钟)检测患者体内疗效减退情况的开始。

如已知的，帕金森受试者体内疗效减退情况是一个临床阶段，在该临床阶段中，患者经受相对长的持续时间的全身性运动阻滞(其中，症状可以表现为比如震颤、运动僵硬或缓慢、开始运动困难、不自主运动、运动障碍、肌张力障碍)，该全身性运动阻滞也于存在良好校准的药物治疗的情况下发生。

参照图1的应用示例，本发明的对象、即装置1可以布置成用于应用于患者身体的多个可能部位比如手臂、手腕、手指、腰部、胸部、肩部、颈部等。

例如，在装置1布置成被应用于手腕或手臂的情况下，装置1以意在围绕身体的该部位应用的手镯形式配置。

参照图3的示例性图，装置1包括意在安置于患者皮肤处的皮肤电活动传感器2。该皮肤电活动传感器2布置成用于检测与患者本人的皮肤电导相关联的至少一个电量级，并且用于产生对应的(优选地为电型的)测量信号。

另外，装置1包括电子控制单元3，该电子控制单元3操作性地(并且优选地电力地)连接至皮肤电活动传感器2以便接收前述测量信号，并且布置成用于从皮肤电活动传感器2获取代表患者皮肤的皮肤电导的生理参数PF的值的时间序列。

特别地，该生理参数PF表示与患者皮肤的皮肤电活动有关的信息，并且有利地与同一皮肤电导相对应。

由电子控制单元3获取的生理参数PF的时间序列的一个示例在图4的曲线图中示出并且将在下文中详细讨论。

装置1还包括操作性地连接至电子控制单元3的通信单元4，电子控制单元3布置成用于控制该通信单元4来发射旨在指示患者接近达到疗效减退情况的关闭通知信号。

有利地，装置1包括一个或更多个联接元件5，联接元件5优选地为柔性材料并且布置成用于约束至患者身体的对应部位(比如手臂、手腕、手指、胸部等)。

例如，联接元件5可以以易于围绕身体的期望定位装置1的部位缠绕并紧固的带或条带的形式定形状。

特别地，参照图1的实施方式，联接元件5包括柔性带，该柔性带闭合或能够闭合为环以意在围绕患者身体的部位、比如手臂或手腕紧固。

优选地，装置1包括支承本体6，该支承本体6固定至联接元件5并且布置成用于支承且有利地包括皮肤电活动传感器2、电子控制单元3和通信单元4。

有利地，皮肤电活动传感器2布置成用于与患者的皮肤接触式地安置，以用于检测电幅度，从该电幅度可以导出皮肤电活动以及特别是皮肤电导。

例如，皮肤电活动传感器2包括：两个电极，所述两个电极意在与皮肤接触式地安置在两个独立位置中；以及直流电压发生器，该直流电压发生器适于在两个电极之间以使得电流影响两个电极之间的皮肤区域的方式施加预定电压。由于该电流的强度取决于皮肤电阻(并且因此取决于皮肤电导)，借助于检测该电流，皮肤电活动传感器2适于检测与患者的皮肤电导有关的电测量值。

例如，可以使用一个或更多个电导计获得皮肤电活动传感器2。

当然，该皮肤电活动传感器2也可以使用电阻传感器获得，或者通常使用能够检测与皮肤电导有关的电幅度的电幅度传感器获得。特别地，皮肤电活动传感器2可以是电容式的。

如已知的，皮肤(特别是皮肤电导)的皮肤电活动根据皮肤汗腺状态而变化，皮肤汗腺的功能由自主神经系统调节。特别地，自主神经系统的高活性与汗腺的高活性相对应，从而增加皮肤的电导，并且反之亦然。

通常，皮肤电导用于分析个体在不同情况下的情绪行为。

令人惊讶的是，发现在对帕金森患者体内疗效减退情况进行验证之前至少几分钟(特别是10分钟至30分钟)，皮肤电导的总体进展持续显著增加。例如，在图4的曲线图中，可以识别出在患者对应的疗效减退期之前的皮肤电导的进展的多个峰值。特别地，这样的峰值在其上升部段中具有皮肤电导率的持续且显著的增长，这种增长保持至少几分钟的时间间隔。

因此，建立的是，自主神经系统的生理激活在疗效减退情况之前具有(能够从皮肤电导的峰值检测到的)特定变化，从而允许能够利用(例如约10分钟至30分钟的)适当通知来预测疗效减退情况。

特别地，如在图4的曲线图的示例中还可以看到的，(在这种情况下由皮肤电导构成的)生理参数PF的时间序列包括峰值时间段PP，在峰值时间段中，生理参数PF的值相对于在患者于正常情况下大致处于静息状态时所获取的基础值而增加。

发现的是，在峰值时间段PP的上升部段之后(通常在10分钟至30分钟之后)，患者经受疗效减退情况。因此，生理参数PF的时间序列的前述峰值时间段PP是由于与随后的疗效减退情况有关的自主神经系统活动的增加所导致的。

根据本发明的基本思想，电子控制单元3包括处理模块7，该处理模块7布置成用于在生理参数PF的值的前述序列中限定有持续时间大于或等于三十秒的特定能够移动的时间窗口FT。

处理模块7还布置成用于通过使能够移动的时间窗口FT沿着生理参数PF的值的序列推进来重复地更新这种能够移动的时间窗口FT。

特别地，对于由皮肤电活动传感器2采集到的测量信号的每个新获得值，并且因此对该时间序列中的生理参数PF的新值进行的随后计算而言，处理模块7布置成用于在时间窗口FT的头部处添加生理参数PF的一个或更多个值，并且在时间窗口FT的尾部处对应地移除一个或更多个值，从而保持时间窗口FT的相同幅度并且使其沿着值的时间序列向前平移。

对于时间窗口FT的每次更新，处理模块7布置成用于在时间窗口FT内计算生理参数PF的总体时间变化，其指示时间窗口FT本身内皮肤电导的增加(意指正增加)。前述总体时间变化借助于对时间序列中被时间窗口FT中所包括的值进行处理来计算，以便识别生理参数PF在该时间窗口FT内的明显增加，从而实现特定的计算算法，关于其的若干个示例将在下文中提供。

另外，处理模块7布置成用于将生理参数的总体时间变化与特定阈值VS进行比较，以便在生理参数PF(特别是皮肤电导)的时间序列内检测该生理参数PF的值的显著增加，其可以指示对疗效减退情况的验证。

特别地，基于前述阈值VS区分的生理参数PF的这种显著增加来检测皮肤电导的峰值的幅度和持续时间，从而指示对疗效减退情况的近似验证。

当生理参数PF的值在时间窗口FT内的总体时间变化大于阈值VS时(即当识别出显著增加时)，电子控制单元3配置成用于向通信单元4发送控制信号SC，其适于使得通信单元4能够发射对应的关闭通知信号。

该关闭通知信号因此允许警告例如第三受试者或患者本人可能接近疗效减退情况，因此允许进行适当行动(例如，利用适当的援助干预或治疗处理操作)。

特别地，如上所述，(指示生理参数PF的时间进展的峰值时间段PP的)显著增加根据(大于阈值VS的)这种增加的幅度及其(由时间窗口FT确定的)持续时间进行区分。

所述参数(阈值VS、时间窗口FT)允许识别生理参数PF的总体进展的持续变化，其中，这些变化的平均斜率足够大以指示生理参数PF在疗效减退情况之前达到峰值。

实质上，生理参数PF的总体时间变化表示明显变化，该生理参数PF的进展在整个时间窗口FT内(即从该时间窗口FT的开始到结束)受到这种明显变化的影响。

有利地，生理参数PF的总体时间变化作为在时间窗口FT中检测到的生理参数PF的值的增加与发生这种变化的时间之间的比率而获得，所述时间由时间窗口FT的持续时间给出。

特别地，生理参数PF的总体时间变化实质上指示了生理参数PF的进展本身主要在时间窗口FT内呈现的斜率。实质上，如果该主要斜率大于阈值VS，则该主要斜率代表可以生理参数PF在患者的疗效减退情况之前的显著增加。

有利地，生理参数PF的总体时间变化取决于可以在时间窗口FT内验证的生理参数PF的局部增加和局部减少两者。

有利地，处理模块7布置成用于根据生理参数PF本身在时间窗口FT内计算出的时间导数来确定生理参数PF的总体时间变化。

特别地，生理参数PF的时间导数可以通过使用生理参数PF在时间窗口FT内的全部值或仅部分值来进行计算。

优选地，根据本发明的特定实施方式，处理模块7在前述时间窗口FT内适于根据在时间窗口FT内检测到的生理参数PF的至少一个最大值与一最小值之间的差值来计算生理参数PF的时间变化。

例如，总体时间变化可以被计算为生理参数PF在时间窗口FT内存在的最大值与最小值之间的差值，该差值与这些最大值与最小值之间存在的(在时间窗口FT内的)时间间隔有关。

根据不同的实施方式，总体时间变化从生理参数PF在时间窗口FT内的时间导数的平均值中获得。

有利地，时间窗口FT小于或等于约五分钟，并且优选地大致包括在一分钟与三分钟之间、例如约两分钟。

特别地，时间窗口FT的这些值允许识别生理参数PF的时间变化，该生理参数PF的时间变化以大致持续的方式在一时间段内发生，该时间段足够大以代表对皮肤电导的峰值时间段PP的验证，该峰值时间段PP预兆对接近疗效减退情况的验证。

如上所述，在时间窗口FT期间发生的时间变化如果其幅度大于前述阈值VS，则被选定为显著增加。

特别地，在本论述中，由于生理参数PF的这种变化可以根据所考虑(例如考虑皮肤电阻而不是皮肤电导)的特定生理参数PF而是正的或负的，因此生理参数PF的值和变化意在指绝对值。

在任何情况下，生理参数PF的感兴趣的时间变化都代表了患者的皮肤电导的正增加(即特别是其中生理参数PF的进展的总体斜率是增加的变化)。例如，如果生理参数PF与皮肤电导一致，则时间变化将为正变化。然而，如果生理参数PF与皮肤电阻一致，则时间变化将为负变化。

通常，由生理参数PF(特别是皮肤电导)所取得的无论是峰值还是基础值的值、以及显著增加的幅度和速度(斜率)，都可以因患者而异。另外，这些值还可以根据定位有皮肤电活动传感器3的身体部位而变化。因此，阈值VS和时间窗口FT根据这些应用因素、特别是基于针对该患者执行的生理参数PF的测量值而布置。有利地，阈值VS根据在生理参数PF的值的时间序列的至少一部分中所检测到的峰值而确定。

优选地，电子控制单元3布置成用于在校准条件下进行设定，在校准条件下，电子控制单元3确定了阈值VS，其基于在生理参数PF的值的时间序列的特定校准时间间隔IT中所获得的值。

例如，电子控制单元3可以在其操作的初始阶段中的这种校准条件下、例如在其已经首次应用于特定患者之后被设定。

优选地，校准时间间隔IT——电子控制单元3在该校准时间间隔IT中于校准条件下操作——具有数小时、例如3小时至6小时的持续时间。

特别地，在校准条件下，处理模块7布置成用于检测在前述校准时间间隔IT中所验证的生理参数PF的值的序列中的峰值(或最大值)，并且用于根据这种峰值来计算阈值VS。

更详细地，在校准条件下，处理模块7布置成用于根据时间序列中在峰值时间段PP之外检测到的值来确定至少一个静息参考值VRR，在峰值时间段PP之外，当个体(除疗效减退情况之外)不受确定皮肤出汗的显著变化的条件和/或活动的影响时，生理参数PF基本上稳定地保持接近基础值(该基础值通常因对象而异)。

例如，用于确定基础值的值如果低于上限值并且/或者如果其具有低于特定区分值的(导出的)变化，则被选定。

另外，在校准条件下，处理模块7布置成用于根据在峰值时间段PP中、即在其中生理参数PF相对于基础值具有强增长的时间段中所验证的峰值来确定峰值参考值VRP。

特别地，静息参考值VRR和峰值参考值VRP可以通过对时间序列中的值进行适于对例如由于噪声、干扰、伪振荡等导致的不重要值进行移除的处理功能(比如过滤、平均等)来获得。

例如，静息参考值VRR作为生理参数PF在PP时间段之外的值的平均值而被获得，从而排除了由于与疗效减退情况无关的(通常不规则的)可能因素所导致的与基础值的其他可能强偏差。

例如，峰值参考值VRP作为在多个峰值时间段中达到的最大值的平均值而被获得。

有利地，处理模块7适于根据静息参考值VRR与峰值参考值VPR之间的差值(并且特别是该差值的绝对值)来计算阈值VS。

例如，静息参考值VRR与峰值参考值VPR(并且因此有利地阈值VS)之间的前述差值至少在微西门子数量级上，并且特别地包括在一个微西门子数量级与几十个微西门子数量级之间。

合适的，阈值VS与前述差值(以特定的固定系数或可变系数)成比例，并且优选地低于该差值。

特别地，阈值VS包括在静息参考值VRR与峰值参考值VRP之间的差值的约1/3与1/7之间。

例如，阈值VS可以如下获得：

VS＝(VRP-VRR)/5

以其他方式，例如在执行校准条件之前，阈值VS可以基于例如从有关本主题的文献中检索到的值而获得的不同标准进行设定。

有利地，装置1的电子控制单元3包括电子处理器(优选地微处理器)，该电子处理器被适当地编程以用于执行上述功能。

优选地，电子控制单元3的处理模块7结合在前述电子处理器中，从而例如与安装在该电子处理器中的特定程序一起实现。当然，作为一种替代方案，处理模块7也可以用不同于前述电子处理器的硬件部件来实现。

有利地，装置1的通信单元4包括无线通信模块(比如无线电发送器)，该无线通信模块能够将关闭通知信号发送至适于接收这种信号并且为第三方布置警告信号的远程单元。例如，该远程单元可以包括便携式装置(比如智能手机、人员寻找器、合适的接收器等)、控制站的计算机，或者通常可以对于比如医疗操作员、护士、亲属等人员可用以使得该人员可以根据患者可能接近疗效减退情况而采取适当措施的电子装置。优选地，根据特定实施方式，装置1包括连接至通信单元4(可能还结合在通信单元4中)的信号单元，该信号单元在接收到关闭通知信号之后能够发射声音、视觉或触觉信号以便警告患者本人或附近的人。

根据另一特定实施方式，通信装置4布置成用于将信号发送至适于根据特定药物治疗调整对患者进行的一种或更多种药物施用的设备。

根据例如图2中所图示的实施方式，处理模块7和通信单元4安装在本地、例如安装在装置1的支承本体6上。

根据替代实施方式，处理模块7和通信单元4远程地安装在例如远程处理器(比如服务器)中，并且装置1包括连接至电子控制单元3的发送器，该发送器适于向远程处理器传送生理参数PF的值的电测量值和/或序列，使得处理模块7和通信单元4可以如上所述远程地完成其功能。

优选地，装置1的用于在前述校准条件期间和随后操作期间检测生理参数PF的值的硬件部件和软件部件安置在同一支承本体6中。以其他方式，装置1的用于在校准条件期间检测生理参数PF的值的硬件部件和软件部件布置在装置1的单独单元上。

有利地，装置1包括至少一个惯性传感器8，所述至少一个惯性传感器8意在应用于患者并适于测量患者自身身体的运动学变量以便产生对应的检测信号。

优选地，惯性传感器8可以安装在装置1的支承本体6上并且可以包括例如加速度计或陀螺仪。

惯性传感器8操作性地连接至电子控制单元3以便向电子控制单元3发送前述检测信号，电子控制单元3能够从所述检测信号中获得与由患者所进行的运动的频率、强度和类型相关的信息。

该信息可以有利地与生理参数PF的时间序列相关联以便识别这些参数之间的特定相互作用。

例如，图4的曲线图示出了(在这种情况下与皮肤电导相对应的)生理参数PF的时间序列的测试示例，其基于由皮肤电活动传感器3在20小时的时间段期间检测到的测量值而被获得。

在图5的上部部分中报告了(具有皮肤电导的归一化值的)相同的曲线图，而在该图5的下部部分中报告了另一曲线图，该曲线图表示在同一前述时间段中由惯性传感器3检测到的(在这种情况下也是归一化的)测量值的时间进展并且代表由患者完成的运动的频率和强度。

图6的曲线图示出了在第二临床示例中的另一患者体内检索到的前述信息。

还在这些曲线图中借助于竖向线指示出其中患者遇到疗效减退情况的时刻。

如可以检测到的，疗效减退情况在对应峰值时间段PP的生理参数PF的值的增加之后、特别是在该峰值时间段PP的下降阶段期间得到验证。

另外，如通过图5和图6的下部曲线图可以建立的，在疗效减退时刻，由惯性传感器8检测到的测量值基本上具有底值，从而缺乏代表患者运动的峰值，因此表明患者不存在与现有疗效减退情况一致的实质性运动。

有利地，电子控制单元3包括用于信号9的调节模块，其连接至电传感器3并且优选地连接至惯性传感器8，以便分别接收由这些传感器3、8产生的测量信号和检测信号。该调节模块9布置成用于处理这种测量/检测信号，以便特别地借助于用于对信号进行处理和/或变换的特定处理比如过滤、插值、平滑等操作来消除(例如由于噪声、干扰等导致的)伪分量。

调节模块9连接至电子控制单元3以便向电子控制单元3发送测量/检测信号，这些测量/检测信号被调节成使得有利于由电子控制单元3本身对其中包括的数据进行正确处理。

有利地，装置1包括电源单元10、比方说例如电池，该电源单元10电连接至电子控制单元3、皮肤电活动传感器2、通信单元4，并且优选地连接至惯性传感器8，以便向惯性传感器8提供适合于其操作的(优选地为直流的)电能。该电源单元10例如安置在装置1的支承本体6内。

在下文中，描述了一种用于操作上述类型的装置1的方法。

在下文中，为了描述简单起见，将以截至目前为止引入的相同术语进行附图标记，即使其必须意在本方法可以应用于设置有所有以上考虑的特征的调节装置。

该操作方法规定皮肤电活动传感器2特别是通过使患者本人佩戴装置1而被应用于患者的皮肤。优选地，将皮肤电活动传感器2以及特别是其电极与皮肤接触式地安置。

皮肤电活动传感器2致动成用于以产生发送至电子控制单元3的对应测量信号的方式来检测与患者的皮肤电导相关联的至少一个电幅度。

因此，电子控制单元3接收来自皮肤电活动传感器2的测量信号并且从中获得代表患者皮肤的皮肤电导的生理参数PF的值的时间序列。

电子控制单元3根据生理参数PF的值来控制通信单元4以发射指示患者疗效减退情况的近似验证的至少一个关闭通知信号。

操作方法规定，电子控制单元3的处理模块7在生理参数PF的值的时间序列中限定有特定能够移动的时间窗口FT，其持续时间大于或等于三十秒、优选地低于约五分钟并且特别地包括在约一分钟与三分钟之间。

更新模块在由皮肤电活动传感器2获得新的测量信号(并且因此获得生理参数PF的新的对应值)之后，通过使时间窗口FT沿着生理参数PF的所获得的值的时间序列推进来重复地执行时间窗口FT的更新操作，这与上面已经讨论的一致。

在时间窗口FT的每个更新操作的情况下，处理模块7在时间窗口FT本身内计算生理参数PF的指示皮肤电导在时间窗口FT内的增加的总体时间变化。这种计算借助于对时间序列中被时间窗口FT中所包括的值进行处理而获得。

有利地，生理参数PF的前述时间变化借助于生理参数PF在时间窗口FT内的时间导数来获得，特别是根据上述关于该问题所讨论的。

根据本方法，处理模块7将生理参数PF的总体时间变化与特定阈值VS进行比较，并且如果总体时间变化大于该阈值VS，则向通信单元4发送控制信号SC，其使得通信单元4能够发射关闭通知信号，从而允许警告患者或第三方接近可能的疗效减退情况(如上所述)。

有利地，用于操作装置1的方法提供校准步骤，该校准步骤优选地在装置1初始应用于患者时执行以便设定阈值VS的值。

更详细地，在该校准步骤中，电子控制单元3例如借助于通过使用者实现的适当控制而被设定在前述校准条件下，其中，电子控制单元3基于在生理参数PF的值的时间序列的特定校准时间间隔IT中获得的值来确定阈值VS，这与上面已经讨论的一致。

这样设想的发明因此达到了预先制定的目标。